Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы .16
1.1. Характеристика нестероидных противовоспалительных средств 16
1.2. Понятие биодоступности и влияющие на нее факторы 18
1.2.1. Взаимосвязь растворимости и биодоступности 19
1.2.2. Влияние различных факторов на растворимость и биодоступность лекарственных веществ 21
1.3. Понятие «твердые дисперсии», их классификация и методы получения .22
1.3.1. Определение твердой дисперсии 22
1.4. Использование полимеров в твердых дисперсиях для улучшения
растворимости и скорости растворения различных лекарственных препаратов .26
1.4.1. Характеристика полиэтиленгликолей .26
1.4.2. Характеристика поливинилпирролидонов 28
1.4.3. Применение полиэтиленгликоля и других полимеров в технологии твердых дисперсий с различными лекарственных препаратов .29
1.5. Физико-химические методы, используемые для изучения взаимодействия ЛВ:полимер 35
1.6. Применение твердых дисперсий в таблетках и капсулах .37
1.6.1. Таблетки как лекарственная форма 37
1.6.2. Капсулы как лекарственная форма 38
Выводы к главе 1 .40
ГЛАВА 2. Материалы и методы .41
2.1. Объекты исследования .41
2.1.1. Действующее вещество .41
2.1.2. Полимеры – носители твердых дисперсий .42
2.1.3. Вспомогательные вещества 42
2.2. Методы. 43
2.2.1. Технология твердых дисперсий 43
2.2.2. Изучение и сравнение растворимости и кинетики процесса растворения лекарственных веществ в виде субстанции и в составе твердых дисперсий .44
2.2.3. Спектрофотометрическое исследование в УФ-области и определение концентрации диклофенака в растворе 45
2.2.4. Рентгенофазовый анализ .46
2.2.5. ИК-спектроскопия .46
2.2.6. Тонкослойная хроматография .47
2.2.7. Микрокристаллоскопический анализ 48 2.2.8. Изучение оптических свойств (явления рассеивания света) растворов
диклофенака и его твёрдых дисперсий .48
2.2.9. Получение гранулята 49
2.2.9.1. Гранулирование спиртовым раствором .49
2.2.10. Физико-химические и технологические свойства гранулятов 49 2.2.10.1. Определение содержания диклофенака в разработанных твёрдых лекарственных формах – гранулятах, капсулах и таблетках 49
2.2.11. Физико-химические и технологические свойства гранулятов
2.2.11.1. Определение сыпучих свойств порошкованных материалов .51
2.2.11.2. Определение насыпной массы .51
2.2.11.3. Определение остаточной влажности .52
2.2.11.4. Определение угла естественного откоса .52
2.2.11.5. Определение фракционного состава 52
2.2.12. Определение физико-химических свойств и технологических свойств таблеток .53
2.2.12.1. Определение средней массы таблеток и
капсул 53
2.2.12.2. Определение механической прочности таблеток на сжатие 53
2.2.12.3. Определение прочности ядер таблеток на истирание 53
2.2.12.4. Распадаемость таблеток и капсул
2.2.13. Получение разработанных таблеток 55
2.2.14. Получение разработанных капсул 55
2.2.15. Тест «Растворение» 55
2.2.15.1. Определение диклофенака в промышленных и разработанных лекарственных формах 57
2.2.16. Определение сроков годности разработанных твердых лекарственных форм на основе метода «ускоренного старения» при повышенной температуре 58
2.2.17. Методы статистической обработки .60
Результаты и обсуждение .61
ГЛАВА 3. Изучение влияния твердых дисперсий на характер высвобождения и растворимость диклофенака .61
3.1. Влияние природы полимера на особенности высвобождения и растворимости диклофенака из твердых дисперсий .64
3.2. Влияние технологии получения твердых дисперсий на растворимость диклофенака .64
3.3. Изучение влияния соотношения лекарственное вещество:полимер на характер высвобождения и растворимости диклофенака из твердых дисперсий 65
3.4. Изучение высвобождение диклофенака из смеси с полиэтиленгликолем 1500 .67
Выводы к главе 3 .69
ГЛАВА 4. Физико-химические методы исследования и выявления причин изменения растворимости и скорости растворения диклофенака из твердых дисперсий .70
4.1. Результаты рентгенофазового анализа .70
4.2. Результаты микрокристаллоскопического анализа .71
4.3. Результаты ИК-спектроскопии 72
4.4. Оптические свойства диклофенака в растворе твердых дисперсий диклофенак:полиэтиленгликоль .72
4.5. Результаты хроматографического анализа 73
Выводы к главе 4 .74
ГЛАВА 5. Разработка технологии и состава лекарственных форм, содержащих твердую дисперсию диклофенака, и изучение их технологических характеристик 76
5.1. Разработка состава и технологии изготовления гранулята, содержащих твёрдую дисперсию диклофенака 76
5.1.1. Выбор количеств лекарственного вещества, полимера, вспомогательных веществ и обоснование их применения в полученном грануляте 76
5.1.2. Выбор способа гранулирования .78
5.2. Получение гранулята 79
5.2.1. Получение гранулята с применением в качестве гранулирующей жидкости спиртового раствора .79
5.2.2. Технология получения гранулята 80
5.3. Оценка качества полученного гранулята 80
5.3.1. Определение гранулометрического состава 81
5.4. Разработка состава и технологии таблеток и капсул, содержащих твердую дисперсию диклофенака 82
5.4.1. Определение оптимального давления прессования гранулятов 82
5.4.2. Оценка качества полученных ядер таблеток .84
5.4.3. Разработка состава и технология нанесения пленочного покрытия на таблетки-ядра 86
5.4.4. Получение капсулированной лекарственной формы, содержащей твердые дисперсии диклофенака, и оценка качества полученных лекарственных форм .87
5.5. Изучение стабильности разработанных таблеток в процессе хранения...88
5.6. Сравнительный анализ высвобождения диклофенака из промышленных и разработанных таблеток и капсул 90
5.7. Технологическая схема получения таблеток и капсул, содержащих твердую дисперсию диклофенака, методом влажной грануляции в псевдоожиженном слое 92
Выводы к главе 5 .94
Общие выводы .95
Литература
- Влияние различных факторов на растворимость и биодоступность лекарственных веществ
- Определение физико-химических свойств и технологических свойств таблеток
- Изучение влияния соотношения лекарственное вещество:полимер на характер высвобождения и растворимости диклофенака из твердых дисперсий
- Выбор количеств лекарственного вещества, полимера, вспомогательных веществ и обоснование их применения в полученном грануляте
Введение к работе
Актуальность темы исследования. Самой важной характеристикой лекарственных
препаратов (ЛП) является фармакологическая активность. В процессе использования
различных технологических приемов могут быть получены ЛП, содержащие одинаковую
дозу действующего вещества (ДВ), но различающиеся по биодоступности (БД).
Перспективным современным направлением оптимизации биофармацевтических свойств ЛП
является метод твердых дисперсий (ТД). ТД – это би- или многокомпонентные нано- или
коллоидно-дисперсные системы из ДВ и носителя – твердые растворы с образованием
комплексов переменного состава. В качестве носителя ТД используются вспомогательные
вещества (ВВ) различной химической природы, наиболее часто – полимеры. Твердые
лекарственные формы(ЛФ) – таблетки и капсулы–весьма распространены на
фармацевтическом рынке. Значительная часть ЛП группы нестероидных
противовоспалительных средств (НПВС) выпускается в твердых ЛФ. НПВС являются важнейшими симптоматическими ЛП современности вследствие уникальной комбинации фармакологических свойств: противовоспалительных, анальгетических, жаропонижающих и антитромботических. Солевые формы малорастворимых ДВ широко используются в различных ЛФ, что позволяет повысить их растворимость в воде. Однако ионизированные вещества, как правило, хуже преодолевают липофильные биологические мембраны. Выбранный объект исследования –диклофенак – представляет собой производное 2-[(2,6-Дихлорфенил)амино]бензолуксусной кислоты, относится к малорастворимым в воде соединениям. Использование метода ТД позволяет существенно повысить растворимость диклофенака, что актуально для снижения дозировки и уменьшения нежелательных побочных реакций на организм.
Анализ литературы не выявил информации об использовании ТД диклофенака в разработке твердых дозированных ЛФ. Разработка состава и технологии твердых ЛФ, содержащих ТД диклофенака с улучшенными биофармацевтическими характеристиками, является актуальной проблемой фармацевтической науки и практики.
Следует особо подчеркнуть, что предложенную технологию можно характеризовать как импортозамещение: на ее основе могут быть получены новые отечественные ЛП с повышенной БД. Технология ТД является одной из разновидностей направлений нанотехнологии, поскольку предполагает получение и введение ДВ в ЛФ в наноразмере без привлечения дополнительного дорогостоящего специализированного оборудования и сложных методик.
Степень разработанности темы исследования. Объекты настоящего исследования – ТД диклофенака с поливинилпирролидоном-10000 (ПВП) и полиэтиленгликолем-1500 и -
3000 (ПЭГ), а также содержащие их твёрдые ЛФ (таблетки и капсулы), которые ранее в химико-фармацевтическом, фармакологическом, лабораторно-клиническом отношениях были исследованы недостаточно. Имеются отдельные публикации иностранных и отечественных авторов относительно получения и применения ТД различных ДВ группы НПВС, а также по разработке твёрдых ЛФ данной группы.
Цель и задачи исследования состояли в теоретическом обосновании и экспериментальной разработке состава и технологии изготовления твёрдых ЛФ диклофенака, содержащих его ТД.
В работе решались следующие задачи:
-
Провести скрининг препаратов группы НПВС, перспективных для реализации метода твёрдых дисперсий, по следующим критериям: наличие для ДВ твёрдых ЛФ и малая растворимость ДВ в воде.
-
Провести выбор оптимальных носителей для получения ТД диклофенака.
-
Научно обосновать и экспериментально разработать оптимальную в биофармацевтическом отношении технологию получения ТД диклофенака, используемую далее для создания его твёрдых ЛФ.
-
Изучить возможные механизмы изменения растворимости и скорости высвобождения диклофенака из полученных ТД.
-
Разработать состав и технологию получения ЛФ диклофенака с применением его ТД.
6. Провести стандартизацию полученных ЛФ.
Научная новизна. Впервые получены и изучены ТД диклофенака с ПЭГ-1500, -3000 и
с ПВП-10000 методом растворения компонентов ТД в растворителе с его последующим удалением. Доказана ведущая роль приготовления ТД диклофенак:ПЭГ и диклофенак:ПВП в увеличении скорости растворения и растворимости ДВ в сравнении с получением механической смеси ДВ и полимера. На основании экспериментальных данных, полученных в результате комплекса физико-химических исследований, выявлены факторы повышения растворимости ДВ из ТД, такие, как микронизация и аморфизация ДВ в матрице полимера, образование межмолекулярных комплексов ДВ с полимером, солюбилизация и образование коллоидных растворов при растворении ДВ из ТД. Исследованием полученных ТД в опытах in vitro доказано повышение БД после получения ТД. Впервые научно обоснованы и экспериментально разработаны состав и технология твердых ЛФ (таблетки и капсулы) с применением ТД типичного представителя НПВС – диклофенака с улучшенными биофармацевтическими характеристиками, основанная на грануляции в псевдоожиженном слое с использованием в качестве гранулирующей жидкости (ГЖ) спиртового раствора
компонентов ТД. Проведён комплекс исследований, посвященных стандартизации полученных ЛФ.Новизна полученных результатов подтверждена патентом РФ на изобретение «Способ получения капсул диклофенака» № RU 2602681 C1.
Теоретическая и практическая значимость исследования. Обоснована и
экспериментально доказана возможность введения ТД малорастворимого ДВ с полимером (в
качестве субстанции с улучшенными биофармацевтическими свойствами) в такие ЛФ, как
таблетки и капсулы. Разработанная технология влажного гранулирования в
псевдоожиженном слое раствором компонентов ТД является успешным продолжением развиваемого в нашей стране перспективного научно-практического направления – ТД в медицине.
На основании проведенных исследований разработана оптимальная технология ТД
диклофенака с ПЭГ-1500, -3000 и ПВП-10000. Обоснована и доказана возможность
применения ТД диклофенака с ПЭГ для получения твёрдых ЛФ (таблеток и капсул) с
улучшенным высвобождением ДВ. Разработана технологическая схема твёрдых ЛФ
диклофенака. Показана производственная значимость и возможность внедрения
предложенных технологий для получения ЛП диклофенакас улучшенными
биофармацевтическими характеристиками. Результаты исследования внедрены в учебный процесс на кафедре фармацевтической технологии Образовательного департамента Института фармации и трансляционной медицины ФГБОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации.
Основные положения, выносимые на защиту.
-
Результаты скрининга ДВ и полимеров-носителей для ихдальнейшего включения в виде ТД в состав твердых дозированных ЛФ.
-
Результаты изучения влияния ТД на характер высвобождения и растворимость диклофенака, предложенные механизмы изменения растворимости и скорости растворения диклофенака из ТД.
-
Разработанные составы и технология твердых ЛФ, содержащих ТД диклофенака.
-
Результаты оценки качества полученных таблеток и капсул.
-
Данные изучения стабильности разработанных ЛФ в процессе хранения.
-
Технологическая схема получения таблеток и капсул с ТД методом влажного гранулирования в псевдоожиженном слое.
Методология и методы исследования. Методологическую основу исследования составили труды зарубежных, советских и российских учёных: Дж. Вагнера, Дж. Леви, П.Л. Сенова, А.И. Тенцовой, Т.С. Кондратьевой, благодаря которым биофармация в нашей стране стала научной основой поиска, исследования и создания эффективных ЛП.
Биофармация изучает зависимость эффективности ЛП от химической природы ДВ и его концентрации, физического состояния ДВ, природы, состояния и концентрации ВВ, вида ЛФ и способа введения, технологии и оборудования показаны в работах японских исследователей Sekiguchi (Секигучи) и Obi (Оби), впервые предложивших «метод твердых дисперсий».
Достоверность научных положений и выводов. При проведении экспериментальных работ использованы: комплекс современных физико-химических методов исследования, сертифицированное оборудование, методы статистической обработки результатов количественных определений. Результаты, полученные различными независимыми методами, хорошо согласуются между собой и взаимно дополняют друг друга. Выводы и положения, выносимые на защиту, обоснованы и логичны.
Апробация результатов исследования. Основные положения диссертационной
работы доложены и обсуждены на: научно-практической конференции «Аспирантские и
докторантские чтения: моделирование научного исследования – форсайт –технологии»,
ФГБОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова (2013, Москва); III Всероссийской научной
конференции студентов и аспирантов с международным участием «Молодая фармация-
потенциал будущего» (2013, С. Петербург); Первой Всероссийской научно-практической
конференции молодых ученых «Проблема разработки новых лекарственных средств» (2013,
Москва); VI Международной конференции «Современные аспекты реабилитации в
медицине» (2013, Ереван-Дилижан); Второй научно-практической конференции с
международным участием «Молодые ученые и фармация XXI века» (2014, Москва); XXIII
Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (2016, Москва);
межкафедральной конференции кафедр: фармацевтической технологии, фармацевтическойи токсикологической химии им. А.П. Арзамасцева,; аналитической, физической и коллоидной химии Образовательного департамента Института фармации и трансляционной медицины ФГБОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (2016, Москва).
Личный вклад автора. Автором лично были определены цели и задачи исследования; разработаны методологические подходы к их решению; проведен анализ научной литературы; выбраны состав и технология ТД; получены и изучены ТД диклофенака. Разработана технологическая схема и получены таблетки и капсулы, содержащие ТД диклофенака. Диссертантом изучены физико-химические и технологические характеристики разработанных ЛФ, лично проведены экспериментальные исследования, статистическая обработка и анализ полученных результатов, подготовка публикаций.
Внедрение результатов исследования. Разработанная технология получения таблеток и капсул с ТД диклофенака используется в ОАО «Мосхимфармпрепараты» им. Н.А. Семашко (разработан проект НД, полученакт внедрения). Результаты исследования внедрены в учебный процесс на кафедре фармацевтической технологии Образовательного департамента Института фармации и трансляционной медицины ФГБОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (имеется акт внедрения).
Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Научные положения
диссертации соответствуют формуле специальностей: 14.04.01 – «технология получения
лекарств», 14.04.02 – «фармацевтическая химия, фармакогнозия» (фармацевтические науки).
Результаты проведённого исследования соответствуют области исследования
специальностей, конкретно: пунктам 3 и 4 паспорта специальности 14.04.01 – «технология получения лекарств», пункту 7 паспорта специальности 14.04.02 – «фармацевтическая химия, фармакогнозия».
Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтической науки.
Диссертационная работа выполнена в соответствии с комплексной научной темой ФГБОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации «Разработка современных технологий подготовки специалистов с высшим медицинским и фармацевтическим образованием на основе достижений медико-биологических исследований». Номер государственной регистрации 01.2.006.06352.
Объём и структура диссертации. Структура диссертации состоит из введения, пяти глав, общих выводов, списка литературы, приложений. Диссертационная работа изложена на 154 страницах компьютерного текста, содержит 21 рисунок и 15 таблиц. Список литературы включает 174 источника, из них 101 на иностранном языке.
Публикации. По теме диссертации опубликованы 11 работ, в том числе 3 статьи в изданиях, входящих в «Перечень ведущих рецензируемых научных журналов», рекомендуемых ВАК РФ. Получен патент РФ на изобретение «Способ получения капсул диклофенака» № RU 2602681 C1.
Влияние различных факторов на растворимость и биодоступность лекарственных веществ
БД мало растворимых ЛП часто неразрывно связана с размерами частиц ЛВ. При снижении размера частиц, увеличение площади поверхности вызывает улучшение растворимости ЛП. Увеличение площади поверхности напрямую связано с уменьшением размера частиц, что способствует увеличению свободной поверхностной энергии, которая прямо пропорциональна произведению изменения площади поверхности на поверхностное натяжение и выражается уравнением (1): dG = dSx (l) где: dG - изменение свободной поверхностной энергии (н/м), dS -изменение площади поверхности (м2), - поверхностное натяжение (н/м) [29, 66]. Простые способы уменьшение размера частиц, такие как измельчение, распылительная сушка, механическое воздействие, способствуют уменьшению размеров активного соединения, но из-за достаточно резкого воздействия они могут оказывать негативное влияние на ЛВ. В настоящее время для уменьшения размера частиц все чаще используют микронизацию и наносуспензии. Микронизация осуществляется с помощью струйной мельницы, роторной коллоидной мельницы. Микронизация не подходит для ЛС с высокой дозировкой, так как для них не происходит изменение растворимости. Наносуспензия - еще один метод, в котором субмикронная коллоидная дисперсия частиц стабилизирована поверхностно-активными веществами (ПАВ). Основное преимущество использования наносуспензий в том, что повышение скорости растворения обусловлено увеличением площади взаимодействующих поверхностей ЛВ и ПАВ. Наносуспензии получают при помощи гомогенизации и измельчении при определенной влажности. Процесс перекристаллизации из плохо растворимых ЛВ с использованием жидких растворителей также успешно применяют для уменьшения размера частиц [42, 55, 83, 85, 86, 88, 90, 126, 130, 131, 136, 137, 160].
Дисперсность веществ оказывает значительное влияние на процесс растворения и на биофармацевтические характеристики их ЛФ. При этом, микронизация не всегда способствует к увеличению скорости растворения и абсорбции ЛВ. Предположительно, это может быть связано с процессами агломерации и агрегации. Микронизация способствует увеличению удельной поверхности частиц и усилению притяжения Ван-дер-Ваальса между неполярными молекулами, что способствует процессам агломерации и агрегации; снижает изначально большую удельную поверхность, а, следовательно, и качество ЛФ и ЛП [73, 74, 84, 90, 91].
Различные методы, такие как солеобразование, комплексообразование с циклодекстринами, солюбилизация ЛВ в растворителе, уменьшение размера частиц, используются для улучшения свойств растворения плохо растворимых в воде ЛВ, но для каждого из их существуют свои ограничения [94, 95, 97, 161, 162, 168].
С целью повышения БД малорастворимых в воде ЛВ и преодоления трудностей других методов повышения растворимости, впервые в 1961 году японские фармацевты Sekiguchi (Секигухи) и Obi (Оби) [149, 150, 152, 153, 154] предложили метод введения ЛВ в ТД, или твердые дисперсные системы. Термин ТД относится к группе твердых систем, состоящих из по меньшей мере двух различных компонентов: гидрофильной матрицы (полимера) и гидрофобного ЛВ. Матрица может быть либо кристаллической, либо аморфной. ЛВ может быть диспергировано на молекулярном уровне в виде аморфных или кристаллических частиц. Таким образом, можно выделить шесть типов ТД по молекулярному расположению молекул в ТД (прил. 2, табл. 3) [97].
Основные преимущества ТД состоят в следующем: ТД содержат частицы с меньшим размером: молекулярные дисперсии, как ТД, представляют собой инертный полимер, в котором ЛВ молекулярно диспергировано, как в среде для растворения. В результате образуется большая площадь поверхности, что приводит к увеличению скорости растворения и дальнейшему улучшению БД плохо растворимых в воде ЛВ. ТД содержат частицы с улучшенной смачиваемостью, так как повышение растворимости связано с улучшением его смачиваемости. ТД содержат частицы с более высокой степенью пористости. Увеличение пористости также зависит от свойств полимера. Более пористые по природе частицы способствуют более высокой скорости растворения. ЛВ в ТД могут переходить из кристаллического состояния в аморфное: плохо растворимые в воде кристаллические ЛВ в аморфном состоянии, как правило, имеют более высокую степень растворимости. ЛВ в его аморфном состоянии показывает более высокое высвобождение, т.к. не требуется энергии для разрушения кристаллической решетки в процессе растворения [103, 156, 157, 172, 173].
Основные недостатки ТД связаны с их нестабильностью. Со временем в процессе старения могут происходить следующие процессы: поглощение влаги, разделение фаз, рост кристаллов или переход от метастабильной кристаллической формы в стабильную форму, что приводит к ухудшению растворимости ЛВ. Ограничения в случае производства в промышленном масштабе возможны из-за достаточно трудоемких и дорогостоящих методов пробоподготовки, трудностей в разработке новых ЛФ, связанных с особенностями физико-химических свойств как полимеров, так и самого ЛВ [48, 104, 129, 158].
Методы получения твердых дисперсий Существует несколько методов получения систем ЛВ-полимер. Подходы к ним определяются заданной целью, увеличением скорости растворения, оптимизацией высвобождения ЛВ из ЛФ, улучшением растворимости малорастворимых ЛВ и, как следствие, улучшением их БД, повышением стабильности и улучшением органолептических свойств ЛП и т.д. [19, 20, 29, 44, 55, 152].
Метод удаления растворителя (метод выпаривания) Японские ученые Татибана и Накамура были исследователями, которые в первую очередь использовали метод удаления растворителя для получения ТД. Бета-каротин и полимер ПВП они растворяли в общем растворителе (хлороформ) и выпаривали растворитель с образованием ТД. Метод удаления растворителя включает два этапа: приготовление раствора, содержащего полимер и ЛВ, и удаление растворителя под вакуумом, что приводит к образованию ТД. Природа используемого растворителя, скорость и температура испарения растворителя являются решающими факторами, которые могут повлиять на сформировавшуюся ТД. Одним из основных преимуществ этого метода является то, что термическое разложение веществ может быть предотвращено, так как необходима достаточно низкая температура для испарения органического растворителя. Недостатки данного метода заключаются в некоторой трудности в выборе общего растворителя для ЛВ и полимера. Удаление растворителя из бинарной системы может быть достаточно длительным процессом [93, 94, 97]. Были проведены исследования по изучению ТД валдекоксиба [140], карбамазепина [155], ибупрофена [100, 121], глибенкламида [41], нимесулида [133] с помощью метода удаления растворителя. Эти данные позволяют предположить, что этот метод может быть с успехом использован для улучшения растворимости и стабильности плохо растворимых в воде ЛВ.
Определение физико-химических свойств и технологических свойств таблеток
Исследование проводили на базе кафедры фармацевтической технологии ФГБОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации на приборе Pharma Test PTZ-S. Распадаемость ядра таблеток, таблеток и капсул определяли согласно методике ОФС 1.4.2.00113.15 ГФ XIII. Таблетки и капсулы, содержащие кислотоустойчивую оболочку, не должны распадаться в течение 1 ч в растворе 0,1 моль/л хлористоводородной кислоты и после промывания водой должны распадаться в растворе натрия гидрокарбоната с рН от 7,5-8,0) в течение не более 1 ч, при отсутствии других указаний в частной статье. Распадаемость таблеток и капсул проводили вышеописанным способом, для проведения испытания, в каждом случае отбирали 6 таблеток или капсул. Время распадаемости ядра считается удовлетворительным, если оно происходит не более чем за 7-8 минут, таблеток в щелочной среде - за 10 минут, капсул в щелочной среде - за 20 минут. 2.2.13. Получение разработанных таблеток
Получение модельных таблеток проводили на базе кафедры фармацевтической технологии ФГБОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации. В работе использовали ручной гидравлический «Пресс испытательный» марки ПРГ производства ВНИР (Россия) при различных величинах давления прессования (кН) на плоскоцилиндрических пуансонах диаметром 10,0 мм. Получение модельных капсул проводили на кафедре аналитической, физической и коллоидной химии фармацевтического факультета ФГБОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации. Гранулят, полученный в ходе гранулирования в псевдоожиженом слое, дозировали в твердые желатиновые кислотоустойчивые капсулы типа Coni-snap марки DrCaps Capsugel (Индия) размера 0.
Для определения высвобождения ЛВ из ЛФ используется тест «Растворение». Под растворением понимают количество ДВ, которое переходит в раствор из твёрдой дозированной ЛФ за определённое время в стандартных условиях. Проводили на кафедре фармацевтической технологии ФГБОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации по методике ОФС 1.4.2.0014.15 ГФ XIII на приборе ERWEKA DT 600 [14].
Особенностью данной работы является то обстоятельство, что в заводские ЛФ (таблетки и капсулы) в качестве ДВ входит диклофенак натрия – солевая форма, а в составе модельных содержится кислотная форма диклофенака. В связи с этим в качестве основной методики для проведения теста «Растворение» была выбрана ОФС 1.4.2.0014.15 «Растворение для твердых дозированных лекарственных форм». Результаты предварительных опытов показали, что некоторые отличия в методике ОФС 1.4.2.0014.15 ГФ XIII и частной ФС на заводские таблетки или капсулы не приводят к каким-либо значимым отклонениям результатов теста «Растворение». Образец ЛФ (одной таблетки или капсулы) помещали в сетчатую в корзинку цилиндрической формы с отверстиями диаметром 0,25 мм. Корзинку опускали в среду растворения на расстоянии (20±2) мм до дна сосуда. Сосуд закрывали крышкой, скорость вращения корзинки составляла 100 об/мин. В процессе проведения растворения поддерживали температуру (37±0,5)C с помощью термостата.
Заводские таблетки, содержащие в качестве действующего вещества диклофенак натрия, модельные таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, кишечнорастворимые капсулы, содержащие диклофенак в кислотной форме, по 1 таблетке или 1 капсуле помещали каждую в один из шести сосудов для растворения в среду, содержащую 1000 мл 0,1 М раствора хлористоводородной кислоты на 2 часа (кислотная стадия). Доводят температуру среды растворения до (37+0,5)С. Через 2 часа отбирают аликвоту и сразу же продолжают процесс растворения в щелочной среде. Результаты испытаний 1-й стадии считаются удовлетворительными, если количество перешедшего в среду растворения ЛВ, составляет не более 10 % от заявленного содержания лекарственного вещества.
Далее, согласно методике, из каждого сосуда для растворения удаляют 0,1 М раствор хлористоводородной кислоты и образцы помещают в 1000 мл фосфатного буферного раствора рН 6,8 с температурой (37+0,5)С. Процесс растворения продолжают в течение 60 мин. Для в соотношении 3:1 и при необходимости доводят рН полученного исследования кинетики растворения диклофенака и диклофенака натрия из таблеток и капсул через интервалы времени в 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60 мин из среды в сосудах отбирали по 5 мл раствора. Восполнение среды проводилось соответствующим растворителем до 1000 мл. Отобранные для дальнейшего изучения пробы фильтровали с использованием насадки Minisart c размером 0,45 мкм. 0,1 М раствор хлористоводородной кислоты и 0,2 М раствор натрия фосфата (Na3 PO4 12H2O) смешивают раствора до (6,80±0,05) с помощью 2 М раствора хлористоводородной кислоты или 2 М раствора натрия гидроксида.
Для определения в фильтрате диклофенака проводили измерение оптической плотности полученного раствора на спектрофотометре при длине волны 276 нм, соответствующей максимуму поглощения для данного ЛВ в кювете с толщиной слоя 10 мм, измеряя также оптическую плотность раствора самого диклофенака.
Количество диклофенака натрия в заводских и модельных таблетках и капсулах, перешедшее в раствор в конкретный момент времени, вычисляли по соответствующему калибровочному графику диклофенака, приведенному в прил. 3, рис. 1.
Для нахождения концентрации ЛВ в заводских таблетках, содержащих в качестве ДВ диклофенак натрия, используют калибровочный график (рис.1 в прил.3), так как ранее проведенные исследования не выявили существенных различий в полученных графиках диклофенака (кислотной формы) и диклофенака (солевой формы).
Изучение влияния соотношения лекарственное вещество:полимер на характер высвобождения и растворимости диклофенака из твердых дисперсий
Коллидон 90F марки BASF выполняет роль склеивающего и связывающего агента, как и гранулирующий спиртовой раствор ТД (диклофенак:ПЭГ–1500). Преимуществами использования коллидонов является их легкая растворимость в воде и спирте, а также способность улучшать растворение и БД ЛВ за счет образования водорастворимых комплексов. С помощью гранулирующего спиртового раствора ТД (диклофенак:ПЭГ– 1500) порошкообразный материал из ВВ превращается в гранулы, что увеличивает сцепление между частицами и обеспечивает прочность гранул и таблеток. Использование антифрикционных веществ магния стеарата и аэросила способствуют хорошей текучести гранул и препятствуют прилипанию частиц гранулята между собой и к пуансонам таблеточной машины. Магния стеарат облегчает выталкивание таблеток из матрицы, оказывая антиадгезионное и противосклеивающее действие. Аэросил марки 300 в количестве 5% от общей массы выполняет роль скользящего вещества, а также противодействует негативному действию влаги, что оказывает влияние на показатель остаточной влажности и последующего хранения гранулята и ЛФ.
Все подобранные ВВ обеспечивают наиболее оптимальное сочетание для получения гранулята с требуемыми технологическими характеристиками.
Первоначально были предприняты попытки таблетирования напрямую ТД диклофенак:ПЭГ. Метод прямого прессования данной ТД для получения ЛФ является неприемлемым, так как ТД диклофенак:ПЭГ представляет собой липкую клейкую массу, которую невозможно перевести в порошкообразное состояния для смешивания с другими ВВ. Для получения гранулята был выбран метод влажного гранулирования в псевдоожиженном слое. Преимущества грануляции в псевдоожиженном слое состоит в том, что образование и рост гранул происходит за счет двух физических процессов: комкования при смачивании и слипания с последующей агломерацией; процессы смешивания компонентов, увлажнение смеси раствором склеивающего вещества, грануляция, сушка гранулята, опудривание протекают в одном аппарате. Качество гранул и их фракционный состав зависят от многих факторов. Основными из них являются скорость ожиженного газа, состав и скорость подачи гранулирующей жидкости, температура в слое [50, 70, 71].
Одним из критериев выбора данного способа получения гранулята было улучшение сцепления между частицами путем добавления склеивающего спиртового раствора ТД диклофенак:ПЭГ к ВВ с целью улучшения сыпучести и прессуемости полученного гранулята.
Гранулят, полученный гранулированием в псевдоожиженном слое, отличается рядом преимуществ: гранулы имеют более округлую форму, обладают лучшей сыпучестью, сбалансированным однородным фракционным составом, что оказывает существенное влияние на процесс прессования.
В составе гранулирующей жидкости (ГЖ) для получения гранулята используется гомогенная жидкая система, представляющая собой спиртовой раствор ТД диклофенак:ПЭГ, что удовлетворяет основному направлению данной исследовательской работы – получению ТД методом «удаления растворителя» и полному растворению компонентов ТД (диклофенака и ПЭГ) в ГЖ. Это также способствует распределению ВВ в ГЖ и получению гранулята с требуемыми технологическими характеристиками. Для данного метода требуются затраты этилового спирта, что является подходящим для производств, оснащённых установками для гранулирования и подразумевающими регенерацию отработанных паров органических растворителей.
В продуктовый контейнер установки для грануляции BOSCH «Mycrolab» (рис. 14, прил. 10) загружают смесь порошков, состоящую из ВВ: микрокристаллической целлюлозы МКЦ-101 (Microcel МС 101), крахмала-1500 (Starch 1500), лактозы, Коллидона 90F (BASF), Полипласдона XL, предварительно измельчённую и последовательно просеянную через сита с диаметром отверстий 250 и 45 , с использованием просеивающей машины AS 200 control (Германия). Фракции частиц более 250 и менее 45 гранулированию не подвергались. Одновременно готовили ГЖ - насыщенный этанольный раствор компонентов ТД. В этаноле на кипящей водяной бане растворяли диклофенак и ПЭГ в соотношении 1:2 (по массе) и получали раствор с концентрацией ЛВ - 140 г/л. Затем проводили гранулирование порошков ВВ полученным спиртовым раствором, нагретым на кипящей водяной бане, исходя из расчёта: (0,5±0,1) мл гранулирующего раствора на 1 г гранулируемого порошка. Технологические параметры гранулирования: температура нагрева - (30±1)C, температура в слое - (32±1)C, подача воздуха - 35-40 м3/ч, давление распыления - 1,0 бар, давление микроклимата - 0,5 бар, скорость насоса - 14 об/мин.
Полученный гранулят подвергали опудриванию путем добавления антифрикционных веществ - порошка магния стеарата в количестве 1% от жидкого гранулята и порошка аэросила в количестве 5% от жидкого гранулята.
Выбор количеств лекарственного вещества, полимера, вспомогательных веществ и обоснование их применения в полученном грануляте
Распадаемость исследуемых таблеток повышается не более чем в 1,3 раза по истечении 2 лет естественного хранения, что соответствует норме по ГФ XIII до 60 минут. При «ускоренном» хранении распадаемость таблеток увеличивается в 1,7 раза, при этом результат также укладывается в допустимую норму. Разница в результатах естественного и «ускоренного» хранения может быть связана с процессами взаимодействий, в том числе с процессами агломерации, протекающими в таблетированной ЛФ, которые усиливаются при хранении в условиях повышенной температуры.
При сравнении основных технологических характеристик разработанного состава таблетированных ЛФ в условиях естественного и «ускоренного» хранения наблюдаются незначительные изменения некоторых показателей качества, в частности: средней массы, влажности, распадаемости, которые остаются в пределах требований НД в процессе обоих видов хранений. Можно отметить также, что качественное и количественное содержание диклофенака в таблетках остается без изменений на протяжении всего срока хранения.
В данном случае, метод естественного хранения обладает большим преимуществом перед «ускоренным» в оценке изменения технологических показателей разработанной ЛФ. Несмотря на то, что можно дать положительную оценку методу «ускоренного старения» при 40С, есть некоторые особенности, которые необходимо учитывать. При нагревании усиливаются химические взаимодействия веществ в таблетках, которые могут приводить к процессам агломерации, влияющим на распадаемость таблеток. При 25С естественного хранения данные процессы почти не наблюдаются, поэтому результаты считаются более достоверными.
Исходя из полученных данных, рекомендованный срок хранения для разработанных таблеток составляет 2 года (срок наблюдения) в блистерной упаковке из полипропилена. при температуре 15-25С в сухом, защищенном от света месте.
Для изучения влияния метода ТД на био фармацевтические свойства разработанной ЛФ был проведен тест «Растворение», в котором сравнивалось высвобождение диклофенака из разработанных ЛФ и промышленных таблеток, представленных на Российском фармацевтическом рынке. В качестве промышленных таблеток использовали таблетки «Ортофен» производства ОАО «Татхимфармпрепараты» (ЛСР-002352/08, серия 29), содержащие солевую форму диклофенака натрия дозировкой 25 мг. Тест «Растворение» как для промышленных, так и для разработанных ЛФ, проводили согласно методике ГФ XIII (ОФС 1.4.2.0014.15), условия проведения которой указаны в главе 2 «Материалы и методы» (п. 2.217). Количественное содержание диклофенака, высвободившегося из разработанных ЛФ, определяли методом УФ-спектроскопии при длине волны (276±2) нм. Исследуемое ЛВ имеет выраженный спектр поглощения. Все остальные ВВ при указанной длине волны практически не имеют поглощения (табл. 13, рис. 18 в прил. 14).
Поскольку промышленные и разработанные таблетки и капсулы покрыты кишечнорастворимой оболочкой, проведение теста «Растворение» подразумевает наличие кислотной и щелочной стадий растворения. Концентрацию диклофенака в растворе пробы определяли спектрофотометрически согласно п. 2.2.3. по калибровочному графику (рис. 1. в прил. 3). Предварительно проведенный тест «Растворение» для ядра разработанных таблеток показал удовлетворительные результаты - за 45 минут из ядра высвобождается не менее 99% ЛВ (рис.19 в прил.15). Результаты изучения кинетики высвобождения диклофенака из промышленных и разработанных ЛФ представлены в табл. 14,15 и на рис. 20 в прил. 15. Высвобождение диклофенака из промышленных таблеток происходит медленнее, чем из разработанных, и на 45 минуте щелочной стадии концентрация диклофенака в растворе достигает 19,220хЮ"3 г/мл и к 60 минуте возрастает незначительно, что соответствует 75% высвобождению ДВ из ЛФ согласно ОФС 42-0135-09 ГФ XIII. Высвобождение диклофенака из таблеток по разработанной технологии превышает высвобождение из промышленных таблеток и капсул на протяжении всего времени эксперимента, достигая к 45 минуте концентрации 24,885x10"3 г/мл (99,53%), что в 1,3 раза больше, чем у промышленных таблеток.
При изучении высвобождения диклофенака из разработанных капсул, их оболочка также гарантировано позволяет сохранить вещество от воздействия кислой среды желудка. Интенсивное распадение оболочки капсулы начинается спустя 15-20 минут от начала щелочной стадии высвобождения. Спустя 45 минут от начала распадения оболочки (75 минута щелочной стадии) высвобождение диклофенака составляет 80%, что соответствует высвобождению из промышленной ЛФ на данный момент времени. Если учесть получасовой интервал распадания капсулы, предшествующей высвобождению содержимого, то можно сказать, что процент высвобождения из разработанной капсулы почти вдвое превышает высвобождение из промышленной – не более 40% к 25 минуте щелочной стадии. Отставание высвобождения из капсул связано с длительным растворением капсулярной оболочки, при этом к концу эксперимента высвобождение из капсул достигает почти 100%.