Введение к работе
Актуальность темы. Внутрибольничные инфекции
представляют серьезную проблему в современной клинической
медицине. Они ухудшают прогноз для пациентов, увеличивают
длительность госпитализации и стоимость лечения,
способствуют внутрибольничному распространению
антибиотикорезистентных штаммов (Сидоренко СВ., Яковлев СВ., 2003; Jarvis W.R., 1996; Tablan О.С, Anderson L.J., Besser R. et al., 2004).
По данным ВОЗ, в Англии ежегодно регистрируется до 5 тыс. случаев летальных исходов в результате госпитальных инфекций. В США у одного из каждых 136 госпитализированных пациентов развивается нозокомиальная инфекция, что составляет 2 млн случаев в год и приводит к 80 тыс. летальных исходов ежегодно (Венцель Р., Бревер Т., Бутцлер Ж.-П., 2003). По данным некоторых проспективных исследований, ежегодное количество нозокомиальных инфекций в Российской Федерации составляет не менее 2-2,5 млн (I— 1,5%), а ежегодные экономические потери — более 5 млрд руб. (Страчунский JLC, Белоусов Ю.Б., Козлов СН. и др., 2007).
Несмотря на наблюдающееся в последние десятилетия возрастание роли грамположительных возбудителей и грибов в этиологии нозокомиальных инфекций, существенное место занимают грамотрицательные микроорганизмы с множественной ангабиотикорезистентностью, и прежде всего к бета-лактамам, фторхинолонам и аминогликозидам (Эйделыятейн М.В., Страчунский Л.С., Кречикова О.И. и др., 2005; Livermore D.M., 2002; Weldhagen GR, Poirel L., Nordmann P., 2003).
Между тем в России до последнего времени не проводились
крупные многоцентровые фармакоэпидемиологические
исследования, которые давали бы реальные представления о том, какова ситуация с фармакотерапией современных внутрибольничных инфекций с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных бактерий и насколько врачебная практика соответствует показателям фармакодинамической активности
современных антимикробных препаратов в отношении резистентных к бета-лактамным антибиотикам штаммов грамотрицательных микроорганизмов.
Сегодня в Российской Федерации отсутствуют условия
для отечественных фармацевтических производителей, готовых
осуществлять финансирование всей цепочки — от разработки
до внедрения оригинального препарата в лечебную практику.
Применительно к создавшейся ситуации, экономически
наиболее целесообразным становится выпуск
импортозамещающих дженериков. Реальный путь решения технологических и экономических задач для российских фармкомпаний — производство современных, эффективных и безопасных генерических препаратов. В этой связи актуальным для клинических фармакологов является разработка унифицированных требований к оценке и экспертизе эффективности и безопасности генерических антимикробных препаратов. Поскольку данные о действии антибиотиков постоянно обновляются и уточняются, в такой непростой ситуации крайне важна научная информированность всех медицинских специалистов, начиная с клинических фармакологов лечебно-профилактических учреждений до главного внештатного специалиста — клинического фармаколога Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.
Учитывая вышеизложенное, представлялось важным
провести комплексный фармакоэпидемиологический анализ
использования системных антимикробных препаратов в
Российской Федерации при современных внутрибольничных
инфекциях с участием антибиотикустойчивых
грамотрицательных бактерий. Очевидно, что проблема системной антимикробной фармакотерапии таких инфекционных осложнений в настоящее время требует детальных клинических и лабораторных исследований, теоретического и организационного осмысления, разработки и внедрения наиболее эффективных и рациональных подходов к решению указанной проблемы.
Цель работы. Изучить и проанализировать с позиций комплексного фармакоэпидемиологического исследования особенности системной антимикробной фармакотерапии современных госпитальных инфекций с участием ашибиотикустойчивых грамотрицательных бактерий и на основе полученных результатов предложить систему мероприятий, направленных на совершенствование этиологической диагностики и оптимизацию этиотропного лечения внутрибольничных инфекций в Российской Федерации.
Задачи исследования.
-
Провести анализ потребления системных антимикробных лекарственных препаратов в лечебно-профилактических учреждениях здравоохранения для лечения современных внутрибольничных инфекций с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных аэробных и факультативно-анаэробных бактерий.
-
Применительно к фармакотерапии современных внутрибольничных инфекций с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных бактерий проанализировать номенклатуру целевых антимикробных лекарственных средств, входящих в соответствующие федеральные списки.
-
Изучить микробиологию современных внутрибольничных инфекций с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных аэробных и факультативно-анаэробных бактерий и определить фармакодинамическую активность антимикробных лекарственных средств в отношении ведущих возбудителей.
-
Сравнить полученные в научно-исследовательской лаборатории показатели фармакодинамической активности антимикробных лекарственных средств в отношении коллекции клинических штаммов грамотрицательных бактерий с таковыми направленными из бактериологических лабораторий лечебно-профилактических учреждений данными, занесенными в
микробиологические регистрационные карты.
-
Определить бета-лактамазную активность клинических штаммов ведущих грамотрицательных аэробных и факультативно-анаэробных возбудителей современных внутрибольничных инфекций.
-
Установить взаимосвязь между показателями фармакодинамической активности препаратов класса бета-лактамов и результатами ПЦР-диагностики наиболее распространенных и клинически значимых типов бета-лактамаз клинических штаммов ведущих грамотрицательных патогенов и предложить доступный для практики метод получения оперативной информации, касающейся прогнозирования клинической эффективности проводимой системной антимикробной фармакотерапии современных внутрибольничных инфекций.
-
Оценить клиническую эффекгивность примененных схем системной эмпирической антимикробной фармакотерапии современных внутрибольничных инфекций с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных аэробных и факультативно-анаэробных бактерий.
Научная новизна. Впервые представлены результаты
многоцентрового (29 лечебно-профилактических учреждений 15
городов Российской Федерации) комплексного анализа
фармакотерапевтического использования в условиях
многопрофильных стационаров системного антимикробного
лечения современных внутрибольничньк инфекций с участием
антибиотикустойчивых грамотрицательных аэробных и
факультативно-анаэробных бактерий. Установлено, что в
структуре потребления антимикробных лекарственных средств
доминировали антибиотики классов бета-лактамов,
аминогликозидов и фторхинолонов. На большом клиническом
материале с позиций комплексного
фармакоэпидемиологического анализа показано, что используемые в повседневной лечебной практике традиционные средства системной антимикробной
фармакотерапии в отношении полирезистентных штаммов грамотрицательных патогенов являются малоэффективными.
Получены данные фармакодинамической активности антимикробных лекарственных средств в отношении клинических штаммов ведущих грамотрицательных возбудителей с помощью унифицированных методик. Определены in vitro препараты, которые обладают максимально высокой фармакодинамической активностью. Достоверно доказано, что определение фармакодинамической активности антимикробных лекарственных средств в отношении коллекции клинических штаммов грамотрицательных бактерий, проведенное бактериологическими лабораториями лечебно-профилактических учреждений, сопровождалось получением сомнительных результатов.
В ходе исследования установлено, что использование большинства препаратов класса бета-лактамов ограничено за счет широкого распространения среди клинических штаммов ведущих грамотрицательных возбудителей продукции бета-лактамаз расширенного спектра (БЛРС) класса А группы 2Ье, тем самым вскрыты молекулярные механизмы их резистентности.
Впервые доказано, что в качестве самостоятельного и
оперативного диагностического метода ПЦР-детекция генов
наиболее распространенных и клинически значимых типов
бета-лактамаз у штаммов грамотрицательных бактерий может
быть применена для прогноза фармакодинамической
активности препаратов класса бета-лактамов. Для повышения
специфичности ПНР оптимизирована первичная
аминокислотная структура праймеров, использованных для детекции генов бета-лактамаз.
Новизной отличаются результаты, полученные при изучении клинической эффективности назначений системной эмпирической антимикробной фармакотерапии современных госпитальных инфекций различной локализации с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных аэробных и факультативно-анаэробных бактерий. Достоверно доказано,
что разные режимы антибиотикотерапии внутрибольничных хирургических инфекций и инфекций мочевыводящих путей являлись наиболее эффективными и экономически целесообразными.
Применительно к фармакотерапии современных
внутрибольничных инфекций с участием
антибиотикустойчивых грамотрицательных бактерий,
проанализирована номенклатура целевых антимикробных лекарственных средств, входящих в федеральные перечни, которые регламентируют использование препаратов в Российской Федерации. Полученные комплексные и достоверные данные на основе широкого клинического материала с учетом принципов доказательной медицины показали необходимость изменения и коррекции их номенклатуры.
Практическая значимость. В результате проведенного
исследования было установлено, что антимикробными
средствами с максимально высокой фармакодинамической
активностью в отношении ведущих антибиотикустойчивых
грамотрицательных возбудителей современных
внутрибольничных инфекций являются карбапенемы (имипенем и меропенем) и цефоперазон/сульбактам. На основании изученной фармакодинамической активности антимикробных лекарственных средств и установленной клинической эффективности примененных схем фармакотерапии современных госпитальных инфекций с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных аэробных и факультативно-анаэробных бактерий разработаны практические рекомендации по их рациональной системной эмпирической антимикробной фармакотерапии. Показана необходимость раннего скрининга и мониторирования внутрибольничных инфекционных осложнений по микробиологическим и генетическим маркерам.
Настоящим исследованием доказано, что ПЦР-детекция генов наиболее распространенных и клинически значимых
типов бета-лактамаз у штаммов грамотрицательных бактерий в качестве самостоятельного диагностического метода может быть применена для прогноза фармакодинамической активности препаратов класса бета-лактамов.
Применительно к фармакотерапии современных
внутрибольничных инфекций с участием
антибиотикустойчивых грамотрицательных бактерий, проведен анализ брендового насыщения фармацевтического рынка Российской Федерации препаратами имипенема, меропенема и цефоперазона/сульбактама. Показана острая необходимость создания доступной для медицинских работников и пациентов национальной централизованной базы данных по оригинальным и воспроизведенным лекарственным препаратам, в которой будет содержаться объективная информация о терапевтической эквивалентности дженериков.
Реализация результатов исследования. По материалам научного исследования изданы:
-
Пособие для врачей «Микробиологический мониторинг в системе эпидемиологического надзора за внутрибольничными инфекциями, вызванными устойчивыми к бета-лактамам грамотрицательными аэробными и факультативно-анаэробными бактериями» (Москва, 2008 г.), утвержденное и рекомендованное решением Ученого Совета ФГУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Росздравнадзора (протокол № 3 от 19.06.2008 г.).
-
Учебное пособие для студентов «Генетический метод диагностики в микробиологии и его использование для детекции бета-лактамаз молекулярного класса А группы 2Ье у грамотрицательных бактерий с аэробным и факультативно-анаэробным типами дыхания» (Ярославль, 2009 г.), утвержденное и рекомендованное решением Центрального Координационного Методического Совета Ярославской государственной медицинской академии (протокол № 11 от 22.12.2008 г.).
Апробация материалов диссертации. Основные материалы
исследования представлены и доложены на следующих
конференциях, конгрессах и заседаниях: 5-ой Всероссийской
научно-практической конференции «Генодиагностика
инфекционных болезней» (Москва, 2004 г.); Заседании секции антибактериальной химиотерапии Московского отделения Всероссийского научно-практического общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов (Москва, 2004 г.); VI Российской конференции «Современные проблемы антимикробной химиотерапии» (Москва, 2004 г.); VII Российской конференции «Современные проблемы антимикробной химиотерапии» (Москва, 2005 г.); 46th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (Сан Франциско, 2006 г.); VIII Российской конференции «Современные проблемы антимикробной химиотерапии» (Москва, 2006 г.); 17th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (Мюнхен, 2007 г.); DC Международном конгрессе MAKMAX/BSAC по антимикробной терапии (Москва, 2007 г.).
По теме диссертации опубликовано 37 научных работ, из них 3 — в зарубежной печати, 20 — в рекомендованных ВАКом изданиях.
Основные положения, выносимые на защиту.
-
Системная антимикробная фармакотерапия современных внутрибольничных инфекций с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных бактерий не всегда соответствует принципу рациональности, тем самым снижаются качество и клиническая эффективность их лечения.
-
К. pneumoniae ss. pneumonia, Е. coli, P. mirabilis, E. cloacae, P. aeruginosa и A. baumannii являются ведущими грамотрицательными возбудителями современных внутрибольничных инфекций в стационарах Российской Федерации, клинические штаммы которых отличаются высоким уровнем ассоциированной и перекрестной
лекарственной резистентности. При этом существует корреляция между частотой выделения указанных бактериальных видов и возрастом пациентов, их полом, а также характером происхождения клинического материала для микробиологического исследования.
-
Применение большинства лекарственных средств класса бета-лактамов в фармакотерапии современных внугрибольничных инфекций с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных бактерий сопряжено с высоким риском неудачи лечения вследствие широкого распространения среди госпитальных штаммов микробов продукции БЛРС.
-
Полимикробный характер современных внугрибольничных хирургических инфекций, в отличие от нозокомиальных мочевых инфекций, обуславливает назначение целевой эмпирической комбинированной антибиотикотерапии.
-
Алгоритм, базирующийся на принципе обратной связи, фармакоэкономического анализа и организационно-административного прогнозирования обеспечивает составление номенклатурного перечня антибиотиков-кандидатов в федеральные списки.
Структура и объём диссертации. Диссертационная работа изложена на 268 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 7 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 56 отечественных и 183 зарубежных источников, и 8 приложений. Текст иллюстрирован 44 таблицами и 18 рисунками.
