Введение к работе
Актуальность работы. Один из наиболее эффективных и распространенных способов лечения ран - это нанесение на раневую поверхность различных лекарственных средств с целью очищения и заживления раны. Большинство из этих препаратов введено в клиническую практику за последние 150 лет, хотя некоторые из них были известны в совсем далекие времена и как бы переживают второе рождение. Это относится прежде всего к спиртам, йодофорам, солям серебра, растворам гипохлорида (Алексеева И.В., 2003,].
В классическом виде под термином "местное медикаментозное лечение ран" подразумевается использование при перевязках различных лекарственных препаратов, наносимых на рану в виде растворов, мазей, аэрозолей, на повязках при помощи электрофореза или новокаиновой блокады (Васильев А.Е., 2001). Сам метод местного медикаментозного лечения в традиционном его исполнении имеет ряд недостатков. Во-первых, многие лекарственные средства, наносимые на повязку в виде растворов, быстро высыхают и нередко инактивируются раневым экссудатом. Именно поэтому местное применение растворов различных антибиотиков, химиопрепаратов и ферментов малоэффективно. То же самое происходит и с различными гипертоническими растворами хлорида натрия, глюкозы, мочевины. Для предотвращения высыхания повязки широко применяются мази, содержащие различные антибиотики или антисептики, обычно приготовленные на ланолин-вазелиновой основе. Из-за слабой диффузии препаратов из жировой основы концентрация антимикробного компонента в тканях раны мала, не достигает уровня минимальной подавляющей концентрации (МПК), необходимой для подавления патогенной флоры. Второй недостаток лечения под повязкой с использованием традиционных препаратов заключается в однонаправленности действия большинства этих препаратов, например, только осмотическое (гипертонические растворы, однокомпонентные сорбенты), только антибактериальное (антибиотики, антисептики), или, в основном, некролитическое (ферменты) действие (Белоусова Т.А., 2005).
В настоящее время нет широко доступных специальных лекарственных препаратов в мягкой лекарственной форме, которые обладали бы одновременно выраженной транскутанной активностью, ранозаживляющими, обезболивающими свойствами. Это позволило нам сформулировать цель и задачи исследования.
Цель. Обосновать рецептуру новых фармацевтических композиций, создать опытные образцы в жидкой лекарственной форме на основе диметилдиглицероксисилана и изучить их фармакологическую активность в эксперименте.
Задачи. 1. Совместно с Институтом органического синтеза им. И.Я. Постовского УрО РАН разработать фармацевтические композиции в жидкой лекарственной форме, содержащие пефлоксацин, метронидазол, лидокаина гидрохлорид, хлоргексидина биглюконат, аекол.
2. Провести доклинические исследования диметилдиглицероксисилана (ДМГС): определить в эксперименте острую и хроническую токсичность, безопасность применения.
3. Изучить in vitro транскутанную активность диметилдиглицероксисилана (ДМГС) на примере пефлоксацина.
-
Изучить ранозаживляющее действие ДМГС и новых фармацевтических композиций на модели термического ожога у крыс с применением инновационной технологии его регистрации.
-
Подготовить материалы для научного отчета по полученным результатам для Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития с целью получения разрешения на клинические испытания фармацевтических композиций.
Научная новизна. В процессе проведения исследований впервые созданы новые фармацевтические композиции, содержащие пефлоксацин, метронидазол, лидокаина гидрохлорид, хлоргексидина биглюконат, аекол в жидкой лекарственной форме на основе диметилдиглицероксисилана с высокой активностью противовоспалительного и ранозаживляющего действия на модели термического ожога в эксперименте. При этом установлена их безопасность при однократном и длительном применении при разных путях введения. Впервые показана высокая транскутанная (in vitro - на коже лягушек) активность диметилдиглицероксисилана в сравнительном аспекте с другими транскутанными проводниками (патент на изобретение №2382046 от 20.01.10). Доказана преимущественная местная противовоспалительная, эпителизирующая и ранозаживляющая активность комбинаций диметилдиглицероксисилана с фармакологически активными веществами: пефлоксацином, метронидазолом, лидокаина гидрохлоридом, хлоргексидина биглюконатом, аеколом.
Практическая значимость. По результатам доклинического изучения разработанный и изученный в эксперименте диметилдиглицероксисилан безопасен в применении, обладает высокой транскутанной активностью, позволяет усилить эффект действия фармацевтических композиций, снизить их дозу и токсичность, включающих фармакологически активные вещества: пефлоксацин, метронидазол, лидокаина гидрохлорид, хлоргексидина биглюконат, аекол. Наиболее перспективными областями применения могут быть: комбустиология, дерматология, урология, ревматология и другие области медицины.
Положения, выносимые на защиту:
1. Разработаны и созданы опытные образцы фармакологически активных композиций в жидкой лекарственной форме для местного и наружного применения на основе диметилдиглицероксисилана, обладающие ранозаживляющей активностью:
1) Дилидокс (лидокаина гидрохлорид 1%; хлоргексидина биглюконат 0,025%; основа – диметилдиглицероксисилан); 2) Дипефлокс (никотиновой кислоты 1%; пефлоксацина 0,5%; хлоргексидина биглюконат 0,025%; основа – диметилдиглицероксисилан); 3) Диабак (аекола 5%; пефлоксацина 0,5%; метронидазола 0,5%; основа – диметилдиглицероксисилан). Диметилдиглицероксисилан – это продукт, который представляет собой прозрачную бесцветную вязкую жидкость с динамической вязкостью 18,0 Пасек (20 ± 0,5 0С), растворимую в воде, спирте, не растворимую в хлороформе и эфире, nD20 1,4705. Состав полученного продукта отвечает формуле (CH3)2Si(C3H7O3)2 C3H8O3.
2. Доклиническая характеристика действия диметилдиглицероксисилана и фармацевтических композиций.
Полученные в экспериментах результаты свидетельствуют об отсутствии острой и хронической токсичности, местного раздражающего действия на кожу и слизистые оболочки, аллергизирующих свойств, о наличии анестезирующего, ранозаживляющего свойств диметилдиглицероксисилана и фармацевтических композиций на его основе.
3. Показана безопасность их применения, транскутанная и фармакологическая активность. Ранозаживляющее действие комбинаций диметилдиглицероксисилана с антибактериальными препаратами (пефлоксацин, метронидазол), антисептиками (хлоргексидина биглюконат), местными анестетиками (лидокаина гидрохлорид) на модели термического ожога в эксперименте.
Связь темы диссертации с планом основных научных работ
Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научных исследований Государственного общеобразовательного учреждения высшего профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, регистрационный номер 0120.0810058.
Внедрение в практику
Результаты диссертационного исследования используются в учебном и научном процессе на кафедре фармакологии Государственного общеобразовательного учреждения высшего профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.
Апробация работы. Основные результаты исследований докладывались и обсуждались на всероссийской конференции «Фармация и общественное здоровье», Екатеринбург, 2009, 2010 гг.; Всероссийской конференции «Химия и медицина, Орхимед-2009», Уфа, 2009; научно-практической конференции с международным участием «Достижения клинической фармакологии в России», Москва, 2009; IV Съезде физиологов Урала, Екатеринбург, 2009; II Конгрессе Международного общества клинических фармакологов и фармацевтов стран СНГ, Москва, 2010.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 10 научных работ.
Патенты на изобретение. Патент РФ № 2382046 от 20.02.10 «Водорастворимые кремнийорганические производные полиолов и гидрогели на их основе». Авторы изобретения: О.Н. Чупахин, Т.Г. Хонина, Л.П. Ларионов, Е.В. Шадрина, А.А. Бойко, Н.А. Забокрицкий, А.А. Волков. Патентообладатели – Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения Российской академии наук.
Патент 2415144 РФ от 27.03.11 «Водорастворимое кремнийорганическое производное глицерина, проявляющее трансмукозную активность, и фармацевтическая композиция на его основе». Авторы изобретения: В.Д. Бурда, А.А. Бойко, А.А. Волков, М.В. Иваненко, Л.П. Ларионов, Т.Г. Хонина, О.Н. Чупахин, Е.В. Шадрина Заявл. 26.01.09. Патентообладатели - Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения Российской академии наук; Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.
Структура и объём диссертации
Диссертация изложена на 130 страницах компьютерного текста, содержит 13 таблиц, 32 рисунка. Она состоит из введения, обзора литературы, главы описания материалов и методов исследования, собственных исследований, заключения, выводов, списка использованной литературы. Библиографический список содержит 122 источника, из них 64 – на русском и 58 – на иностранных языках.
