Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 24
Глава 2. Материал и методы исследования 90
Глава 3. Комплексный систематический анализ показателей качества, эффективности и безопасности лекарственных средств отечественного производствана современном этапе 100
Глава 4. Оценка эффективности и безопасности воспроизведенных лекарственных средств отечественного производства в постмаркетинговых клинических исследованиях 123
Глава 5. Анализ организации и функционирования системы мониторинга эффективности и безопасности лекарственных средств на отечественном фармацевтическом предприятии 159
Глава 6. Анализ информированности медицинских работников и пациентов по вопросам контроля эффективности и безопасности лекарств, их отношения к отечественным фармпроизводителям и воспроизведенным лекарственным средствам 171
Глава 7. Методические подходы к оптимизации системы контроля эффективности и безопасности воспроизведенных лекарственных средств отечественного производства в российской федерации 186
Глава 8. Обсуждение полученных результатов 233
Заключение 260
Выводы 266
Практические рекомендации 269
Список сокращений 271
Список литературы 274
Приложения 306
- Комплексный систематический анализ показателей качества, эффективности и безопасности лекарственных средств отечественного производствана современном этапе
- Оценка эффективности и безопасности воспроизведенных лекарственных средств отечественного производства в постмаркетинговых клинических исследованиях
- Анализ организации и функционирования системы мониторинга эффективности и безопасности лекарственных средств на отечественном фармацевтическом предприятии
- Анализ информированности медицинских работников и пациентов по вопросам контроля эффективности и безопасности лекарств, их отношения к отечественным фармпроизводителям и воспроизведенным лекарственным средствам
Введение к работе
Актуальность проблемы. В настоящее время в России более 90% фармацевтического рынка составляют воспроизведенные лекарственные средства (ЛС), при этом значительна доля препаратов отечественных производителей (Верстакова О.Л., 2011). В силу своей социальной значимости, лекарственное обеспечение (ЛО) населения служит важным индикатором благосостояния нации, а модернизация фармацевтической промышленности является одним из приоритетов государственной политики в Российской Федерации (Юргель Н.В., Тельнова Е.А., 2009; Голикова Т.А., 2010; Соколов И.Б., Лин А.А., 2012). Стратегическая программа Правительства РФ по импортозамещению (Стратегия «Фарма – 2020») предполагает вывод на фармацевтический рынок еще большего числа ЛС отечественного производства по номенклатуре Перечня стратегически значимых лекарств и Перечня жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, что обусловлено высокой экономией бюджетных средств в сфере ЛО за счет воспроизведенных ЛС (Дроздецкий С.И., 2005; Кутишенко Н.П., 2009; Хубиева М.Ю., 2010; Марцевич С.Ю., 2011).
На современном этапе остро стоят вопросы качества, эффективности и
безопасности генериков отечественного производства, что в большей
мере связано с проблемами качества субстанций, вспомогательных
веществ и упаковок, отсутствием стандартов Надлежащей
производственной практики, большой долей фальсификата (Дорофеев
В.А. 2012; Шабров Р.В., Мелик-Гусейнов Д.В., 2012; Шадрин А.Д., 2013).
В настоящее время в РФ активность всех субъектов обращения ЛС по выявлению и предоставлению информации о неблагоприятных побочных реакциях (НПР) остается на низком уровне, что особенно актуально для отечественных производителей (Юргель Н.В., Хубиева М.Ю., Ушкалова Е.А., 2010; Косенко В.В., 2011; Романов К.Б., Торопова И.А., 2012; Глаголев С.В., 2013; Лепахин В.К., Казаков А.С., Астахова А.В., 2013).
Недостаточный уровень информированности медицинских работников по вопросам фармаконадзора, низкое качество заполнения спонтанных сообщений и периодических отчетов по безопасности ЛС (ПОБЛС), недооценка роли пациентов в системе мониторинга безопасности ЛС затрудняют эффективное функционирование системы фармаконадзора (Цветов В.М., Кетова Г.Г., 2004; Foster J.M, 2007; Bencheikh R.S. et al., 2009; Chopra D., 2011; Khalili H., 2012; Глаголев С.В., 2013).
В нашей стране отсутствуют централизованная база и четкие критерии взаимозаменяемости по оригинальным и воспроизведенным ЛС,
качественные исследования биоэквивалентности, проводится
незначительное число исследований терапевтической эквивалентности (Мешковский А.П., 2003; Верткин А.Л., Талибов О.Б., 2004; Ушкалова Е.А., 2005; Арзамасцев А.П., 2007; Белоусов Ю.Б., 2011). Крайне скудна обобщенная информация о российских клинических исследованиях (КИ), особенно исследованиях, проводимых отечественными производителями (Белоусов Ю.Б., Леонова М.В., 2008; Шальнова С.А., Марцевич С.Ю., Толпыгина С.Н., 2010).
Среди основных проблемных аспектов необходимо выделить качество проводимых локальных КИ и уровень подготовки врачей-исследователей, которые не всегда соответствуют необходимым требованиям правил Надлежащей клинической практики (GCP), а также качество отчетов по результатам проведенных КИ, которые зачастую бывают неполными и неточными, что затрудняет оценку эффектов терапии (Марцевич С.Ю., Шальнова С.А., 2010; Косенко В.В., Афончиков В.Ю., 2011).
По прежнему остается дискутабельным вопрос о необходимости
проведения национальных (локальных) КИ ввиду того, что
инновационных ЛС отечественного производства разрабатывается крайне
мало. Вместе с тем, необходимы исследования по изучению
терапевтической эффективности и безопасности воспроизведенных ЛС,
особенно их терапевтической эквивалентности,
фармакоэпидемиологические, а также исследования по изучению параметров, не затронутых в международных рандомизированных КИ.
Цель исследования: Разработать научно обоснованные методические
подходы, направленные на оптимизацию системы контроля
эффективности и безопасности воспроизведенных лекарственных средств отечественного производства.
Задачи исследования:
1. Провести комплексный систематический анализ показателей
эффективности и безопасности ЛС отечественного производства на
основании данных ежегодных отчетов Росздравнадзора по итогам
государственного контроля качества, мониторинга безопасности и
проведения клинических исследований ЛС, опубликованных в открытом
доступе.
2. Изучить этические и организационные аспекты проведения
клинических исследований воспроизведенных лекарственных средств
отечественного производства (на примере отдельно взятого
фармацевтического производителя).
3. Изучить частоту и характер неблагоприятных побочных реакций на
лекарственные средства отечественного производства,
зарегистрированных в постмаркетинговых клинических исследованиях (на примере отдельно взятого фармацевтического производителя).
4. Изучить особенности функционирования системы мониторинга
эффективности и безопасности лекарственных средств на отечественном
фармацевтическом предприятии (на примере отдельно взятого
фармацевтического производителя).
-
Провести фармакоэпидемиологическое исследование по изучению информированности врачей, фармацевтических работников и пациентов в Российской Федерации по вопросам контроля эффективности и безопасности лекарств, их отношения к отечественным фармацевтическим производителям и воспроизведенным ЛС.
-
Разработать образовательные программы по вопросам организации мониторинга эффективности и безопасности ЛС, проведения клинических исследований для специалистов практического здравоохранения, сотрудников фармацевтических компаний и внедрить их в систему послевузовского и дополнительного профессионального образования врачей, на отечественном фармацевтическом предприятии.
7. Разработать информационные модули по вопросам безопасности
лекарственной терапии и форму-извещение о неблагоприятных побочных
реакциях для пациентов в Российской Федерации.
8. Разработать научно обоснованные методические подходы,
направленные на оптимизацию системы контроля эффективности и
безопасности воспроизведенных ЛС отечественного производства в
Российской Федерации.
Научная новизна. Впервые проведен комплексный систематический
анализ показателей эффективности, безопасности и качества
воспроизведенных ЛС отечественного производства на современном этапе. Установлено, что среди недоброкачественных ЛС, ежегодно отзываемых регуляторными органами из гражданского оборота, большой удельный вес приходится на ЛС отечественного производства. Количество клинических исследований ЛС отечественного производства, выполненных с нарушением правил Надлежащей клинической практики (GCP), составляет 60%.
Впервые проведен комплексный анализ этических и организационных
аспектов проведения клинических исследований воспроизведенных ЛС
отечественного производства на примере отдельно взятого
фармацевтического производителя (ОАО «Акрихин») за период с
1997 г. по 2013 г.
Впервые сформулированы современные тенденции в планировании и
проведении локальных постмаркетинговых клинических и
фармакоэпидемиологических исследований, в том числе у пациентов групп высокого риска (дети, беременные женщины, пожилые пациенты).
Впервые дана оценка качеству проводимых постмаркетинговых клинических и фармакоэпидемиологических исследований. Изучены особенности дизайна исследований, зависимость их количества от вывода на рынок новых препаратов, маркетинговой политики компании, необходимости формирования доказательной базы по эффективности и безопасности продвигаемой продукции на основании собственных клинических исследований.
Впервые на примере отдельно взятого отечественного производителя
установлено, что воспроизведенные ЛС отечественного производства,
изученные в рамках постмаркетинговых клинических и
эпидемиологических исследованиий с соблюдением этических норм и требований, имеют хороший профиль переносимости, безопасности и низкую частоту развития НПР при заболеваниях различных органов и систем.
Впервые установлено, что для эффективного функционирования системы мониторинга эффективности и безопасности ЛС на уровне отечественного фармпроизводителя необходимо создание «Рабочей группы по фармаконадзору» (РГПФ), включающей уполномоченных по фармаконадзору, сотрудников других отделов компании, ответственных за мониторинг безопасности ЛС в рамках своих подразделений.
Впервые выявлена низкая информированность субъектов обращения ЛС (врачи широкой клинической практики, фармацевтические работники, пациенты) по вопросам фармаконадзора. Показана необходимость активного привлечения к мониторингу эффективности и безопасности ЛС в Российской Федерации фармацевтических работников и пациентов.
Установлена необходимость создания в Российской Федерации единой
базы данных, опубликованной в свободном доступе в сети Интернет,
содержащей сведения по эффективности и безопасности лекарственных
средств, обращающихся на фармацевтическом рынке,
оригинальным/воспроизведенным лекарственным препаратам,
недоброкачественной, фальсифицированной, контрафактной продукции.
Впервые обоснована необходимость разработки образовательных
программ по вопросам мониторинга эффективности и безопасности ЛС и
организации клинических исследований для специалистов практического
здравоохранения, внедрение их в систему послевузовского и
дополнительного профессионального образования медицинских
работников.
Впервые в рамках практических занятий по фармаконадзору внедрен
метод активного обучения (ролевая игра), направленный на развитие
знаний, умений и навыков у слушателей циклов послевузовского и
дополнительного профессионального образования медицинских
работников.
Впервые разработаны информационные модули по безопасности ЛС и форма «Извещение о побочной реакции/отсутствии ожидаемого лечебного эффекта» для пациентов в Российской Федерации.
Впервые разработаны научно обоснованные методические подходы, направленные на оптимизацию системы контроля эффективности и безопасности воспроизведенных ЛС отечественного производства в Российской Федерации.
Теоретическая и практическая значимость работы. Теоретическая значимость исследования состоит в разработке нового научного подхода к пониманию и оценке функционирования системы контроля эффективности и безопасности воспроизведенных ЛС отечественного производства в Российской Федерации. Полученные результаты позволяют научно обоснованно подойти к разработке комплексных многоуровневых мероприятий по усовершенствованию системы контроля эффективности и безопасности ЛС.
Результаты проведенного научного исследования могут быть
использованы в организации и функционировании структурных
подразделений, отвечающих за контроль эффективности и мониторинг
безопасности ЛС отечественных/локальных фармацевтических
предприятий, а также учреждений практического здравоохранения.
Результаты работы могут использоваться в системе послевузовского и
дополнительного профессионального образования специалистов
практического здравоохранения и сотрудников фармацевтических
компаний в виде дополнительных модулей к образовательным
программам и учебно-методических комплексов (УМК) программ
повышения квалификации по фармаконадзору и Надлежащей
клинической практике (GCP).
Разработанные информационные модули по безопасности ЛС для пациентов могут использоваться в санитарно-просветительской работе учреждений практического здравоохранения в масштабах всей страны с целью повышения образовательного уровня населения.
Внедрение результатов исследования в практику. Результаты
проведенного исследования внедрены в учебный процесс кафедры
клинической фармакологии и фармакотерапии Института
профессионального образования ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.
Сеченова Минздрава России и используются в образовательных
программах дополнительного профессионального образования врачей
различных специальностей по темам «Актуальные вопросы
фармаконадзора и контроля безопасности лекарственных средств»,
«Клинические испытания лекарственных средств по правилам
надлежащей клинической практики (GCP)» (Справка о внедрении ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России, 2014 г.).
В учебно-производственный процесс ОАО «Химико-фармацевтический комбинат «Акрихин» внедрены модульные курсы дистанционного обучения для сотрудников в системе e-Learning Server по темам «Неблагоприятные побочные реакции лекарственных препаратов и фармаконадзор», «Клинические испытания лекарственных средств» (Акт о внедрении ОАО «Акрихин», от 16.01.2012 г.).
В производственный процесс ОАО «Химико-фармацевтический
комбинат «Акрихин» внедрены в рамках внутикорпоративного интранет-
портала и внешнего сайта материалы по фармаконадзору для сотрудников
фармацевтической компании, специалистов здравоохранения и
потребителей (Акт о внедрении ОАО «Акрихин», от 30.03.2012 г.).
В производственный процесс структурных подразделений ОАО
«Химико-фармацевтический комбинат «Акрихин» внедрена электронная архивная база данных клинических и эпидемиологических исследований продуктового портфеля компании (Акт о внедрении ОАО «Акрихин», от 14.02.2012 г.).
Информационные модули по безопасности ЛС и фармаконадзору для
работников практического здравоохранения и пациентов размещены в
интернет-страницах справочника лекарственных средств VIDAL
().
Основные положения, выносимые на защиту:
-
Среди лекарственных средств, отзываемых регуляторными органами из гражданского оборота, большой удельный вес приходится на ЛС отечественного производства, для большинства из которых отсутствуют данные по эффективности и безопасности, полученные в ходе клинических исследований, выполненных по правилам Надлежащей клинической практики (GCP).
-
Количество постмаркетинговых клинических и эпидемиологических исследований, проводимых отечественным фармацевтическим производителем, зависит от разработки и вывода на рынок новых ЛС, маркетинговой политики компании, необходимости формирования собственной доказательной базы по эффективности и безопасности выпускаемой продукции.
-
Воспроизведенные ЛС отечественного производства, изученные в рамках постмаркетинговых клинических и фармакоэпидемиологических исследованиий с соблюдением этических норм и требований, имеют хороший профиль переносимости, безопасности и низкую частоту развития НПР при заболеваниях различных органов и систем.
-
Эффективное функционирование системы фармаконадзора на уровне отечественного фармпроизводителя возможно при создании «Рабочей группы по фармаконадзору» (РГПФ), включающей специалистов по фармакобезопасности, сотрудников других отделов компании, ответственных за мониторинг безопасности ЛС в рамках своих подразделений.
-
Образовательная деятельность и активное привлечение к мониторингу эффективности и безопасности ЛС врачей широкой клинической практики, работников аптечного звена и пациентов позволит повысить эффективность функционирования системы фармаконадзора в Российской Федерации.
-
Для оптимизации системы контроля эффективности и безопасности воспроизведенных ЛС отечественного производства необходимо внедрение комплексных мероприятий, охватывающих различные сферы и всех субъектов обращения ЛС.
Личный вклад автора. Автором самостоятельно проведено
планирование работы, поиск и анализ отечественных и зарубежных литературных источников по изучаемой проблеме.
Автором лично проведен комплексный систематический анализ
показателей эффективности, безопасности и качества воспроизведенных
ЛС отечественного производства на современном этапе на основании
данных ежегодных отчетов Росздравнадзора по итогам государственного
контроля качества, мониторинга безопасности и проведения клинических
исследований ЛС, опубликованных в открытом доступе в период с
2010 г. по 2013 г.
Автором лично выполнен ретроспективный анализ архивных материалов в виде отчетов и публикаций в открытом доступе результатов 169 постмаркетинговых клинических и фармакоэпидемиологических исследований по оценке эффективности и безопасности ЛС, БАД и средств косметического ухода за кожей, выпускаемых отечественным фармпроизводителем ОАО «Акрихин» и его стратегическими партнерами (Польфарма АО, Медана Фарма АО, Непентес АО) в период с 1997 г. по 2013 г. На включение в диссертационную работу архивных материалов постмаркетинговых клинических исследований, как опубликованных в
открытой печати в виде статей, так и неопубликованных данных в виде финальных отчетов, было получено официальное разрешение президента компании ОАО «Акрихин» Яна Виллема Слоба. В 28 исследованиях из анализируемого архива автор принимал непосредственное личное участие в подготовке документации и организационных процедурах со стороны спонсора, является соавтором ряда публикаций по результатам завершенных исследований.
Автором лично проводился проспективный анализ деятельности структурных подразделений компании ОАО «Акрихин», вовлеченных в процесс мониторинга эффективности и безопасности продукции предприятия в период с 2007 г. по 2013 г.
В рамках диссертационного исследования автором лично спланировано и проведено (в 2011-2012 гг) проспективное фармакоэпидемиологическое исследование методом анкетирования по изучению информированности субъектов обращения ЛС по вопросам фармаконадзора, их отношения к отечественным фармпроизводителям и воспроизведенным ЛС.
При непосредственном участии автора в 2010 - 2013 гг. разработаны и внедрены в учебный процесс кафедры клинической фармакологии и фармакотерапии ИПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова МЗ РФ дополнительные модули по вопросам фармаконадзора и организации клинических исследований для врачей различных специальностей и сотрудников фармацевтических компаний.
В 2012 г. автором лично разработаны информационные модули по
фармаконадзору для специалистов практического здравоохранения и
пациентов, размещенные в интернет-ресурсах справочника
лекарственных средств VIDAL, а также в печатном издании «Видаль-специалист: Кардиология».
В рамках диссертационного исследования автором лично разработаны специальная форма «Извещение о побочной реакции/отсутствии ожидаемого лечебного эффекта» и информационные модули по безопасности лекарственной терапии и фармаконадзору для пациентов.
По результатам диссертационного исследования автором лично разработаны комплексные многоуровневые мероприятия, направленные на оптимизацию системы контроля эффективности и безопасности воспроизведенных лекарственных средств отечественного производства в Российской Федерации.
При написании диссертационной работы автором лично выполнен сбор первичных данных, статистическая обработка, анализ и обобщение полученных результатов, формулировка выводов и практических рекомендаций, оформление рукописи.
Апробация материалов исследования. Положения диссертационной
работы обсуждены на совместном научно-методическом совещании
кафедры клинической фармакологии и фармакотерапии Института
профессионального образования, кафедры госпитальной терапии №1 лечебного факультета и кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России 22 января 2014 г.
Основные материалы диссертационного исследования были
представлены на XVIII Российском национальном конгрессе «Человек и
лекарство» (г. Москва, 2011 г.), Международной научно-практической
конференции «Наука сегодня: теоретические аспекты и практика
применения» (Тамбов, 2011 г.), XVI Международной научно-
практической конференции «Problems and ways of modern public health
development» (London, 2011 г.), VI ежегодной научно-практической
конференции «Совершенствование педиатрической практики. От
простого к сложному» (г. Москва, 2011 г.), Научно-практической
конференции «Аспирантские и докторантские чтения: дерзания нового
времени – поиск инноваций» (Москва, 2012 г.), Всероссийском
совещании «Актуальные вопросы клинической фармакологии и
лекарственного обеспечения» (г. Санкт-Петербург, 2012 г.), VIII
Международной научно-практической конференции «Naukowa myl
informacyj nej powieki - 2012» (Прага, 2012 г.), VIII Международной
научно-практической конференции «Найновите научни постижения»
(София, 2012 г.), Всероссийском научно-образовательном форуме
«Кардиология - 2012» (г. Москва, 2012 г.), VIII Международной научно-
практической конференции «Aktualne problemy nowoczesnych nauk -
2012» (Прага, 2012 г.), VIII Международной научно-практической
конференции «Naukowa przestrze Europy - 2012» (Прага, 2012 г.), XIX
Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (г. Москва,
2012 г.), Первом международном форуме кардиологов и терапевтов (г.
Москва, 2012 г.), IX Международной научно-практической конференции
«Найновите научни постижения» (София, 2013г.), XX Российском
национальном конгрессе «Человек и лекарство» (г. Москва, 2013 г.), IX
Международной научно-практической конференции «Modern
vymoenosti vdy – 2013» (Прага, 2013 г.), Общероссийской конференции с международным участием «Медицинское образование - 2013» (г. Москва, 2013), IX Международной научно-практической конференции «Strategic znepytania wiatowejnauki - 2013» (Прага, 2013 г.).
Публикации по теме диссертации. По теме диссертации
опубликована 51 печатная работа, в том числе 16 в рецензируемых
журналах, 8 – в зарубежных изданиях, 1 учебное пособие для последипломного и дополнительного профессионального образования врачей различных специальностей.
Паспорт научной специальности. В соответствии с формулой специальности 14.03.06 – фармакология, клиническая фармакология (медицинские науки), охватывающей проблемы изучения эффективности и безопасности лекарственной терапии, в диссертационном исследовании научно обоснованы и разработаны методические подходы к оптимизации системы контроля эффективности и безопасности воспроизведенных лекарственных средств отечественного производства, направленные на профилактику нежелательного действия ЛС в широкой клинической практике.
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материала и методов исследования, 6 глав с изложением и обсуждением результатов собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает 296 источников, из них 177 -отечественных и 119 - зарубежных авторов. Материалы диссертации изложены на 372 страницах машинописного текста, содержат 16 таблиц, 58 рисунков, 5 приложений.
Комплексный систематический анализ показателей качества, эффективности и безопасности лекарственных средств отечественного производствана современном этапе
По данным Государственного реестра лекарственных средств, в начале IV квартала 2013 г. (по состоянию на 03.09.2013 г) на территории РФ было зарегистрировано 22 187 наименований ЛС. Из этого числа на долю продукции, производителем и/или держателем регистрационного удостоверения которой является Россия, приходилось 55,2% (12238 наименований). В рамках государственного контроля мониторинг качества ЛС позволяет ежегодно выявлять и изымать из обращения более 200 торговых наименований (ТН) и более 500 серий недоброкачественных ЛС отечественного производства, что составляет около 70% от общего количества выявленных недоброкачественных ЛС. Так в 2010 г. было изъято из обращения 242 торговых наименования (57,3%) и 781 серия ЛС (66,2%), в 2011 г. - 277 торговых наименований (65,6%) и 534 серии (63,0%), в 2012 г. - 231 торговое наименование (70,2%) и 533 серии (72,2%), в первом полугодии 2013 г. - 86 торговых наименований (70,4%) и 126 серий ЛС (65,9%) (табл. 3.1.1.).
Таким образом, из представленных данных прослеживается тенденция ежегодного увеличения количества недоброкачественных ЛС отечественного производства по торговым наименованиям с 57,3% в 2010 г. до 70,4% в 2013 г. и волнообразная динамика выявления недоброкачественных серий ЛС в пределах 63,0% - 72,2% от общего числа отозванных из обращения серий ЛС. Среди отечественных производителей, продукция которых наиболее часто на протяжении последних лет изымается из обращения в связи с ухудшением качества, можно выделить ОАО «Биохимик», ЗАО «Вифитех», ООО «Йодные технологии и маркетинг», ОАО «Ирбитский ХФЗ», ОАО «Дальхимфармпрепараты», ОАО «Татхимфармпрепараты», ОАО «Синтез», ОАО «Биосинтез», ОАО «Мосхимфармпрепараты им. Н.А. Семашко», НПО ФГУП «Микроген», ОАО «Красфарма», ОАО «Нижфарм» и др. (табл. 3.1.2.). Анализируя данные таблицы можно отметить тенденцию уменьшения недоброкачественных ЛС указанных отечественных производителей, как по количеству торговых наименований (со 178 (73,5%) в 2010 г. до 37 (29,3%) в первом полугодии 2013 г.), так и по количеству выпускаемых в обращение серий (с 465 (59,5%) в 2010 г до 58 (46,0%) - в первом полугодии 2013 г). На рисунке 3.1.1. приведены данные по динамике критических и некритических показателей несоответствия качества ЛС отечественного производства, обращающихся на фармацевтическом рынке. По данным Росздравнадзора, в последние годы отмечается рост несоответствия качества отечественных ЛС по критичным показателям (описание, микробиологическая чистота, количественное определение, цветность и др.): 62, 6% - в 2010 г, 67,4% -в 2011 г., 84,6% - в 2012 г, в первом полугодии 2013 г - 73,8% и уменьшение несоответствия качества по некритичным показателям (упаковка, маркировка): с 37,4% в 2010 г. до 26,2% в первомполугодии 2013 г. Детальный анализ динамики показателей несоответствия качества ЛС отечественного производства (рис. 3.1.2.) показал, что уменьшилась доля недоброкачественных ЛС по критериям упаковка (25,2% - 2010 г., 23,5% - 2011 г., 10,1% - 2012 г.) и маркировка (12,2% - 2010 г., 9,1% - 2011 г., 5,3% - 2012 г.). Однако возросла доля критических показателей несоответствия качества ЛС: описание (40,4% - 2010 г, 43,2% - 2011 г., снижение в 2011 г. до 26% и вновь рост в первом полугодии 2013 г. до 32%); количественное определение (1,8% - 2010 г., 3,8% - 2011 г., 4,7%- 2012 г., 6,7% - первое полугодие 2013 г.); средняя масса (2,0% - 2010 г., 3,8% - 2011 г., 4,3% - 2012 г); механические включения ( 2,8% -2010 г., 1,9% - 2011 г., 5,6% - 2012 г.); микробиологическая чистота (1,7% - 2010 г.; 1,0% - 2011 г., 4,7% - 2012 г., 9,4% - первое полугодие 2013 г.); другие показатели качества (11,5% - 2010 г., 12,2% - 2011 г., 22,3% - 2012 г., 17,0% первое полугодие 2013 г.). Среди регулярно выявляемых недоброкачественных ЛС отечественного производства превалируют жидкие (растворы, суспензии (взвеси), эмульсии, настои и отвары, сиропы, настойки, экстракты) и твердые лекарственные формы (таблетки, драже, гранулы, порошки, сборы, капсулы, карандаши лекарственные) (рис. 3.1.3.). При этом отмечается планомерное снижение доли некачественных жидких ЛФ (с 45,8% в 2010 г. до 39,3% в 2012 г, в первом полугодии 2013 г. - 35,1%) и двукратное увеличение доли недоброкачественных твердых ЛФ (с 14,4% в 2010 г. до 28,2% в 2012 г., в первом полугодии 2013 г. было забраковано 27,2% твердых ЛФ). Доля забракованных мягких ЛФ (мази, суппозитории, пилюли, линименты, капсулы) незначительна в общем объеме недоброкачественных ЛС отечественного производства и имеет тенденцию к уменьшению (с 5,4% в 2010 г. до 3,5% в 2012 г., в первом полугодии 2013 г. - 3,1%). Аналогичная динамика по доле недоброкачественного лекарственного растительного сырья (снижение с 3,45% в 2010 г. до 1,0% в 2012 г. и первой половине 2013 г.). В связи с ухудшением качества ежегодно отечественными производителямиотзывается из обращения на территории РФ около150 ТН и более 300 серий ЛС (табл. 3.1.3.). Приведенные в таблице данные свидетельствуют о стабильно высокой доле отозванных производителями ТН препаратов отечественного производства (в 2010 г - 63,0%, в 2011 г . - 68,0%, в 2012 г. - 61,8% и 63,8% в первом полугодии 2013 г.). Доля отозванных серий препаратов отечественного производства составляла в 2010 г. - 61,9%, в 2011 г. - 73,0%, в 2012 г. - 43,0% и 34,0% в первом полугодии 2013 г.
Важным аспектом государственного контроля качества ЛС являются препараты, на которые поступают рекламации. По данным отчетов Росздравнадзора, в 2011 г. поступали рекламации на препараты пяти отечественных производителей, в 2012 г. - шести, в первом полугодии 2013 г. - на ЛС трех отечественных производителей (табл. 3.1.4.). Анализируя данные, приведенные в таблице 3.1.4., можно отметить, что в 2011 г. и 2013 г. рекламации поступали на продукцию предприятия ЗАО «Вифитех», которое относится к одному из лидеров по объему забракованной продукции, как по количеству серий, так и по количеству торговых наименований на протяжении последних отчетных лет (см. табл. 3.1.2.). Обращает на себя внимание факт, что в 2011 г. у каждого приведенного в таблице 3.1.4. производителя, рекламации поступали только на 1 торговое наименование ЛС, однако в количестве серий от 5 до 15. В 2012 г. каждый производитель имел рекламации на несколько ТН (от 2 до 7) и значительное количество серий ЛС (от 9 до 17). В первом полугодии 2013 г. каждый производитель имел рекламации на 4 - 5 ТН, но по 1-2 серии. Среди приведенных в таблице 3.1.4. торговых наименований наиболее часто рекламации поступали на препараты «Мукалтин» (таблетки 50 мг), «Аммиак» (раствор для наружного применения 10%), «Аскорбиновая кислота» (в различных ЛФ), «Хлоргексидин» (раствор для местного и наружного применения), «Аскофен-П» (таблетки), «Кальция хлорид» (раствор для внутривенного введения), «Парацетамол» (в различных ЛФ), «Корвалол» (капли для приема внутрь), «Анальгин» (таблетки 500 мг), «Ихтиол» (суппозитории ректальные), «Нитроксолин» (таблетки покрытые оболочкой, 50 мг), «Метронидазол» (таблетки 250 мг).
Оценка эффективности и безопасности воспроизведенных лекарственных средств отечественного производства в постмаркетинговых клинических исследованиях
Лекарственное обеспечение населения, как в России, так и за рубежом, относится к важным показателям социального развития общества и индикатором благосостояния[138]. Нестабильная экономическая ситуация в последнее десятилетие не могла не сказаться на развитии фармацевтической отрасли в нашей стране, однако начиная с 2009 г. наблюдается интенсивное ее развитие, ряд государственных программ направлен на ее модернизацию и переход на инновационный путь развития [114]. Это связано с тем, что фармацевтическая отрасль является важной составляющей стратегии национальной и политической безопасности государства, а также одним из высокодоходных и быстроразвивающихся сегментов мировой и отечественной экономики [46,155,173]. В последние годы российский фармацевтический рынок входит в десятку крупнейших фармрынков мира и представляет собой один из наиболее динамичных и быстрорастущих; по итогам 2012 г. Россия заняла в ней 7 место и третье - по темпам прироста в процентах [71]. При этом самым большим в мире является фармацевтический рынок США, где только розничные продажи ЛС составляют 236,5 миллиардов долларов, хотя в 2012 г. объем продаж упал. Также сократились продажи почти во всех европейских странах на 2%. Объем фармацевтического рынка России в 2012 г. составил 921 млрд. руб. в ценах конечного потребления, что на 12% больше, чем показатель предыдущего года [3].
Россия, по-прежнему, отстает от среднеевропейского уровня потребления ЛС в 3 раза и в 5 раз от потребления в США. Меньше чем в России (140 долларов в месяц), потребление лекарств на одного человека только у Бразилии и Китая (115 и 38 долларов соответственно). В настоящее время российский фармацевтический рынок продолжает оставаться импорто-ориентированым - 76% лекарств в денежном выражении, потребляемых населением, производятся за рубежом. Поэтому первые места в общем рейтинге производителей, которые представлены в России, занимают иностранные компании: SanofiAventis, Novartis, Berlin-Chemie, Takeda, Bayer, Teva и другие.На третьей строчке стоит Фармстандарт - единственный отечественный производитель в ТОП-20 ведущих игроков на фармацевтическом рынке России. Основные проблемы отечественной фармацевтической отрасли В настоящее время отечественная фармацевтическая промышленность является «догоняющей» по отношению к мировой отрасли и имеет ряд основных проблемных аспектов [11,39]: неспособность удовлетворить потребности российского фармацевтического рынка ЛС по основным фармакотерапевтическим группам; высокая зависимость отечественных производителей от импортных субстанций; присутствие в портфеле отечественных производителей большого числа устаревших, а также низкорентабельных воспроизведенных ЛС; недостаток инвестиций в научно-исследовательские программы и малое количество разработок новых инновационных ЛС; изношенность производственных ресурсов и трудности перехода отечественных производителей на стандарты Надлежащей производственной практики (GMP); высокая доля фальсифицированных ЛС на российском фармацевтическом рынке, подрывающая доверие к отечественным производителям; дефицит высококвалифицированных кадров в отечественной фармацевтической отрасли. Эти проблемы препятствуют развитию отечественной фармацевтической промышленности и определяют ее неустойчивое состояние на современном этапе. Структура российского фармацевтического рынка отличается от рынков развитых стран преобладанием воспроизведенных ЛС, зарегистрированных под собственной торговой маркой (брендированных дженериков), при этом на долю отечественных препаратов приходится только 12%, небрендированных дженериков - 52%, инновационных ЛС - 3% [39]. Несмотря на это, отечественная фармотрасль, в среднем, на 68% обеспечивает здравоохранение ЛС в натуральных показателях, в госпитальном секторе - на 72%. Большую часть продуктовых портфелей отечественных производителей составляют низкорентабельные дженерики, на новые разработки выделяется не более 1-2% от выручки предприятия (в среднем по отрасли в 2010 г. этот показатель составил 0,8%). Для сравнения, крупные мировые фармацевтические производители тратят на инновационные разработки в среднем до 15% выручки, что позволяет им иметь в портфелях более половины инновационных ЛС. В отечественном сегменте рынка присутствуют препараты, запущенные в производство в 70-80-е годы XX в., подавляющее большинство ЛС, которые выпускаются в России, уже давно производят во всем мире [82]. Доля современных высокотехнологичных препаратов в общем объеме фармпроизводства на протяжении 2006-2010 гг не превышала 4-7%. В нашей стране до сих пор недостаточно развито финансирование долгосрочных проектов по разработке инновационных лекарств, практически отсутствует механизм коммерциализации и внедрения разработок в промышленное производство. Российская фармацевтическая продукция практически не представлена на международных рынках. Экспорту отечественных лекарств препятствует отсутствие стандартов, гармонизированных с международными правилами Надлежащей производственной практики (GMP), которые регулируют производство и контроль качества ЛС и являются обязательными для фармацевтической промышленности.
Анализ организации и функционирования системы мониторинга эффективности и безопасности лекарственных средств на отечественном фармацевтическом предприятии
На основании первых результатов реализации ФЦП и Стратегии «Фарма-2020», эксперты в области экономики говорят о том, что эффективный механизм и инструменты перехода российской фармацевтической промышленности на инновационную модель развития пока не созданы [10,108,116]. По мнению Балашова А.И., «…данные документы по своей сути являются отраслевыми программами, нацеленными в основном на импортозамещающую лекарственную политику и дальнейшее наращивание российскими фармацевтическими компаниями дженерикового производства, что в краткосрочном периоде может способствовать увеличению на российском рынке доли квазиотечественных (произведенных локализованными на территории РФ предприятиями из импортных субстанций на основе потерявших патентную защиту устаревших лекарственных молекул) лекарственных препаратов, но не формирует условия устойчивого развития отечественной фарминдустрии» [11]. Тем не менее, данные документы содержат адекватные целевые параметры, которые возможно использовать при разработке плана устойчивого развития фармацевтической отрасли.
Структура отечественной фармацевтической промышленности на современном этапе Структура отечественной фармацевтической промышленности не однородна и представлена, на сегодняшний день, несколькими видами предприятий [36]: постсоветские фармацевтические предприятия, у которых есть лицензии на производство ЛС, но имеющие большие финансовые проблемы, затрудняющие переход этих предприятий на стандарты GMP; «нишевые» предприятия с небольшими производственными мощностями, работающие на базе бывших научно-исследовательских институтов; контрактные производства, выпускающие продукцию на основе кооперации с иностранными партнерами; предприятия с современным производством, которое соответствует международным стандартам. По данным Министерства промышленности и торговли Российской Федерации (далее - Минпромторг РФ) (по состоянию на 28.02.2013), лицензии на производство ЛС имеют 476 отечественных предприятий [149]. По сведениям Росздравнадзора, 1037 иностранных производителей осуществляют поставки ЛС в Россию [173]. В последние годы отмечается тенденция активного сотрудничества отечественных и зарубежных производителей, организуются совместные циклы производства, на территории России строятся производственные площадки, а термин «отечественный» производитель в этом случае звучит как «локальный» [175]. В качестве критериев локального производства в 2010 г. Минпромторгом РФ были определены наличие прав на интеллектуальную собственность, использование отечественных технологически значимых компонентов, передача технологических решений российскому юридическому лицу, полный цикл производства (от субстанции до готового препарата). В 2012 г. Минпромторгом был разработан проект приказа «О критериях, в соответствии с которыми лекарственные средства, произведенные на территории РФ с использованием компонентов иностранного происхождения, могут быть отнесены к продукции российского происхождения» [72].Согласно данному документу, отечественным будет считаться ЛС, соответствующее одному из критериев: субстанция для ЛС произведена на территории России; лекарственная форма препарата произведена на территории РФ; препарат должен быть расфасован (первичная упаковка) и/или упакован (вторичная упаковка) на территории РФ. По мнению отечественных экспертов, такой подход будет важным шагом на пути к мировой фармацевтической индустрии, способствует процессам локализации и построению партнерских отношений между российскими и зарубежными фармпроизводителями [74]. В число крупнейших отечественных производителей входят как российские компании, так и предприятия, работающие в стратегическом партнерстве с иностранными фармацевтическими компаниями [149]. При этом две трети выпуска ЛС обеспечивают 20 крупнейших производителей. По итогам 2012 г., в рейтинге предприятий по объему производства ЛС и динамике выпуска этой продукции лидерами оказались [128]: ОАО «Фармстандарт-УфаВита» - 1 место; ОАО «Фармстандарт-Лексредства» - 2 место; ООО «КРКА-РУС» - 3 место; ОАО «Нижфарм» - 4 место; ОАО «Валента Фармацевтика» - 5 место; ОАО «Акрихин» - 6 место.
Современные стратегические альянсы на российском фармацевтическом рынке Согласно Стратегии «Фарма-2020», в нашей стране возможны такие варианты локализации и сотрудничества отечественных и иностранных производителей, как строительство собственных заводов для упаковки или полного цикла производства ЛС; приобретение и модернизация по стандартам GMP уже существующих предприятий; передача прав интеллектуальной собственности и технологий производства полного цикла; создание стратегических альянсов с целью организации производства; совместные научные разработки и реализация образовательных программ. Интерес к таким партнерствам со стороны зарубежных фармпроизводителей обусловлен наличием у российской стороны производственных и складских мощностей, лабораторной базы, возможностями инфраструктуры. В лице российских партнеров иностранные компании получают возможности продвижения продукции на рынке в РФ, налаженные каналы сбыта, а зачастую и административные ресурсы. Для отечественных компаний альянсы позволяют, кроме коммерческой выгоды, получать передовые технологии, инвестиции, опыт [131].
В последнее время заметную долю российского фармрынка занимают препараты иностранных производителей, продвигаемые локальными компаниями на основе лицензионных соглашений. Такие альянсы являются взаимовыгодными и позволяют небольшим иностранным компаниям, не располагающим средствами для организации представительства, продвигать инновационные ЛС в России. Выгода для отечественных компаний от лицензионного продвижения заключается в возможностях расширения портфеля за счет высококачественных продуктов без существенных затрат на создание новых брендов [9]. В настоящее время в нашей стране, согласно данным DSM Group, локализовали свое производство чуть более 20 иностранных фармацевтических компаний, около 50 освоили только процесс упаковки ЛС. Вместе с тем, международные фармацевтические производители усматривают перспективы на российском фармрынке, готовы инвестировать средства, нести новые технологии и свой опыт. Еще одним вариантом локализации иностранных компаний в России, а также перспективным направлением развития фармацевтической отрасли в нашей стране является создание фармацевтических кластеров [60,167]. Они рассматриваются как важное стратегическое направление [168], решающее задачи создания индустриальных площадок с полным циклом производства ЛС, повышения уровня научной базы, перехода фармацевтических предприятий на стандарты GMP, создание инновационных препаратов, популяризация отечественной фармацевтической отрасли и экономическое развитие самого региона, в котором строится кластер [35,66,111].В последние годы в России формируется ряд фармацевтических кластеров (Петербургский, «Северный», Калужский, Ярославский, Уральский, Ставропольский, Волгоградский). Резюмируя данный раздел необходимо отметить, что на современном этапе отечественная фармацевтическая промышленность в абсолютном большинстве представлена предприятиями, имеющими лицензии на производство ЛС, но находящимися в критической финансовой ситуации, которая не позволит им перейти на международные стандарты качества и приведет к вынужденной остановке производства, их закрытию, либо слиянию и поглощению более влиятельными производителями. Две трети всей лекарственной продукции отечественного фармацевтического рынка в настоящее время выпускают 20 крупнейших российских компаний, преимущественно работающих в стратегическом партнерстве с иностранными фармпроизводителями. Различные варианты локализации производства ЛС и сотрудничества отечественных и зарубежных производителей благоприятно скажется на развитии всей фармацевтической отрасли в Российской Федерации. Одним из перспективных направлений стратегического развития фармацевтической промышленности рассматривается создание кластеров, позволяющих организовать на определенной территории предприятия полного цикла производства ЛС, а также повысить научный и кадровый потенциал отрасли.
Анализ информированности медицинских работников и пациентов по вопросам контроля эффективности и безопасности лекарств, их отношения к отечественным фармпроизводителям и воспроизведенным лекарственным средствам
В разработке стандартов USP принимают участие более 900 экспертов добровольцев, в том числе, международных, которые сотрудничают с USP с строгим соблюдением конфликта интересов и правил. Фармакопея США и Национальный формуляр (USP-NF) - это ежегодно обновляемый сборник фармакопейных стандартов фармацевтических субстанций, готовых ЛФ, вспомогательных веществ, биологически активных добавок (БАД) и пищевых добавок, лекарственного растительного сырья, витаминов, медицинских устройств. Лекарства, присутствующие на американском рынке, в обязательном порядке должны соответствовать стандартам USP-NF, чтобы избежать возможных обвинений в фальсификации. Стандартные образцы USP (USP стандарты) представляют собой коллекцию из более 3 000 сверхчистых образцов фармацевтических субстанций, вспомогательных ингредиентов, примесей, продуктов разложения, эксципиентов, пищевых добавок, калибратов, которые используются при проведении официальных USP-NF тестов и анализов в аналитических, клинических, фармацевтических и научно-исследовательских лабораториях.
Штаб-квартира USP находится в Северной Америке в Роквилле (штат Мэриленд) и является руководящим центром. Последние направления деятельности USP включают в себя совместные усилия по модернизации имеющихся стандартных тестов и аналитических методов, новые инициативы по дальнейшему развитию методов испытаний для скрининга ЛС на фальсификат и подлинность, совместный ответ на проблемы в области общественного здравоохранения, связанные с гепарином и глицерином, а также помощь в обеспечении продовольственной безопасности FDA. USP тесно сотрудничает с научными и промышленными объединениями, деятельность которых связана с разработкой, производством, распространением и использование ЛС, БАД и пищевых ингредиентов. С этой целью USP проводит форумы заинтересованных сторон, симпозиумы, семинары и вебинары по обсуждению «горячих тем» и вопросов. Кроме того, USP ведет активную образовательную деятельность в виде Фармакопейных образовательных курсов, разработанных специалистами этой организации, имеющих целью дать указания относительно толкования и применения стандартов USP. На протяжении всего года представители USP проводят в США и Канаде бесплатные семинары по актуальным вопросам текущих инициатив USP. В ответ на растущие потребности мирового фармацевтического рынка, USP в 2005 г. открыла свое первое международное представительство в Европе в Базеле (Швейцария), что способствовало более широкому доступу к европейской фармацевтической промышленности и международным организациям здравоохранения, которые приобщаются к миссии USP для улучшения глобального общественного здравоохранения.
USP, Европейский директорат по качеству ЛС (TheEuropean Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare, EDQM), а также японское агентство фармацевтики и изделий медицинского назначения (Japan s Pharmaceuticals and Medical Devices Agency, PDMA) регулярно встречаются для содействия гармонизации фармакопейных стандартов через Фармакопейную дискуссионную группу (Pharmacopoeial Discussion Group, PDG). В ответ на кризис с участием фальсифицированного гепарина, члены PDG сотрудничали в целях повышения стандартов качества гепарина.
USP тесно сотрудничает с двумя ключевыми комитетами ВОЗ - Комитетом по стандартизации биологических препаратов (Expert Committee on Biological Standardization) и Комитетом экспертов по спецификациям для фармацевтических препаратов (Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations). USP регулярно предоставляет комментарии к Международным Фармакопейным стандартам (International Pharmacopoeia standards)ВОЗ. Международное сотрудничество USP основывается на Меморандумах о взаимопонимании с разными странами: с Мексиканской Фармакопейной комиссией (FEUM); с Ассоциацией фармацевтических производителей (Sindusfarma) Бразилии; с Национальным институтом биологических стандартов и контроля Великобритании, чтобы помочь улучшить и гармонизировать стандарты качества биологических препаратов; в рамках укрепления взаимной приверженности качеству ЛС в Южной Корее; со странами Ассоциации стран Юго-Восточной Азии (Association of SouthEast Asian Nations, АСЕАН) с акцентом на эталоны для лекарств; с Вьетнамской Фармакопейной комиссией по разработке стандартов, эталонов тестирования, научной программой обмена и проектов по улучшению качества ЛС; с Муниципальным институтом по контролю за ЛС Гуанчжоу, Пекинским муниципальным институтом по контролю ЛС и Институтом контроля пищевой и лекарственной продукции Чжэцзян; с Национальным Институтом проблем управления продуктами и лекарствами в Китае и странах, в которые Китай экспортирует, в том числе США; с Китайской фармакопейной комиссией по совместной разработке стандартов для активных фармацевтических ингредиентов (субстанций), идентифицированных FDA; с индийской Фармацевтической комиссией в целях обмена информацией о качестве и безопасности ЛС. В апреле 2009 г. USP расширил свою работу в России с Меморандумом о взаимопонимании с Росздравнадзором, который способствовал обмену информацией и научными кадрами, с переводом Фармакопеи США и Национального Формуляра на русский язык в качестве ключевого компонента для дальнейшего взаимодействия. USP, совместно с Росздравнадзором, в 2010 г. провел образовательные семинары для персонала лабораторий контроля качества ЛС в России. С 2010 г. USP сотрудничает с Научным Фармакопейным Центром качества ЛС Украины и Национальным центром экспертизы ЛС, медицинских изделий и техники Министерства здравоохранения Казахстана. Гомеопатическая Фармакопейная Конвенция США(The Homoeopathic
Pharmacopoeia Convention of the United States, HPUS) является самостоятельной, неправительственной некоммерческой научной организацией, в состав которой входят специалисты из разных областей медицины, фармации, биологии и химии. HPUS работает в тесном сотрудничестве с FDA, Американским институтом гомеопатии и Американской ассоциацией Гомеопатических фармацевтов [232,233].HPUS утверждает стандарты на вещества и субстанции, вносимые в Гомеопатическую Фармакопею США, активные ингредиенты являются официальными гомеопатическими ЛС.
