Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 12
1.1. Вибрационная болезнь: современные представления о механизмах развития 12
1. 2. Нарушение костного ремоделирования у пациентов с остеопорозом 17
1.3. Лекарственные средства, используемые для лечения остеопороза и
остеопенического синдрома. Механизм действия, фармакодинамика 24
1.3.1. Бисфосфонаты 25
1.3.2. Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов и эстрогены 27
1.3.3. Кальцитонин .28
1.3.4. Деносумаб 29
1.3.5. Терипаратид 30
1.3.6. Стронция ранелат .31
1.3.7. Препараты кальция и витамина Д .32
1.3.8. Оссеин-гидроксиапатитный комплекс .36
1.4. Методы фармакоэкономического анализа .37
Глава 2. Материалы и методы исследования 44
2.1. Описание исследования 44
2.2. Характеристика групп больных. Критерии включения и исключения 44
2.3. Дизайн исследования 48
2.4. Методы исследования, используемые в работе 53
2.4.1. Определение минеральной плотности костной ткани 53
2.4.2.Определение маркеров костной резорбции и костеобразования 54
2.4.3. Определение уровня цитокинов и остеопротегерина 55
2.4.4. Определение уровня гормонов 55
2.5. Методы статистической обработки результатов 56
Глава 3. Особенности костного ремоделирования у пациентов с вибрационной болезнью 58
3.1. Исследование особенностей МПКТ у пациентов с вибрационной болезнью от общего и локального воздействия 58
3.2. Биохимические особенности костного ремоделирования у пациентов с вибрационной болезнью от общего воздействия 59
3.3. Биохимические особенности костного ремоделирования у пациентов с вибрационной болезнью от локального воздействия 61
3.4. Сравнительный анализ особенностей костного ремоделирования у пациентов с вибрационной болезнью от общего и локального воздействия 63
Глава 4. Эффективность и безопасность лечения остеопороза у пациентов с вибрационной болезнью от общего и локального воздействия .67
4.1. Клиническая эффективность и безопасность использования Кальция карбоната + кальция лактоглюконата («Кальций – сандоз - форте») и Альфакальцидола («Этальфа») 69
4.2. Клиническая эффективность и безопасность использования Алендроновой кислоты («Фороза») .74
4.3. Клиническая эффективность и безопасность использования комбинированной терапии Кальция карбоната + кальция лактоглюконата («Кальций – сандоз -форте»), Альфакальцидола («Этальфа»), Алендроновой кислоты («Фороза»). 79
4.4. Сравнительный анализ эффективности различных схем лечения остеопороза у пациентов с вибрационной болезнью от общего и локального
воздействия 84
Глава 5. Эффективность и безопасность лечения остеопени ческого синдрома у пациентов с вибрационной болезнью от общего и локального воздействия 92
5.1. Клиническая эффективность и безопасность использования Кальция карбоната + кальция лактоглюконата («Кальций – сандоз - форте») и Альфакальцидола («Этальфа») 94
5.2. Клиническая эффективность и безопасность использования Алендроновой кислоты («Фороза») 100
5.3. Клиническая эффективность и безопасность использования комбинированной терапии Кальция карбоната + кальция лактоглюконата («Кальций – сандоз -форте»), Альфакальцидола («Этальфа»), Алендроновой кислоты («Фороза») .105
5.4. Сравнительный анализ эффективности различных схем лечения остеопенического синдрома у пациентов с вибрационной болезнью от общего и локального воздействия 110
Глава 6. Фармакоэкономический анализ схем лечения остеопороза и остеопенического синдрома у пациентов с вибрационной болезнью от общего и локального воздействия 119
6.1. Фармакоэкономический анализ схем лечения остеопороза и остеопенического синдрома у пациентов с вибрационной болезнью от общего воздействия 122
6.2. Фармакоэкономический анализ схем лечения остеопороза и остеопенического синдрома у пациентов с вибрационной болезнью от локального воздействия .124
Глава 7. Создание многомерной модели прогнозирования эффективности проводимой фармакотерапии остеопороза и остеопенического синдрома у пациентов с вибрационной Болезнью 126
Заключение 133
Выводы .144
Практические рекомендации .146
Список литературы
- Нарушение костного ремоделирования у пациентов с остеопорозом
- Определение минеральной плотности костной ткани
- Биохимические особенности костного ремоделирования у пациентов с вибрационной болезнью от общего воздействия
- Клиническая эффективность и безопасность использования комбинированной терапии Кальция карбоната + кальция лактоглюконата («Кальций – сандоз -форте»), Альфакальцидола («Этальфа»), Алендроновой кислоты («Фороза»).
Нарушение костного ремоделирования у пациентов с остеопорозом
Вопросы изменений, возникающих в организме при воздействии вибрации, интересовали ученых с начала XX века. Вибрационная болезнь, обладая общепатологическим действием на любые органы, системы, клетки, характеризуется полиморфностью клинической картины и проявляется в изменениях со стороны сердечно-сосудистой, нервной, опорно-двигательной систем, нарушениями функции внутренних органов. В основе этих изменений лежат нейрогуморальные, рефлекторные, регуляторные расстройства, которые описаны в трудах Андреевой-Галаниной Е.Ц. с соавторами в середине прошлого века. Считается, что вибрация, являясь сильным раздражителем, воздействует на рецепторный аппарат с поражением проводников поверхностной и глубокой, в том числе вибрационной, чувствительности. Длительное раздражение периферических волокон, благодаря наличию афферентной и эфферентной иннервации, приводит к формированию застойных очагов возбуждения в подкорковых структурах, нарушению корково-подкорковых связей, изменениям со стороны ретикулярной формации ствола мозга, что вызывает нарушение адаптационно-трофической и нейрогуморальной регуляций вегетативной нервной системы [92].
В 70-80-х гг. двадцатого века в монографиях Штерна Б.М. и Назарова Ю.Г. [95], Молоканова К.П. и Соколика Л.И. [53] был дан анализ изменений костно-суставного аппарата при воздействии вибрации. По мнению ученых, наиболее ранним профессиональным проявлением является функциональная перестройка костной ткани, для которой характерно уменьшение толщины костных балок, появление зон остеосклероза, усиление бугристости в местах прикрепления мышц, изменение рельефа суставных поверхностей и направления костных балок и т.п. При наступлении декомпенсации формируются кисты, эностозы, остеоартрозы и т.п. Появление эностозов рассматривается как результат избыточного образования костного вещества, вероятно, за счет избыточной продукции остеобластов [66]. По мнению Штерна Б.М. и Назарова Ю.Г. [95], эностозы при вибрационной болезни могут образовываться на почве внутрикостных кровоизлияний, возникающих под влиянием хронических травматических нарушений с длительным воздействием, каковым и является вибрация. Такие кровоизлияния и возникновения костных инфарктов могут приводить к обызвествлению, которое свидетельствует о некротических изменениях в костном веществе. Помимо эностозов выявляются кистозные образования в виде участков ограниченной резорбции костной ткани округлой или овальной формы, окаймленных полоской плотной ткани. По мнению разных исследователей, механизм развития кистозных просветлений зависит от этиологического фактора: травмы, приводящей к развитию дистрофического процесса; ангиоспазма, ведущего к появлению очагов ишемии; геморрагии из-за патологического изменения внутрикостных сосудов и др. [20]. Но ведущим является нарушение процесса нервно-сосудистой регуляции, обеспечивающей нормальную жизнедеятельность кости. Для вибрационной болезни также характерны деструктивные изменения дистальных фаланг кистей - рассасывание замыкательной пластинки, сопровождающееся проявлениями остеопороза нижележащих отделов фаланги. Процесс не ограничивается поверхностной резорбцией костной ткани, а углубляется в толщу пораженной фаланги.
По мнению современных исследователей [5,9,10,11,12] воздействие локальной и общей вибрации приводит к уменьшению скорости распространения ультразвука в костной ткани и снижению ее эластичности и прочности. Данные изменения позволяют предполагать, что у больных вибрационной болезнью нарушения происходят в губчатой кости [5]. Микротравматизация, возникающая в кости при вибрации, приводит к изменению дисперсности коллоидов костной ткани, и, как следствие, уменьшается связывание ионов кальция, что приводит к гиперкальциемии. При этом выведение кальция с мочой повышается незначительно, что позволяет предположить нарушение функции почек. Данные изменения характерны для пациентов с общей и локальной вибрацией с нормальными показателями минеральной плотности костной ткани. При сниженной МПКТ поражение дистальных канальцев становится более выраженным, реабсорбция кальция уменьшается, кальцийурия увеличивается, уровень кальция в крови уменьшается. Всё это приводит к элиминации кальция из костей. Таким образом, можно предположить нарушение функции дистальных канальцев почек при вибрации, которое способствует снижению уровня кальция в костной ткани. Снижение уровня кальция в крови, вероятно, должно сопровождаться повышением уровня паратиреоидного гормона. Но ни в трудах Вербового [9,10,11,12], ни в работах Дмитрук Л.И. с соавторами [22,32], ни в проведенных нами исследованиях эти предположения не подтверждаются, что позволяет думать об угнетающем действии вибрации на паращитовидные железы. И, соответственно, снижение влияния ПТГ на функцию почечной 1,25-(ОН)Д-1-гидроксилазы. По мнению Долгова В.В., Ермаковой И.П., [24], понижение уровня кальция реципрокно должно приводить к повышению уровня фосфора в крови, а гиперфосфатемия может вести к ингибированию 25-гидроксихолекальциферола и уменьшению всасывания кальция в кишечнике.
Таким образом, воздействие вибрации вызывает изменения в костной системе. В литературе, в основном, освещены вопросы влияния локальной вибрации на синтез и резорбцию костной ткани. Однако, детального изучения механизма развития остеопороза при вибрационной болезни, выявления различий в нарушении костного ремоделирования от воздействия общей и локальной вибрации не проводилось. Не до конца исследовано, что является стартовым механизмом развития и какова последовательность изменений при вибрационной патологии. Не выявлены оптимальные схемы лечения в зависимости от механизма возникновения патологического процесса в костной ткани.
Определение минеральной плотности костной ткани
Уровень минеральной плотности костной ткани определялся на ультразвуковом денситометре «Sunlight Omnisens 7000» (Израиль) и остеоденситометре «Calscan» (Швеция) методом двухэнергетической абсорбциометрии. Ультразвуковой денситометр предназначен для количественного измерения скорости ультразвуковых волн, распространяющихся вдоль костей и позволяет провести измерения дистальной трети лучевой кости, проксимальной фаланги третьего пальца, пятой плюсневой кости и середины тела большеберцовой кости. Скорость звука позволяет оценить хрупкость скелета.
Метод двухэнергетической абсорбциометрии, применяемый на остеоденситометре «Calscan», предназначен для определения костной массы пяточной кости. Принцип работы основывается на трех сканированиях – двух энергий рентгеновского и лазерного излучений. С помощью лазерного сканирования определяется длина пробега рентгеновского луча по сканируемому участку пяточной кости.
Результаты измерения оценивались по Т-критерию (Т-scorе) в величинах стандартного отклонения (SD). Полученные данные в результате измерения на ультразвуковом денситометре и остеоденситометре методом двухэнергетической абсорбциометрии коррелировали между собой (p 0,05), что позволило в дальнейшем ориентироваться на данные ультразвуковой денситометрии.
Определение уровня ионизированного кальция проводилось потенциометрическим методом на анализаторе REPIDLAB 348, измерение уровня общего кальция, фосфора, тартратрезистентной кислой фосфатазы, щелочной фосфатазы, креатинина в сыворотке крови проводилось колориметрическим методом с помощью автоматического биохимического анализатора SAT – 450, уровни остальных биохимических показателей определялись на биохимическом анализаторе «Lyasys» колориметрическим методом. 2.4.3. Определение уровня цитокинов и остеопротегерина
Исследования проводились на иммуноферментном анализаторе «Alfa Prim» методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием реактивов «Bender Medsystems» для определения уровня интерлейкинов и «BCM Diagnostiks» для определения уровня остеопротегерина. Метод основан на способности немеченых антигенов и ферментно-меченых антител конкурировать между собой за возможность фиксирования на определенном количестве мест связывания антигенов. Уровень ферментно-связанных антигенов с антителами обратно пропорционален количеству немеченых антигенов.
Исследования уровня гормонов – паратиреоидного, тиреотропного и тестостерона проводилось на иммуноферментном анализаторе «Ridar» методом твердофазного иммуноферментного анализа. 2.5. Методы статистической обработки результатов Статистическая обработка результатов исследований проводилась с помощью статистического пакета программ «Statistiсa 6.0», использовался тест Колмогорова – Смирнова для анализа полученных данных на соответствие закону нормального распределения. Выявлено, что изучаемые показатели не описываются законом нормального распределения, поэтому последующий статистический анализ результатов исследования производился методами непараметрической статистики. Внутригрупповая динамика значений переменных выполнялась при помощи критерия парных сравнений Вилкоксона [191,192]. Оценка статистической значимости различий между группами и подгруппами проводилась с использованием U-критерия Манна-Уитни [147]. Данные представлялись в виде медианы с указанием квартильного диапазона – Ме (25%; 75%). Надежность статистических оценок считалась не менее 95%.
Для изучения многомерных межгрупповых различий и создания математических моделей классификации наблюдений по группам использовался метод дискриминантного анализа [32,57], основной целью которого является нахождение комбинации переменных, оптимально разделяющей рассматриваемые группы. Классификация наблюдений производилась построением функций классификации. Было построено функций классификаций по количеству исследуемых групп. Для каждой совокупности признаков каждая функция позволила вычислить Веса классификации по формуле: Si = ci + wi1 x1 + wi2 x2 + ... + wim xm , где индекс i обозначает соответствующую совокупность, а индексы 1, 2, ..., m обозначают m переменных; ci являются константами для i-ой совокупности, wij -веса для j-ой переменной при вычислении показателя классификации для i-ой совокупности; xj - наблюдаемое значение для соответствующего образца для j-ой переменной. Величина Si является результатом показателя классификации. В общем случае наблюдение считается принадлежащим той совокупности, для которой получен наивысший показатель классификации. На основании изучения функций классификации построена матрица классификации, которая содержит информацию о количестве корректно классифицированных наблюдений в каждой группе.
Биохимические особенности костного ремоделирования у пациентов с вибрационной болезнью от общего воздействия
Исходные показатели интерлейкина-4 в обеих группах исследования находились в пределах нормы, однако у пациентов с вибрационной болезнью от воздействия локальной вибрации они выше, чем у пациентов с вибрационной болезнью от воздействия общей вибрации и составили 3,86 пг/мл и 2,61 пг/мл соответственно. Динамика изменений данных показателей минимальна за все время исследования (p 0,05). Исходные значения интерлейкина-6 выше у больных с вибрационной болезнью от общего воздействия, чем у больных с вибрационной болезнью от локального воздействия, а динамика изменений в обеих группах незначительна (p 0,05) (рис.4).
Значения остеопротегерина имели выраженный рост за время наблюдения: у пациентов с вибрационной болезнью от воздействия общей вибрации на 8,78 пг/мл и на 8,84 пг/мл у пациентов с вибрационной болезнью от воздействия локальной вибрации (p 0,05) (рис. 5).
Применение препаратов «Кальций-сандоз форте» и «Этальфа» в течении 12 месяцев у пациентов с вибрационной болезнью от общего и локального воздействия выявило достоверную положительную динамику минеральной плотности костной ткани в обеих группах исследования. Отмечена более выраженная положительная динамика значений ионизированного кальция (p 0,05), фосфора в группе больных вибрационной болезнью от общего воздействия, а в группе больных вибрационной болезнью от локального воздействия более выраженные изменения регистрировались в уровне тартратрезистентной кислой фосфатазы (p 0,05), щелочной фосфатазы (p 0,05). Динамика изменений интерлейкина-4 и интерлейкина-6 незначительна в обеих группах обследуемых, при этом более высокий исходный уровень интерлейкина-4 выявлен у пациентов с вибрационной болезнью от локального воздействия, а более высокий исходный уровень интерлейкина-6 имел место у пациентов с вибрационной болезнью от общего воздействия (p 0,05). Отмечался значительный рост показателей остеопротегерина в обеих группах пациентов за время исследования (p 0,05).
Препарат антирезорбтивного действия «Фороза» принимали 16 пациентов с вибрационной болезнью от общего воздействия и 19 человек с вибрационной болезнью от локального воздействия. Режим приема – 70 мг один раз в неделю в течение одного года. Из побочных действий у двух пациентов отмечалась тошнота после первого приема препарата, которая купировалась самостоятельно и при дальнейшем применении не повторялась.
Динамика изменений минеральной плотности костной ткани следующая: в обеих группах исследования отмечалось снижение уровня Т-score. У пациентов с вибрационной болезнью от общего воздействия изменения составили -0,3 SD, у пациентов с вибрационной болезнью от локального воздействия -0,2 SD (p 0,05) (рис. 6).
Уровень ионизированного кальция за 12 месяцев лечения увеличился на 0,01 ммоль/л у больных с вибрационной болезнью от общего воздействия и на 0,03 ммоль/л у больных с вибрационной болезнью от локального воздействия, оставаясь в пределах ниже нормальных величин (p 0,05). Показатели тартратрезистентной кислой фосфатазы также не достигли оптимальных значений. У пациентов с вибрационной болезнью от воздействия общей вибрации через 6 месяцев терапии значения К.ф. приблизились к нижней границе нормы и вернулись к исходному уровню в конце лечения (p 0,05). У пациентов с вибрационной болезнью от локального воздействия значения К.ф. также вернулись к исходному уровню через 12 месяцев исследования. Уровень щелочной фосфатазы за время лечения у больных с вибрационной болезнью от общего воздействия уменьшился на 1 ед/л, а у пациентов с вибрационной болезнью от локального воздействия увеличился на 4 ед/л. Значения фосфора без динамики у пациентов с вибрационной болезнью от воздействия общей вибрации, а у пациентов с вибрационной болезнью от воздействия локальной вибрации показатели фосфора за 12 месяцев лечения уменьшились на 0,04 ммоль/л
Клиническая эффективность и безопасность использования комбинированной терапии Кальция карбоната + кальция лактоглюконата («Кальций – сандоз -форте»), Альфакальцидола («Этальфа»), Алендроновой кислоты («Фороза»).
В исследовании по клинической эффективности и безопасности применения препарата Алендроновой кислоты «Фороза» приняли участие 43 человека: 22 пациента с вибрационной болезнью от общего воздействия и 21 пациент с вибрационной болезнью от локального воздействия. «Фороза» принималась один раз в неделю в дозе 70 мг в течение одного года. Побочных действий от приема препарата в данной группе обследуемых не наблюдалось.
Измерение минеральной плотности костной ткани выявило отрицательную динамику – снижение минеральной плотности костной ткани на 0,2 SD в обеих группах исследования за 12 месяцев (p 0,05) (рис. 19).
Динамика показателей МПКТ по T-score в величинах SD при вибрационной болезни от общего и локального воздействия и остеопеническом синдроме при лечении препаратом «Фороза»
Динамика изменений ионизированного кальция в обеих группах пациентов составила увеличение на 0,01 ммоль/л. При этом у пациентов с вибрационной болезнью от общего воздействия значения Са++ сохранялись в пределах ниже нормы, а у пациентов с вибрационной болезнью от локального воздействия показатели Са++ в рамках нормальных величин (p 0,05). Уровень тартратрезистентной кислой фосфатазы понизился на 0,2 ед/л у больных с вибрационной болезнью от общего воздействия и на 0,1 ед/л у больных с вибрационной болезнью от локального воздействия (p 0,05), сохраняясь в пределах ниже нормы в обеих группах исследования и достигая уровня нижней границы нормы только в группе пациентов с вибрационной болезнью от локального воздействия через 6 месяцев применения препарата. Положительная динамика уровня щелочной фосфатазы имела место в группе пациентов с вибрационной болезнью от общего воздействия– увеличение на 6 ед/л. В группе пациентов с вибрационной болезнью от локального воздействия показатели щелочной фосфатазы без динамики, на одном уровне в начале и через 12 месяцев исследования, в пределах средних значений нормы. Показатели уровня фосфора не изменялись за 12 месяцев исследования, сохраняясь на уровне 1,00 ммоль/л, в средних показателях нормы в обеих группах исследования. Уровень креатинина сохранялся в пределах нормы во всех группах исследования в течение всего времени лечения и понизился на 4 мкмоль/л у пациентов с вибрационной болезнью от воздействия общей вибрации, а у пациентов с вибрационной болезнью от воздействия локальной вибрации увеличился на 3 мкмоль/л (табл.12).
Примечания: статистически значимые (p 0,05) различия внутри каждой группы: & - между исходными показателями и через 6 мес. лечения, / - между исходными показателями и через 12 мес. лечения; статистически значимые (p 0,05) различия между группами с общей и локальной вибрацией: # - исходных показателей, - через 6 мес., - через 12 мес.
Значения ИЛ-4 повысились на 0,06 пг/мл в группе пациентов с вибрационной болезнью от общего воздействия. У пациентов с вибрационной болезнью от локального воздействия показатели ИЛ-4 увеличились на 0,09 пг/мл (p 0,05). Достоверный рост уровня ИЛ-6 у больных с вибрационной болезнью от общего воздействия составил 0,02 пг/мл, а у больных с вибрационной болезнью от локального воздействия 0,04 пг/мл (рис. 20).
Применение препарата Алендроновой кислоты «Фороза» для лечения остеопенического синдрома у пациентов с вибрационной болезнью от общего и локального воздействия выявило достоверное снижение минеральной плотности костной ткани, тартратрезистентной кислой фосфатазы и повышение значений ИЛ-6 в обеих группах исследования. У пациентов с вибрационной болезнью от локального воздействия и остеопеническим синдромом имело место достоверное увеличение ИЛ-4, ОПГ. Увеличение значений Са++ отмечалось в группе пациентов с вибрационной болезнью от локального воздействия (p 0,05), а щелочной фосфатазы в группе пациентов с вибрационной болезнью от общего воздействия.
Группа обследуемых состояла из 42 человек – 21 пациент с диагнозом вибрационной болезни от общего воздействия и 21 пациент с диагнозом вибрационной болезни от локального воздействия. Все принимали комбинированную терапию, состоящую из «Кальций-сандоз форте», «Этальфы» и «Форозы» в следующем режиме: «Кальций-сандоз форте» 500 мг + «Этальфа» 1 мкг один раз в день курсами в интермиттирующем режиме по 2 месяца, с двухмесячным перерывом, в течение одного года + «Фороза» в дозе 70 мг один раз в неделю в течение одного года. Побочных действий от приема препаратов в данной группе обследуемых не наблюдалось. Выявленные изменения минеральной плотности костной ткани достоверны в обеих группах исследования и составили увеличение на 0,2 SD у пациентов с вибрационной болезнью от общего воздействия, на 0,3 SD у пациентов с вибрационной болезнью от локального воздействия (рис. 22).