Введение к работе
Актуальность проблемы. Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является одной из ведущих причин инвалидизации и смертности больных во всём мире. Ежегодно в России от сердечно-сосудистых заболеваний умирает более 1 млн. человек (более 700 человек на 100 тысяч населения) (Белов В.А., Россейкин Е.В., 2001).
Многочисленные экспериментальные исследования показали, что ишемические повреждения сердечной мышцы неоднородны и могут завершаться не только некрозом кардиомиоцитов, но и редукцией функции сокращения при сохранении жизнеспособности клеток (Ferrari R., 1997; Gil V.M.,1999). Такие состояния были описаны S. Rahimtoola, который в 1989 г. впервые предложил понятие "дремлющая миокардиальная ишемия" или "гибернированный миокард" ("hibernating myocardium"). Вопросы диагностики "гибернированного миокарда" в последние годы привлекают большое внимание кардиологов и кардиохирургов, что обусловлено тем, что зачастую эффективным оказывается лишь хирургическое лечение ишемии миокарда. На сегодняшний день существует большое количество способов диагностики "гибернированного миокарда". Среди них наиболее информативными являются методы радионуклидной индикации, носящие функциональный характер.
В настоящее время синтезировано большое количество радиофармацевтических препаратов (РФП), позволяющих изучать разные аспекты метаболизма эндогенных субстратов в миокарде. В основном, они синтезируются на основе позитрон-излучающих радионуклидов (18F, 11C и др.), с последующей оценкой метаболизма сердечной мышцы методом позитронной эмиссионной томографии. Однако в России данный метод, вследствие высокой стоимости специализированного оборудования и расходных материалов, не нашёл широкого распространения в клинической кардиологии. Альтернативным, дешёвым, но не менее информативным способом оценки метаболизма миокарда может служить метод однофотонной эмиссионной компьютерной томографии с жирными кислотами (ЖК), меченными 123I (123I-ЖК), с быстрым и замедленным метаболизмом в кардиомиоцитах. Такие исследования позволяют оценить кинетику ЖК в кардиомиоцитах с помощью обычных гамма-камер (Freundlieb C. et al., 1980; Fridrich L. et al., 1986; Poe N.D. et al., 1976), распространённых в России. Препаратом выбора среди РФП на основе ЖК, до сегодняшнего дня, остаётся 15-(р-123I, йодфенил)-3-метилпентадекановая кислота (123I-ФМПДК), серийно выпускаемая только в Японии.
Современные публикации свидетельствуют о том, что 123I-ФМПДК находит всё более широкое применение в кардиологии для диагностики различных видов пато-логии сердечной мышцы (. et al., 2007; . et al., 2005; . et al., 2008; . et al., 2007; ., ., 2008; . et al., 2007), однако, на начало проведения настоящих исследований данный РФП российскими специалистами, ввиду его отсутствия, в клинической практике не использовался.
Всё это обусловило актуальность проведённых исследований.
Цель работы: разработка отечественного радиофармацевтического препарата на основе модифицированной жирной кислоты – 123I-ФМПДК, экспериментальная оценка его эффективности и безопасности в изучении метаболизма миокарда.
Задачи исследования:
1. Разработать методику радиохимического синтеза 123I-ФМПДК и провести аналитический контроль качества РФП.
2. Исследовать диагностическую пригодность 123I-ФМПДК для экспериментального изучения метаболизма и степени жизнеспособности миокарда.
3. Провести исследование фармакокинетики 123I-ФМПДК в организме экспериментальных животных.
4. В условиях эксперимента изучить безопасность применения 123I-ФМПДК.
Научная новизна исследования заключается в том, что впервые:
– разработана и апробирована методика получения отечественного радиофармацевтического препарата – 123I-ФМПДК в форме, пригодной для внутривенного введения;
– проведён радиохимический и химический анализ синтезированной 123I-ФМПДК, в соответствии c требованиями ОСТ "Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения. №91500.05.001-00";
– установлено, что максимальная аккумуляция 123I-ФМПДК в сердце экспериментальных животных (4-5% от введённой дозы) достигается через 5 мин после внутривенного введения РФП и сохраняется в течение 120 мин на уровне, достаточном для сцинтиграфической визуализации миокарда;
– показано, что накопление 123I-ФМПДК в интактной и периинфарктной зонах миокарда достоверно выше, чем в инфарктной зоне;
– установлено, что 123I-ФМПДК в экспериментальных условиях при внутривенном введении в 30-кратно завышенной диагностической дозе (75 МБк/кг) безопасен.
Практическая значимость.
Результаты исследований включены в отчёт "Лабораторные испытания радиофармацевтического препарата "15-(р-123I, йодфенил)-3-метилпентадекановая кислота, для инъекций", представленный в Федеральную службу по надзору в сфере здравоохранения и социального развития.
Разработан проект фармакопейной статьи предприятия на 123I-ФМПДК. Материалы диссертации были использованы для формирования регистрационного досье на 123I-ФМПДК.
Полученные результаты являются основанием для изучения эффективности и безопасности 123I-ФМПДК у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями, а также представляют интерес как справочная научно-практическая информация, необходимая для рекомендаций при разработке современных РФП.
Результаты данной работы используются в учебно-педагогическом процессе Томского политехнического университета, Башкирского и Сибирского государственных медицинских университетов, Кемеровской, Красноярской и Челябинской государственных медицинских академиях, медицинском университете "Астана" и Семипалатинской государственной медицинской академии Республики Казахстан.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Методика радиохимического синтеза и аналитического контроля качества 123I-ФМПДК на основе 123I, выделенного из облученных дейтронами мишеней обогащённого 122Те обеспечивает воспроизводимость технологического получения и стабильность РФП в течение всего срока годности.
2. Фармакокинетика 123I-ФМПДК характеризуется достаточно выраженной избирательной аккумуляцией РФП в сердце, что позволяет проводить его наружную детекцию.
3 Сцинтиграфическое исследование с применением 123I-ФМПДК позволяет дифференцировать интактную, периинфарктную и инфарктную зоны миокарда.
4. Радиофармацевтический препарат 123I-ФМПДК безопасен при внутривенном введении экспериментальным животным в диагностической дозировке.
Апробация работы.
Материалы диссертации доложены и обсуждены на: IV международной научно-практической конференции "Медицинские и экологические эффекты ионизирующего излучения" (г. Томск, 2007), российско-бельгийском симпозиуме "Использование ядерных реакторов и циклотронов для медицинских целей" (г. Томск, 2008), всероссийской научно-практической конференции "Перспективы развития высокотехнологичной радиологической лечебно-диагностической помощи населению восточной части России" (г. Томск, 2008), III евразийском радиологическом форуме "Радиология: наука и практика" (г. Астана, 2009), российской научно-практической конференции "Реформа онкологической службы Уральского федерального округа и идеология развития позитронной эмиссионной томографии в регионах" (г. Челя-бинск, 2009), объединённом съезде кардиологов и кардиохирургов Сибирского федерального округа с международным участием (г. Томск, 2009), IX конгрессе европейской ассоциации ядерной медицины (г. Барселона, 2009), российской научно-практической конференции с международным участием "Физико-технические проблемы получения и использования пучков заряженных частиц, нейтронов, плазмы и электромагнитного излучения" (г. Томск, 2009).
Публикации.
Опубликовано 13 работ, из них, 6 публикаций в отечественных и зарубежных рецензируемых журналах, 7 – в материалах международных (4) и российских (3) конференций, съездов, симпозиумов и форумов.
Объём и структура работы.
Диссертация изложена на 112 страницах машинописного текста, состоит из введения, трёх глав, заключения, выводов и практических рекомендаций, приложения, иллюстрирована 10 рисунками и 15 таблицами.
Библиографический указатель включает 230 источников, из них 51 отечественных и 179 иностранных.
