Электронная библиотека диссертаций и авторефератов России
dslib.net
Библиотека диссертаций
Навигация
Каталог диссертаций России
Англоязычные диссертации
Диссертации бесплатно
Предстоящие защиты
Рецензии на автореферат
Отчисления авторам
Мой кабинет
Заказы: забрать, оплатить
Мой личный счет
Мой профиль
Мой авторский профиль
Подписки на рассылки



расширенный поиск

Пути оптимизации диагностики, фармакотерапии и профилактики геликобактерной инфекции на основе комплексной оценки фармакоэпидемиологических, микробиологических и клинических данных. Дехнич Наталья Николаевна

Диссертация - 480 руб., доставка 10 минут, круглосуточно, без выходных и праздников

Автореферат - бесплатно, доставка 10 минут, круглосуточно, без выходных и праздников

Дехнич Наталья Николаевна. Пути оптимизации диагностики, фармакотерапии и профилактики геликобактерной инфекции на основе комплексной оценки фармакоэпидемиологических, микробиологических и клинических данных.: диссертация ... доктора Медицинских наук: 14.03.06 / Дехнич Наталья Николаевна;[Место защиты: ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации], 2020.- 300 с.

Содержание к диссертации

Введение

Глава 1. Обзор литературы 22

1.1 Микробиология H. pylori и факторы вирулентности 22

1.2 Эпидемиология инфекции H. pylori 26

1.3 Заболевания, ассоциированные с инфекцией H. pylori 27

1.3.1 H. pylori-ассоциированный гастрит .27

1.3.2 Язвенная болезнь, ассоциированная с H. pylori .31

1.3.3 Рак желудка .34

1.3.4 MALT-лимфома желудка 36

1.3.5 Экстрагастродуоденальные заболевания, ассоциированные с H. pylori .37

1.4 Подходы к диагностике H. pylori 38

1.5 Инвазивные методы диагностики H. pylori 42

1.5.1 Быстрый уреазный тест .42

1.5.2 Гистологический метод 44

1.5.3 Бактериологический метод .45

1.5.4 Методы молекулярной диагностики .51

1.6 Неинвазивные методы диагностики H. pylori .52

1.6.1 Дыхательный тест с мочевиной, меченной C13 53

1.6.2 Иммунологические методы 55

1.7 Значение эрадикационной терапии инфекции H. pylori для человека .56

1.8 Показания для проведения эрадикационной терапии H. pylori 57

1.9 Проблема антибиотикорезистености инфекции H. pylori .58

1.10 Возможности применения различных макролидов и фторхинолонов в схемах эрадикации H. pylori .59

1.11 Механизмы антибиотикорезистентности H. pylori 62

1.12 Распространенность антибиотикорезистентности H. pylori в мире .65

1.13 Распространенность антибиотикорезистентности H. pylori в России .67

1.14 Терапия первой линии .69

1.14.1 Стандартная тройная терапия 70

1.14.2 Квадротерапия с препаратом висмута .73

1.14.3 Квадротерапия без препарата висмута 74

1.15 Терапия второй линии .74

1.16 Терапия третьей линии 76

Глава 2. Материалы и методы исследования .79

2.1 Анкетирование врачей различных регионов РФ «Диагностика H. pylori и выбор эрадикационной терапии» .79

2.1.1 Критерии отбора 79

2.1.2 Описание исследования 79

2.1.3 Статистический анализ .80

2.2 Ретроспективное фармакоэпидемиологическое исследование «Фармакотерапия язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки у взрослых пациентов в амбулаторной практике» .81

2.2.1 Критерии отбора 81

2.2.2 Описание исследования 81

2.2.3 Этические нормы .82

2.2.4 Регистрация и обработка данных .82

2.3 Проспективное исследование фармакодинамической активности антимикробных препаратов в отношении штаммов H. pylori, выделенных у взрослых пациентов .83

2.3.1 Критерии включения .83

2.3.2 Критерии исключения .83

2.3.3 Описание исcледования 83

2.3.4 Статистический анализ .88

2.4 Эффективность обнаружения H. pylori гистологическим методом и ПЦР РВ в гастробиоптатах у пациентов с выделенной культурой H. pylori бактериологическим методом 88

2.4.1 Пациенты .88

2.4.2 Бактериологический метод 89

2.4.3 Гистологическое исследование .90

2.4.4 ПЦР-РВ .90

2.4.5 Статистический анализ .91

2.5 Рандомизированное открытое сравнительное клиническое исследование «Эффективность и переносимость 10- и 7-дневной стандартной тройной терапии у пациентов с инфекцией H. pylori» 91

2.5.1 Критерии включения .91

2.5.2 Критерии исключения .92

2.5.3 Описание исследования 92

2.5.4 Этические нормы .94

2.5.5 Схема исследования 95

2.5.6 Первичные конечные точки 97

2.5.7 Регистрация и обработка данных .97

2.6 Рандомизированное открытое сравнительное клиническое исследование «Эффективность и переносимость 14-дневной тройной эрадикационной терапии на основе нифуратела и 14-дневной стандартной тройной терапии на основе кларитромицина у пациентов с инфекцией H. pylori» 98

2.6.1 Критерии включения 98

2.6.2 Критерии исключения .99

2.6.3 Описание исследования 99

2.6.4 Этические нормы 102

2.6.5 Схема исследования .102

2.6.6 Первичные конечные точки 105

2.6.7 Регистрация и обработка данных .105

Глава 3. Результаты собственных исследований 107

3.1 Результаты анкетирования врачей различных регионов РФ «Диагностика H. pylori и выбор эрадикационной терапии» 107

3.1.1 Общие сведения .107

3.1.2 Выбор методов первичной диагностики H. pylori .107

3.1.3 Выбор терапии первой линии .114

3.1.4 Контроль эффективности эрадикации H. pylori 119

3.1.5 Выбор терапии второй линии .122

3.2 Результаты ретроспективного фармакоэпидемиологического исследования «Фармакотерапия язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки у взрослых пациентов в амбулаторной практике» 125

3.2.1 Общие сведения .125

3.2.2 Первичная диагностика H. pylori .127

3.2.3 Лечение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки 127

3.2.4 Исход лечения и контроль эффективности эрадикации H. pylori 132

3.2.5 Сравнение результатов фармакоэпидемиологических исследований 2015–2018 гг. и 2004-2005 гг 135

3.3 Результаты проспективного исследования фармакодинамической активности антимикробных препаратов в отношении штаммов H. pylori, выделенных у взрослых пациентов 139

3.3.1 Общие сведения 139

3.3.2 Частота выделения H. pylori бактериологическим методом 140

3.3.3 Влияние предшествующего приема антимикробных препаратов на частоту выделения H. pylori .141

3.3.4 Анализ предшествующей антибактериальной терапии у пациентов, у которых были выделены резистентные и чувствительные штаммы H. pylori .145

3.3.5 Результаты определения фармакодинамической активности антимикробных препаратов в отношении штаммов H. pylori .146

3.3.6 Динамика фармакодинамической активности антимикробных препаратов в отношении штаммов H. pylori с 2009 г. по 2017 г .151

3.3.7 Сравнение фармакодинамической активности макролидов в отношении H. pylori 153

3.3.8 Сравнение фармакодинамической активности фторхинолонов в отношении H. pylori .157

3.4 Результаты диагностики H. pylori гистологическим методом и ПЦР-РВ в гастробиоптатах у пациентов с выделенной культурой H. pylori бактериологическим методом 161

3.4.1 Общие сведения 161

3.4.2 Результаты исследования .161

3.5 Результаты рандомизированного открытого сравнительного клинического исследования «Эффективность и переносимость 10- и 7-дневной стандартной тройной терапии у пациентов с инфекцией H. pylori» 164

3.5.1 Общие сведения .164

3.5.2 Анализ сопутствующей и предшествующей антимикробной терапии .167

3.5.3 Методы, подтверждающие наличие H. pylori 168

3.5.4 Эффективность 10-дневной и 7-дневной стандартной тройной терапии .170

3.5.5 Комплаентность и нежелательные реакции на фоне 10-дневной и 7-дневной стандартной тройной терапии 173

3.5.6 Эффективность и переносимость 10-дневной квадротерапии с препаратом висмута второй линии после неудачи 10- и 7-дневной стандартной тройной терапии .175

3.6 Результаты рандомизированного открытого сравнительного клинического исследования «Эффективность и переносимость 14-дневной тройной эрадикационной терапии на основе нифуратела и 14-дневной стандартной тройной терапии на основе кларитромицина у пациентов с инфекцией H. pylori» .180

3.6.1 Общие сведения .180

3.6.2 Анализ сопутствующей и предшествующей антимикробной терапии .182

3.6.3 Методы, подтверждающие наличие H. pylori 184

3.6.4 Эффективность 14-дневной тройной эрадикационной терапии на основе нифуратела и 14-дневной стандартной тройной терапии на основе кларитромицина .185

3.6.5 Комплаентность и нежелательные реакции на фоне 14-дневной тройной эрадикационной терапии на основе нифуратела и 14-дневной стандартной тройной терапии на основе кларитромицина .190

3.6.6 Оценка качества жизни 192

Заключение 202

Выводы .224

Практические рекомендации .227

Список сокращений и условных обозначений. 229

Список литературы .231

Приложения .283

Микробиология H. pylori и факторы вирулентности

H. pylori – микроаэрофильная грамотрицательная спиральная бактерия, которая находится в желудке человека в тесной связи с желудочным эпителием. Патогенность бактерий H. pylori основана на их способности колонизации, размножения и заражения новых индивидуумов [272]. Для колонизации желудка бактерия H. pylori должна выдержать кратковременное воздействие соляной кислоты и иметь возможность прикрепиться к поверхности эпителия слизистой оболочки желудка (СОЖ), несмотря на его относительно быстрое обновление. СОЖ состоит из «плотно» расположенного эпителия, который способен поддерживать миллионную разницу в концентрации ионов водорода в просвете желудка по сравнению с тканями. Предполагается, что H. pylori локализуется вдоль межклеточных соединений в тесном контакте с парацеллюлярными пространствами, которые служат источником переноса питательных веществ из СОЖ [334].

Длина бактерии H. pylori составляет 2,5–5,0 мкм, ширина 0,5–1 мкм [84]. На одном из полюсов клетки H. pylori расположены 2–7 жгутиков. Однополярность жгутиков обеспечивает высокий крутящийся момент, необходимый для перемещения микроорганизма в вязкой среде желудка, и штопорообразную подвижность [327]. При помощи адгезивных молекул, расположенных на поверхности клетки в составе гликокаликса, H. pylori селективно прикрепляется к апикальной поверхности эпителиальных клеток СОЖ, взаимодействуя с рецепторами или белками соединительной ткани. При этом большая часть клеток H. pylori свободно располагается в слое слизи СОЖ, а около 10% адгезируется на поверхности эпителия [195].

Наиболее благоприятными условиями существования H. pylori являются температура 370С и рН среды 3,0–7,0 [360]. Описаны S-образные, C- и U-образные, кокковидные морфологические формы H. pylori. In vivo и при оптимальных условиях культивирования in vitro H. pylori существует в виде Soобразно изогнутой бактерии с 1–3 завитками и пучком из 5–7 жгутиков. При длительной культивации, а также при изменение рН, температуры, действии антибиотиков, H. pylori трансформируется в кокковые и дормантные формы [88, 418]. Выделяют нежизнеспособные, жизнеспособные культивируемые и некультивируемые коковидные формы [352]. С- и U-образные микроорганизмы являются промежуточной формой трансформации в кокковую. Кокковые формы теряют свою репродуктивную способность и ферментативную активность, устойчивы к внешним воздействиям, в том числе к действию антибактериальных препаратов. Такие бактерии сохраняются в кишечнике или во внешней среде, откуда они могут передаваться человеку фекально-оральным путем. В благоприятных условиях кокковые формы могут трансформироваться в вегетативные формы и колонизировать СОЖ [103, 241].

Вирулентность H. pylori связана со способностью вызвать заболевания. Факторы вирулентности H. pylori условно делятся на факторы колонизации (подвижность, адгезины, уреаза), факторы персистенции (ферменты, продукты метаболизма, липополисахариды, кокковые формы) и факторы, вызывающие заболевание (провоспалительные факторы, фосфолипазы, липополисахариды, цитотоксин-ассоциированный антиген, вакуолизирующий цитотоксин) [21, 55].

Снаружи H. pylori покрыта гликокаликсом, разрушение которого приводит к повреждению клетки и ее гибели. Гликокаликс защищает микроорганизм от иммунного ответа хозяина, а также антибактериальных лекарственных средств. В его состав входят липополисахариды и белки, необходимые для адгезии H. pylori на поверхности эпителиоцитов [68]. Кроме того, гликокаликс является депо для уреазы – фермента, синтезируемого H. pylori и играющего важную роль в защите бактерии от кислого желудочного содержимого. Уреаза катализирует гидролиз мочевины до диоксида углерода и аммиака, который нейтрализует ионы водорода и обеспечивает бактерии локальное благоприятное нейтральное значение рН 7,0 [68, 428]. Уреаза представляет собой никельсодержащий гексадимер и является маркером H. pylori инфекции [26]. В генном кластере уреазы H. pylori обнаружено семь генов: ureA, ureB, ureE, ureF, ureG, ureH, ureI [60]. Уреаза H. pylori располагается в цитоплазме и на поверхности клеток [40, 41]. Внеклеточная локализация уреазы возникает в результате аутолиза части микроорганизмов и адсорбции фермента на поверхности живых бактерий. Образующиеся ионы аммония повреждают эпителий СОЖ, усиливая воспалительные реакции за счет активации моноцитов и нейтрофилов, стимулируя секрецию цитокинов, образование радикалов кислорода и окиси азота. Большая субъединица уреазы действует как аттрактант для лейкоцитов [216].

Кроме того, H. pylori способна секретировать литические ферменты – липазу, муциназу, протеазу, каталазу. Фосфолипазы гидролизуют фосфолипиды мембран клеток СОЖ и желчи с образованием высокотоксичных лизолецитинов, а также разрушают гидрофобный слой слизи, содержащий фосфолипиды и предохраняющий эпителий от прямого воздействия соляной кислоты и пепсина [265]. Протеаза разрушает защитные белковые комплексы, муциназа – муцин желудочной слизи [367]. В результате этого вокруг бактерии формируется зона локального снижения вязкости желудочной слизи, уменьшаются ее гидрофобные свойства и толщина, нарушается слоистая структура геля слизи. В дальнейшем H. pylori подавляет процесс синтеза муцина в желудке [366]. Выделение каталазы позволяет H. pylori подавлять иммунный ответ организма. Этот фермент катализирует реакцию превращения бактерицидных соединений кислорода, высвобождаемых активированными нейтрофилами, в кислород и воду. Это позволяет H. pylori избегать деструктивного воздействия со стороны нейтрофилов [21].

К числу основных факторов вирулентности относится способность H. pylori к клеточной инвазии [111]. Это свойство бактерий проникать в эпителиальные клетки посредством системы секреции типа IV (молекулярный шприц), предназначенной для непосредственного впрыскивания в клетки СОЖ эффекторных белков (цитотоксина СagA, пептидогликанов), вызывающих каскад процессов, приводящих к необратимому повреждению и изменению морфологии клеток путем ремоделирования актиновых филаментов цитоскелета эпителиоциотов и дезорганизации плотных контактов клеток [80, 202, 362]. Ген CagA (цитотоксин-ассоциированный ген А) присутствует в среднем у 70% штаммов H. pylori и квалифицируется как важный фактор вирулентности. Его присутствие связано с повышенным риском язвенной болезни (ЯБ) и рака желудка (РЖ) [77, 155]. Установлено, что ген этого белка локализован в «островке патогенности» на участке хромосомной ДНК cag PAI [79]. CagA штаммы H. pylori обладают выраженной способностью индуцировать воспалительную реакцию в СОЖ, стимулируя синтез клетками эпителия хемоаттрактанта нейтрофилов – интерлейкина-8 (IL-8) [230, 438]. Мигрирующие в СОЖ гранулоциты повреждают эпителиальные клетки посредством выделения активных форм кислорода и увеличивают проницаемость эпителиального барьера для H. pylori. При взаимодействии микроба с макрофагами происходит экспрессия провоспалительных цитокинов, таких как IL-1, IL-12, фактор некроза опухоли , обеспечивающих активацию воспалительного процесса [34, 216].

VacA (вакуолизирующий цитотоксин) представляет собой высокоиммуногенный белок, который продуцируют примерно 50% штаммов H. pylori. Ген VacA присутствует в геноме всех штаммов H. pylori. Существуют различные подтипы (s1a, s1b, s1c, s2) и аллельные комбинации (m1 и m2) этого гена. Штаммы s1/m1 имеют самый высокий уровень цитотоксической активности и наибольшую плотность колонизации СОЖ [222, 282]. Установлено, что вакуолизирующий цитотоксин А, воздействует на АТФазу V-типа, создает кислую среду внутри вакуолей эпителиальных клеток СОЖ и тем самым обеспечивает поступление из внутриклеточного пространства внутрь вакуолей аммиака и других веществ [220]. Указанные вещества притягивают воду и вакуоли набухают. Сливаясь друг с другом, вакуоли приводят к разрыву клеточной мембраны и гибели клетки [55, 344]. Кроме вакуолизации клеток желудочного эпителия, VacA ингибирует секрецию кислоты в желудке, увеличивает секрецию пепсиногена, повреждает расщепляющую способность эндосом и лизосом, нарушает клеточную пролиферацию, повреждает митохондрии, дезорганизует цитоскелетную архитектонику клеток желудочного эпителия [385, 389]. VacA играет большую роль в повреждении межклеточных контактов и дестабилизации крепления клетки к базальной мембране [169, 436]. Vac A индуцирует процесс апоптоза, что может привести к развитию атрофии СОЖ [394].

Таким образом, вид H. pylori является генетически неоднородным, с чем частично связано разнообразие клинических проявлений вызываемых им заболеваний: от бессимптомного носительства до ЯБ и РЖ [331].

Стандартная тройная терапия

Стандартная тройная терапия включает ИПП в стандартной дозе 2 р/сут, кларитромицин 500 мг 2 р/сут и амоксициллин 1000 мг 2 р/сут или метронидазол 500 мг 2 р/сут. Замена амоксициллина на метронидазол целесообразна при наличии у пациента аллергии на пенициллины [115, 275]. Считается, что по эффективности данные схемы эквивалентны, если используются в регионах с низкой частотой устойчивости H. pylori к кларитромицину [275, 392]. Однако высокий уровень резистентности к метронидазолу, по мнению экспертов РГА, не делает обоснованным применение данного препарата в схемах стандартной тройной терапии в РФ. В связи с чем клинические рекомендации по диагностике и лечению инфекции H. pylori у взрослых 2018 г. не содержат метронидазол в составе стандартной тройной терапии [16].

Тем не менее стандартная тройная терапия на основе кларитромицина остается одной из самых востребованных во всем мире. За последнее десятилетие эффективность такой терапии снизилась. По данным исследований, проведенных в разных странах, эффективность стандартной тройной терапии редко превышает 80% [115, 172, 177, 348]. Выделяют несколько причин снижения эффективности стандартной тройной терапии: низкая приверженность больного к лечению, повышенная кислотность, высокая степень обсемененности H. pylori СОЖ, и наиболее важная – устойчивость H. pylori к кларитромицину. Было убедительно показано, что частота эрадикации данной инфекции у пациентов, инфицированных кларитромицинорезистентными штаммами H. pylori составляет 22%, а кларитромициночувствительными штаммами – 90% [266]. Эффективность стандартной тройной схемы в странах с высоким уровнем резистентности H. pylori к кларитромицину не превышает 75% [152, 168]. Поэтому стандартная тройная терапия не рекомендуется в качестве эмпирической терапии первой линии в регионах с высокой устойчивостью к кларитромицину [115, 276]. В то же время, распространенность устойчивых штаммов H. pylori остатся неизвестной в большинстве регионов не только нашей страны, но и в мире [368]. Недавние исследования подтвердили ассоциацию между количеством предыдущих приемов АМП и повышением риска устойчивости к антибиотикам [288]. Было показано, что продолжительность предыдущей терапии макролидными антибиотиками в течение 2 недель связана с высоким риском неудачного лечения стандартной тройной терапией на основе кларитромицина [260]. В связи с чем, эксперты Американского общества гастроэнтерологов и Европейского общества по изучению H. pylori рекомендуют при сборе анамнеза обратить внимание на предшествующий прием пациентом макролидов и фторхинолонов, рассматривая данный факт одним из ведущих причин формирования устойчивости к указанным АМП [115, 276, 284, 294].

Кроме того, эффективность стандартной тройной терапии зависит от продолжительности лечения. Удлинение терапии с 7 до 14 дней повышает эффективность эрадикации H. pylori на 3–12% [102, 158, 159]. Результаты мета-анализа показали, что 10-дневная терапия превосходит по эффективности 7-дневную терапию, а 14-дневная терапия превосходит 10-дневную без статистически значимого увеличения числа нежелательных реакций. В частности, кохрейновский мета-анализ 45 РКИ в параллельных группах продемонстрировал повышение эффективности эрадикации H. pylori в результате проведения стандартной тройной терапии при увеличении ее продолжительности с 7 до 14 дней (72,9% vs. 81,9%; ОШ 0,66, 95% ДИ: 0,60–0,74; NNT 11, 95% ДИ: 9–14). Статистически значимое повышение эффективности стандартной тройной терапии было отмечено при увеличении продолжительности с 7 до 10 дней (24 исследования, 75,7% против 79,9%; ОШ 0,80, 95% ДИ: 0,72–0,89; NNT 21, 95% ДИ: 15–38) и с 10 до 14 дней (12 исследований, 78,5% против 84,4%; ОШ 0,72, 95% ДИ: 0,58–0,90; NNT 17, 95% ДИ: 11–46) [433]. Однако результаты исследования J.P. OConnor выявили увеличение частоты нежелательных реакций, развившихся при пролонгации курса стандартной тройной терапии [322]. A.Y.S. Wong с соавторами продемонстрировали высокий риск возникновения инфаркта миокарда, аритмии и сердечной смерти у пациентов в течение 14 дней после окончания приема эрадикационной терапии H. pylori на основе кларитромицина [422]. Эксперты Маастрихтского консенсуса рассматривают необходимость проведения дополнительных клинических наблюдений с целью изучения кардиоваскулярных осложнений стандартной тройной терапии [276]. Тем не менее, в настоящее время для повышения эффективности лечения рекомендуется удлинять продолжительность стандартной тройной терапии до 14 дней, если не продемонстрирована высокая эффективность более коротких режимов терапии в конкретном регионе [16, 150, 369].

В составе эрадикационной терапии ИПП применяют в стандартных дозах: омепразол 20 мг 2 р/сут, пантопразол 40 мг 2 р/сут, лансопразол 30 мг 2 р/сут, рабепразол 20 мг 2 р/сут или эзомепразол 20 мг 2 р/сут. Применение ИПП в удвоенной дозе по сравнению со стандартной способствует повышению эффективности эрадикации инфекции H. pylori в среднем на 8% [16, 276, 404, 410]. По мнению исследователей, данная мера сопровождается повышением устойчивости кларитромицина и амоксициллина в слабокислых значениях рН, а также переходом H. pylori в репликативное состояние, более чувствительное к воздействию АМП [30, 233, 244]. Кроме того, эффективность применения двойной дозы связано с широким распространением индивидуумов с генетическим полиморфизмом генов цитохрома-Р4502С19, ответственных за быстрый метаболизм ИПП [43, 46, 165]. Однако существует ограничение применения двойной дозы ИПП в схемах эрадикации в РФ. Это связано с отсутствием в инструкциях по применению лекарственных препаратов указаний на удвоение стандартной дозы ИПП. В этой связи представляется перспективным использование ИПП, обладающих более мощным антисекреторным эффектом. Согласно данным мета-анализов, выраженное антисекреторное действие эзомепразола и рабепразола в составе эрадикационной терапии инфекции H. pylori обеспечивает более высокую эффективность лечения по сравнению с таковой при использовании омепразола, лансопразола и пантопразола на 4,7% (ОШ 1,32, 95% ДИ: 1,01–1,73) и 4,1% (ОШ 1,21, 95% ДИ: 1,02–1,42), соответственно [287]. Преимущество эзомепразола состоит в его стереоселективных особенностях взаимодействия с цитохромом P450 в печени, что сопровождается высокой биодоступностью и более предсказуемым контролем секреции кислоты в желудке , которая не зависит от индивидуальных особенностей лекарственного метаболизма ИПП [361]. Однако в некоторых исследованиях было показано, что выбор схем с эзомепразолом сопровождался развитием наибольшего числа нежелательных реакций (24,7%), чем при применении омепразола (16,8%), пантопразола (15,7%) и рабепразола (15,1%) [117].

Лечение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки

Оценка антигеликобактерной терапии проводилась в соответствии с рекомендациями РГА по диагностике и лечению язвенной болезни [13]. Для оценки качества выбора АМП в составе эрадикационной терапии, была использована классификация C.M. Kunin. Согласно данной классификации, назначения АМП оценивались по категориям (таблица 8).

Анализ результатов ретроспективного фармакоэпидемиологического исследования «Фармакотерапия язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки у взрослых пациентов в амбулаторной практике» показал, что эрадикационная терапия по поводу ЯБ, соответствующая рекомендациям РГА и адекватному выбору антимикробных препаратов (I-II категории), была назначена у 31% (n=31) пациентов. В 67% (n=67) случаев терапия не соответствовала современным рекомендациям. В 2% (n=2) случаев лечение по поводу обострения ЯБ не назначалось (рисунок 17).

Среди указанных схем адекватной терапии преимущественно упоминалась стандартная тройная терапия, состоящая из ИПП в стандартной дозе 2 раза в день, кларитромицина 500 мг 2 раза в день, амоксициллина 1000 мг 2 раза в день или метронидазола 500 мг 2 раза в день, в том числе в комбинации с препаратом висмута 240 мг 2 раза в день, а также сочетанная терапия. Общее число адекватных назначений составило 31% (n=31), что является относительно неудовлетворительным показателем. В 18 случаях, что соответствует 58% адекватных назначений, рекомендуемая продолжительность терапии составила 7 дней (таблица 14).

При адекватном выборе АМП не всегда верно выбирался антисекреторный препарат. В 4% (n=4) случаев терапия назначалась без использования ИПП с применением висмута трикалия дицитрата, кларитромицина и амоксициллина в течение 10 дней. Данная терапия была расценена как неадекватная (рисунок 18).

Неадекватная терапия IV категории при выборе АМП была отмечена у 16% (n=16) пациентов. Среди всех изученных случаев в 8% (n=8) назначений стандартной тройной терапии, состоящей из ИПП, кларитромицина и амоксициллина, не соблюдался режим дозирования АМП (рисунок 18). Так, амоксициллин назначался по 500 мг 3 раза в день в 6% (n=6) назначений, по 500 мг 2 раза в день – в 5% (n=5), по 500 мг 1 раз в день – в 1% (n=1). Кларитромицин по 250 мг 2 раза в день был указан в 1% (n=1) случаев, метронидазол 250 мг 2 раза в день – в 1% (n=1), левофлоксацин 500 мг 1 раз в день – в 1% (n=1) (таблица 13). В 1 (1%) назначении вместо амоксициллина был рекомендован амоксициллин клавуланат.

Неадекватная терапия V категории была отмечена у 23% (n=23) пациентов (рисунок 18). При этом неправильно были выбраны комбинации АМП. Подобные назначения не ведут к уровню эрадикации H. pylori 85%, в связи с чем не рекомендуются в терапии инфекции H. pylori. Комбинация ИПП + метронидазол + амоксициллин были указаны в 7% (n=7) случаев, ИПП + кларитромицин – в 6% (n=6), ИПП + метронидазол + амоксициллин + висмута трикалия дицитрат – в 5% (n=5), ИПП + амоксициллин + висмута трикалия дицитрат – в 3% (n=3), ИПП + метронидазол – в 2% (n=2) (таблица 15).

Лечение антибиотиками в комбинации с антисекреторными препаратами было назначено 42% (n=42) пациентов без первичной диагностики H. pylori.

Монотерапия ИПП в лечении обострения ЯБ, а также в стадии ремиссии ЯБ на фоне хронического гастрита применялась у 25% больных (n=25). ИПП в комбинации с препаратом висмута, ребамипидом или антацидами назначались у 9% пациентов (n=9). Таким образом, 34% пациентов (n=34) получали антисекреторную монотерапию. Из них в 23% (n=23) случаев врачи указали на обострение ЯБ. Первичная диагностика H. pylori у пациентов, получавших монотерапию антисекреторными препаратами была проведена только в 2% (n=2) случаях. У остальных больных (32%, n=32) антисекреторные препараты назначались без подтверждения наличия или отсутствия инфекции H. pylori (рисунок 18).

При анализе назначений различных групп лекарственных препаратов, наиболее частыми были ИПП. Данные препараты назначались у 91% (n=91) пациентов. Среди ИПП наиболее часто применялись омепразол (59%, n=59) и пантопразол (20%, n=20), реже – эзомепразол (11%, n=11) и рабепразол (1%, n=1). Амоксициллин и кларитромицин назначались примерно с одинаковой частотой у 45% (n=45) и 44% (n=44) больных, соответственно. Препараты висмута были рекомендованы в 26% (n=26) случаев. Метронидазол был указан в 15% (n=15) проанализированных амбулаторных карт. Антациды дополнительно назначались у 10% (n=10) больных (рисунок 19). Назначений препаратов с недоказанной клинической эффективностью в рамках настоящего исследования не было выявлено.

Оценка качества жизни

Оценка качества жизни с использованием опросника SF-36 осуществлялась у пациентов обеих групп, закончивших исследование по протоколу. Лечение и обследование в соответствии с протоколом полностью завершили 32 пациента первой группы и 29 пациентов второй группы. Для каждого пациента оценивались изменения в состоянии здоровья по 8 шкалам: физическое функционирование (PF), ролевое функционирование (RF), интенсивность боли (P), общее состояние здоровья (GH), жизненная активность (VT), социальное функционирование (SF), ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием (RE), психическое здоровье (MH).

Оценка качества жизни проводилась до лечения, непосредственной после окончания лечения и через 6 месяцев после лечения. Каждая шкала баллов варьировала от 0 до 100. Более высокое значение указывало на более высокое качество жизни. Значение общих показателей PF, RF, P, GH формировал физический компонент здоровья (РСН). Значение общих показателей VT, SF, RE, MH – психологический компонент здоровья (MСH).

При включении в исследование показатели M±SD, Me [Q1; Q3] физического и психологического компонентов здоровья у пациентов первой группы составили 46,8±9,03; 48,84 [41,28; 53,67] и 42,45±10,35; 41,82 [36,67; 50,92], соответственно. Показатели M±SD, Me [Q1; Q3] физического и психологического компонентов здоровья у пациентов второй группы были 43,60±7,05; 43,02 [37,19; 47,81] и 34,77±14,34; 34,59 [24,80; 41,92], соответственно. Статистически значимых различий в показателях физического и психологического компонентов здоровья у пациентов обеих групп перед включением в исследование не было выявлено (p=0,1317). Из представленных данных видно, что показатели качества жизни в обеих группах сравнения до лечения находились на среднем уровне, ниже значения 50, следовательно, качество жизни респондентов можно считать средним с преобладанием физической составляющей здоровья (p=0,0577 для первой группы; p=0,0027 для второй группы).

При оценке качества жизни по 8 шкалам и физического и психологического компонентов здоровья у пациентов первой группы, получавших 14-дневную тройную эрадикационную терапию на основе нифуратела, было отмечено статистически значимое повышение значений ролевого функционирования, обусловленного эмоциональным состоянием и психологического компонента здоровья после окончания терапии (p 0,05). При этом общие показатели физического и психологического компонентов здоровья остались по-прежнему на среднем уровне (менее 50) (таблица 48).

При оценке качества жизни по 8 шкалам и физического и психологического компонентов здоровья у пациентов второй группы, получавших 14-дневную стандартную тройную терапию на основе кларитромицина, было отмечено статистически значимое увеличение показателей физического и ролевого функционирования, снижение интенсивности боли, повышение жизненной активности, социального и эмоционального функционирования, физического и психического компонентов здоровья после окончания лечения (p 0,05). Однако общие показатели физического и психологического компонентов здоровья остались по-прежнему на среднем уровне (менее 50) (таблица 49).

При сравнении показателей качества жизни пациентов обеих групп после проведенной терапии статистически значимых различий не было выявлено (p 0,05) (таблица 50).

При оценке качества жизни с использованием опросника SF-36 у пациентов первой группы через 6 месяцев после окончания лечения было отмечено статистически значимое повышение показателей физического и ролевого функционирования, снижение интенсивности боли, повышение жизненной активности, социального и эмоционального функционирования, физического и психического компонентов здоровья (p 0,05) (рисунок 40). Общий показатель физического компонента здоровья через 6 месяцев после лечения наблюдался на высоком уровне, выше значения 50, следовательно, качество жизни респондентов можно считать высоким после проведенной 14-дневной тройной эрадикационной терапии на основе нифуратела. Общий показатель психологического компонента здоровья значимо увеличился, однако не достиг высокого уровня в 50 баллов (таблица 51). Проводя статистический анализ между двумя обобщенными показателями, было выявлено статистически значимое преобладание физического здоровья над психологическим (р 0,0003).

При оценке качества жизни с использованием опросника SF-36 у пациентов второй группы через 6 месяцев после окончания лечения было отмечено статистически значимое увеличение показателей физического и ролевого функционирования, снижение интенсивности боли, повышение жизненной активности, общего состояния здоровья, социального и эмоционального функционирования, психического здоровья, а также физического и психического компонентов здоровья (p 0,05) (рисунок 40). Общий показатель физического компонента здоровья через 6 месяцев после лечения наблюдался на высоком уровне, выше значения 50, следовательно, качество жизни респондентов можно считать высоким после проведенной 14-дневной стандартной тройной терапии на основе кларитромицина. Общий показатель психологического компонента здоровья значимо увеличился, однако не достиг высокого уровня в 50 баллов (таблица 52). Проводя статистический анализ между двумя обобщенными показателями, было также выявлено статистически значимое преобладание физического здоровья над психологическим (р 0,0003).

При сравнении показателей качества жизни пациентов обеих групп через 6 месяцев после проведенной терапии статистически значимых различий не было выявлено (p 0,05) (таблица 53).

Из приведенных данных видно, что числовые значения обобщенных показателей качества жизни в течение 6 месяцев после проведения 14-дневной тройной терапии на основе нифуратела и 14-дневной стандартной тройной терапии на основе кларитромицина увеличиваются, достигая высокого уровня при оценке физического компонента здоровья (PCH) без статистически значимых различий между группами (Ме=55,54 в первой группе, Ме=55,21 во второй группе, р 0,05). Психологический компонент здоровья (MCH) в обеих группах статистически значимо увеличился, однако через 6 месяцев после проведенной терапии в обеих группах не достиг высокого уровня. Статистически значимых различий между группами в показателях психологического компонента здоровья не получено (47,87±8,13 в первой группе, 48,17±6,60 во второй группе, р 0,05).