Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Обзор литературы
1.1 Артериальная гипертензия. Определение. Эпидемиология. Классификация 15
1.2 Современная медикаментозная терапия артериальной гипертензии 17
1.3 Современный рынок антигипертензивных препаратов. Комбинированные антигипертензивные лекарственные средства
1.3.1 Ингибиторы АПФ 19
1.3.2 Блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА II) 19
1.3.3 р-адреноблокаторы (Р-АБ) 20
1.3.4 Антагонисты кальция (АК) 21
1.3.5 Диуретики 22
1.3.6 Комбинированная антигипертензивная терапия
1.4 Таблетки как лекарственная форма 26
1.5 Современная технология получения таблеток
1.5.1 Подготовка вспомогательных и лекарственных веществ 30
1.5.2 Смешение веществ 31
1.5.3 Гранулирование смеси 32
1.5.4 Таблетирование 35
1.5.5 Покрытие оболочкой 37
1.5.6 Фасовка и упаковка
1.6 Требования к таблеткам. Показатели контроля качества 42
1.7 Современный рынок вспомогательных веществ, используемых для производства таблеток пролонгированного действия
1.7.1 Альгинаты 48
1.7.2 Гидроксипропилметилцеллюлоза 48
1.7.3 Этилцеллюлоза 49
1.7.4 Сополимеры винилового спирта и винилацетата з
1.7.5 Полимеры и сополимеры акриловой и метакриловой кислот 50
1.7.6 Высокомолекулярные полиэтиленоксиды 52
1.8 Изучение высвобождения действующих веществ из твердой
лекарственной формы 52
1.8.1 Понятие «дженерик» 52
1.8.2 Сравнительный тест кинетики растворения 53
Заключение по обзору литературы 57
Глава 2 Объекты и методы исследования 58
2.1 Объекты исследования 58
2.1.1 Субстанция индапамида 58
2.1.2 Субсанцияамлодипинабесилата 59
2.1.3 Вспомогательные вещества
2.1.3.1 Наполнители 59
2.1.3.2 Связующие вещества 64
2.1.3.3 Пролонгаторы 65
2.1.3.4 Скользящие и смазывающие вещества 66
2.1.3.5 Пленкообразующая композиция 67
2.1.3.6 Вода очищенная 67
2.2 Методы исследования 67
2.2.1 Методы изучения технологических свойств таблеток-ядер 67
2.2.2 Методы определения технологических характеристик порошков... 70
2.2.3 Методика приготовления пленкообразующих растворов 71
2.2.4 Методика определения вязкости пленкообразующих растворов. 71
2.2.5 Методика определения поверхностного натяжения методом отрыва кольца 72
2.2.6 Смеситель для порошкообразных материалов 72
2.2.7 Сушилка-гранулятор 73
2.2.8 Таблеточный пресс 73
2.2.9 Машина для нанесения пленочного покрытия 74
2.2.10 Методика проведения теста «Сравнительная кинетика раство
рения» 75
Глава 3 Изучение технологических и физико-химических свойств АФС. Обоснование выбора лекарственной формы 77
3.1 Результаты изучения технологических свойств субстанции индапамида 77
3.2 Результаты изучения технологических свойств субстанции амлодипина бесилата 78
3.3 Метод определения формы частиц АФС и распределения частиц АФС по размеру методом лазерной дифракции света 79
3.4 Результаты стрессовых испытаний АФС 79
3.4.1 Методика проведения стрессовых испытаний 80
3.4.2 Результаты принудительного разложения субстанции амлодипина бесилата 85
3.4.3 Результаты принудительного разложения субстанции индапамида 86
3.5 Оценка совместимости АФС и вспомогательных веществ 87
3.5.1 Методика определения совместимости АФС друг с другом и вспомогательными веществами 88
3.6 Обоснование выбора лекарственной формы 90
3.6.1 Изучение кинетики высвобождения действующего вещества из препарата «Арифон ретард таблетки с контролируемым высвобождением, покрытые оболочкой, 1,5 мг» 91
3.6.2 Методика определения кинетики растворения препарата Арифон ретард 91
3.6.3 Изучение кинетики высвобождения действующего веществ из препарата «Норваск таблетки 5 мг и 10 мг» 94
3.6.4 Методика определения кинетики растворения препарата «Норваск таблетки 5 мг и 10 мг» 95
3.6.5 Выбор лекарственной формы 97
Выводы по главе 3 98
Глава 4 Разработка состава и технологии таблеток-ядер пролонгированного действия Индапамид 1,5 мг 99
4.1 Исследование возможности применения метода прямого прессования 99
4.1.1 Методика определения однородности индапамида в массе для
таблетирования 101
4.2 Разработка состава и технологии таблеток-ядер Индапамид 1,5 мг, производимых методом влажного гранулирования 102
4.3 Изучение влияния ВВ и технологических факторов на профиль высвобождения индапамида из таблеток-ядер пролонгированного действия 1 4.4 Оптимизация технологии изготовления таблеток-ядер пролонгированного действия Индапамид 1,5 мг (методом влажного гранулирования) 108
4.5 Контроль качества таблеток-ядер пролонгированного действия Индапамид 1,5 мг 117
4.5.1 Методики контроля качества таблеток-ядер Индапамид 1,5 мг 119
Выводы по главе 4 124
Глава 5 Разработка состава и технологии нанесения пленочного покрытия, содержащего амлодипина бесилат 125
5.1 Состав покрытия 125
5.2 Исследование свойств таблеток-ядер и пленкообразующих суспензий 126
5.2.1 Изучение вязкости пленкообразующих суспензий 126
5.2.2 Изучение гигроскопичности таблеток-ядер пролонгированного действия Индапамид 1,5 мг 128
5.2.3 Изучение прочности таблеток-ядер пролонгированного действия Индапамид 1,5 мг 128
5.2.4 Изучение влияния концентрации пленкообразующей суспензии на поверхностное натяжение 129 5.2.5 Изучение смачиваемости таблеток-ядер Индапамид 1,5 мг и расчет
работы адгезии 130
5.3 Разработка технологии нанесения пленкообразующей суспензии, содержащей амлодипина бесилат, на таблетки-ядра пролонгированного действия Индапамид 1,5 мг 132
5.3.1 Состав стандартной загрузки коатера 132
5.3.2 Приготовление пленкообразующей суспензии, содержащей амлодипина бесилат 132
5.3.3 Изучение влияния технологического режима нанесения пленочной оболочки на качество покрытия 133
5.4 Контроль качества препарат «Инданорм таблетки модифицированного высвобождения 2,5 мг + 1,5 мг, 5 мг + 1,5 мг и 10 мг и 1,5 мг» 142
5.4.1 Методики контроля качества препарата «Инданорм таблетки модифицированного высвобождения 2,5 мг + 1,5 мг, 5 мг + 1,5 мг и 10 мг и 1,5 мг» 144
Выводы по главе 5 158
Заключение 159
Список литературы
- Комбинированная антигипертензивная терапия
- Вспомогательные вещества
- Метод определения формы частиц АФС и распределения частиц АФС по размеру методом лазерной дифракции света
- Разработка состава и технологии таблеток-ядер Индапамид 1,5 мг, производимых методом влажного гранулирования
Комбинированная антигипертензивная терапия
В настоящее время для лечения АГ рекомендованы 5 основных классов препаратов: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА), антагонисты кальция (АК), Р-адреноблокаторы (Р-АБ), диуретики [106]. Эти же препараты составляют и основу рациональной (эффективной) комбинированной фармакотерапии АГ: ингибитор АПФ + диуретик; БРА + диуретик; ингибитор АПФ + АК; БРА + АК; АК + диуретик [5,45]. В качестве дополнительных классов антигипертензивных препаратов для комбинированной терапии могут использоваться а-АБ, агонисты имидазолиновых рецепторов и прямые ингибиторы ренина [15, 26].
Количество назначаемых антигипертензивных препаратов зависит от исходного уровня АД и сопутствующих заболеваний. Монотерапия может эффективно снизить АД лишь у ограниченного числа больных АГ, а большинству пациентов для достижения контроля АД требуется комбинация как минимум из двух препаратов [106]. При комбинированной терапии АГ в большинстве случаев назначение препаратов с различными механизмами действия позволяет, с одной стороны, добиться целевого АД, а с другой -минимизировать количество побочных эффектов. Комбинированная терапия позволяет также подавить контррегуляторные механизмы повышения АД.
Для длительной антигипертензивной терапии необходимо использовать препараты пролонгированного действия, обеспечивающие 24-часовой контроль АД при однократном приеме. Преимущества таких препаратов - в большей приверженности больных к лечению, меньшей вариабельности АД и, как следствие, более стабильном контроле АД. В перспективе такой подход к терапии АГ должен эффективнее снижать риск развития СО и предупреждать ПОМ.
Современный рынок антигипертензивных препаратов. Комбинированные антигипертензивные лекарственные средства 1.3.1 Ингибиторы АПФ Согласно данным российских фармакоэпидемиологических исследований, ингибиторы АПФ являются самым назначаемым классом препаратов для лечения CC3 [15]. Ингибиторы АПФ - группа препаратов, действие которых обусловлено конкурентным подавлением ангиотензинпревращающего фермента. АПФ участвует в метаболизме небольших пептидов: превращает неактивный ангиотензин I в активный ангиотензин II (AT II). Т.е. ингибиторы АПФ снижают концентрацию AT II в крови и тканях (сердце, почки и кровеносные сосуды), уменьшают синтез альдостерона и вазопрессина, снижают активность симпатической нервной системы. Также ингибиторы АПФ подавляют активность кининазы II фермента, разрушающего брадикинин, обладающий сосудорасширяющим действием.
В зависимости от химической структуры активной части молекулы, связывающейся с АПФ, препараты этого класса разделяют на 3 группы [28]: - ингибиторы АПФ, содержащие сульфгидрильную группу (каптоприл); -ингибиторы АПФ, содержащие карбоксильную группу или карбоксилкилдипептиды (эналаприл, лизиноприл, рамиприл, периндоприл, цилазаприл, беназеприл, квинаприл, трандолаприл, спираприл); - ингибиторы АПФ, содержащие фосфорильную группу (фозиноприл). Примеры препаратов группы ингибиторов АПФ, зарегистрированных в РФ, представлены в табл. 1 приложения 1 [12].
В клиническую практику БРА II были внедрены в 1994 г., когда для лечения АГ был зарегистрирован первый препарат этой группы — лозартан. Затем были синтезированы валсартан, ирбесартан, кандесартан, телмисартан, эпросартан, олмесартан и азилсартан [51].
Огромная доказательная база (более 100 тысяч больных, обследованных в рандомизированных исследованиях) свидетельствует о высокой эффективности БРА II в предотвращении ССО. Длительное время эта группа препаратов рассматривалась в качестве резерва при непереносимости ингибиторов АПФ, что было связано с отсутствием веских доказательств их органопротекторных свойств и высокой стоимостью. Сейчас БРА II имеют важное самостоятельное значение благодаря полученным в многоцентровых исследованиях данным об их выраженном органопротекторном действии [51, 95, 100, 119]. Группа БРА представлена четырьмя подгруппами, различающимися по химической структуре:
Блокаторы Р-адренергических рецепторов, или Р-адреноблокаторы , -группа препаратов, способных обратимо блокировать Р-адренергические рецепторы [24]. Р-АБ являются важной группой лекарств от гипертонии, которые воздействуют на симпатическую нервную систему. Эти препараты используются в медицине с 1960-х годов [90]. Блокаторы Р-адренергических рецепторов классифицируются в зависимости от избирательности действия: 1) Неселективные. Они действуют в одинаковой степени на Р1- и р2-адренорецепторы (например, пропранолол). 2) Селективные. Они действуют преимущественно на р1-адренорецепторы (метопролол, атенолол и др.).
Вспомогательные вещества
Гидроксипропилметилцеллюлоза (гпмц) или гипромеллоза (ЕР, USP) -смешанный эфир пропиленгликоля и метилцеллюлозы. В качестве матрицеобразующего вещества для пролонгированного высвобождения лекарственных веществ из таблеток применяется гпмц (в форме водорастворимых эфиров целлюлозы) типов К и Е с высокой скоростью гидратации и небольшим временем образования гидрогеля, препятствующего высвобождению лекарственного вещества в среду растворения [1].
Гипромеллозы фирмы Dow Chemical Company выпускаются под торговым наименованием METHOCEL Premium. Methocel K 100 M CR (вязкость около 100 000 сР) и Methocel K 15 M CR (вязкость около 15 000 сР) имеют высокую скорость образования геля и высокую вязкость. Образуют гель практически не растворяющийся в процессе испытания, лекарственное вещество переходит в среду растврения за счет диффузии через слой геля.
Methocel K 4 M CR (вязкость около 4 000 сР) и Methocel K 100 LV CR (вязкость около 100 сР) имеют высокую скорость гидратации и образования геля, но разное время его растворения. Также у фирмы Dow Chemical Company существуют гипромеллозы различной вязкости для прямого прессования Methocel DC - «direct copression» [2, 61].
Также еще одним мировым лидером по производству гипромеллозы для пролонгированного высвобождения является фирма Shin-Etsu Chemical.
Этилцеллюлоза - простой этиловый эфир целлюлозы. Этилцеллюлоза нерастворима в воде, растворима практически во всех органических растворителях. Этилцеллюлозу применяют в качестве основного матрицеобразующего компонента для получения скелетных таблеток пролонгированного действия. Кинетика высвобождения лекарственных веществ из скелетных таблеток практически не зависит от рН среды, электролитов, пепсина и панкреатина, желчи.
Surelease - готовая пластифицированная 25 % водная суспензия этилцеллюлозы, предназначена для создания пленочной оболочки, обеспечивающей пролонгированное высвобождение действующего вещества. Производитель - фирма Colorcon Ltd, Great Britain.
Получают Surelease смешивая этилцеллюлозу с олеиновой кислотой и дибутилсебакатом, и подвергая смесь экструзии. Затем расплавленную пластифицированную этилцеллюлозу эмульгируют в водном растворе аммиака, используя высокоскоростной миксер под давлением. В смеси образуется олеат аммония, который стабилизирует суспензию частиц этилцеллюлозы. После этого суспензия разбавляется водой.
Наиболее частая методика нанесения покрытия Surelease в псевдоожиженном слое или коатере, используют 15 % суспензию [1, 39]. 1.7.4 Сополимеры винилового спирта и винилацетата
Фирма BASF (Германия) производит продукты для создания таблеток с пролонгированным высвобождением под торговым наименованием Kollidon SR, Kollicoat SR 30 D и Kollicoat VAC.
Kollidon SR содержит 80 % поливинилацетата, 19 % повидона, 0,8 % натрий лаурилсульфата и 0,2 % кремния диоксида, два последних выполняют роль стабилизаторов.
Kollidon SR из-за наличия гидрофобных винилацетатных групп нерастворим в воде. Пластичность, хорошая сыпучесть и прессуемость Коллидона SR обусловили его применение для изготовления таблеток пролонгированного действия в течение 12-24 часов, получаемых прямым прессованием. Высвобождение лекарственного вещества из образующейся за счет Коллидона SR матрицы не зависит от рН, от ионной силы растворяющей среды и от прочности таблеток.
Kollicoat SR 30 D - поливинилацетатная дисперсия, стабилизированная повидоном и лаурилсульфатом натрия и предназначенная для производства препаратов с контролируемым высвобождением лекарственных веществ, не зависящим от рН, а также для маскировки неприятного вкуса. Представляет собой 30 % водную дисперсию молочно-белого или желтоватого цвета с низкой вязкостью и слабым характерным запахом.
Kollicoat VAC сополимер винилацетата и кротоновой кислоты применяют в качестве матрицы для контролируемого высвобождения лекарственных веществ в производстве таблеток и капсул с контролируемым высвобождением [1, 57, 7].
Сополимеры на основе метакриловой кислоты служат как иониты, адсорбирующие лекарственные вещества при производстве препаратов пролонгированного высвобождения в форме таблеток. Карбополы (карбомер интерполимер типа А) - набухающие в воде, высокомолекулярные соединения, редкосшитые монополимеры и сополимеры акриловой кислоты, образующие гидрогели в водном растворе.
Carbopol 971 (Synthalen M, Германия) белый тонкий порошок, предназначен для получения таблеток пролонгированного высвобождения, представляет собой гранулированный продукт, предназначен для прямого прессования.
Компания «Evonik Industris» производит продукты на основе полиметакриловой кислоты под торговым названием Eudragit, которые применяются в качестве пролонгаторов.
Матричные таблетки можно получить прямым прессованием лекарственных веществ с Eudragit S 100 или Eudragit RS 100. Требуемое количество полимера составляет от 10 до 50 % от массы таблеток. Полимеры смешивают с лекарственными веществами в сухом состоянии, что наиболее подходит для низко дозированных лекарственных средств.
Также матричные таблетки можно получить при помощи влажной грануляции водными дисперсиями Eudragit L 30 D-55 и Eudragit NE 30 D. В этом случае высвобождение действующих веществ замедляется с увеличением содержания полимеров, при этом пролонгирующее действие полимеров выраженно существенно сильнее, чем при прямом прессовании [63].
Фирмы Biogrund GmbH и Basf GmbH (Германия) производят покрытия на основе сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата, обеспечивающие пролонгированное высвобождение лекарственных веществ, под торговыми названиями Aqua Polish E и Kollicoat соответственно [99]. Данная оболочка защищает таблетку от кислой среды желудка, высвобождение лекарственных веществ происходит в кишечнике. Количество нанесенной оболочки должно быть 10-30 % от массы таблетки [1, 7, 58]. 1.7.6 Высокомолекулярные полиэтиленоксиды
Для создания пролонгированного высвобождения действующих веществ используют высокомолекулярные полиэтиленоксиды.
Компания The Dow Chemical Company производит высокомолекулярные ПЭО под торговой маркой Polyox: Polyox WSR-303 (молекулярная масса 7000000, вязкость 1 % водного раствора при температуре 25 С от 7500 до 10000 мПа с), Polyox WSR Coagulant (молекулярная масса 5000000, вязкость 1 % водного раствора при температуре 25 С от 5500 до 7500 мПа с), Polyox WSR-301 (молекулярная масса 4000000, вязкость 1 % водного раствора при температуре 25 С от 1650 до 5500 мПа с) и Polyox WSR N-60K (молекулярная масса 2000000, вязкость 2 % водного раствора при температуре 25 С от 2000 до 4000 мПа с). Компания Meisei Chemical Works производит высокомолекулярные ПЭО под торговым наименованием ALKOX[1,61].
Метод определения формы частиц АФС и распределения частиц АФС по размеру методом лазерной дифракции света
Анализ результатов показал, что при увеличении вязкости полимера скорость высвобождения индапамида снижается. Это обусловлено тем, что гипромеллоза с высокой вязкостью образует гель, практически не растворяющийся в среде растворения в процессе испытаний, поэтому лекарственное вещество медленно переходит в среду растворения только за счет диффузии через слой геля. С уменьшением вязкости полимера увеличивается скорость растворения слоя геля в среде растворения, и лекарственное вещество переходит в раствор не только за счет диффузии, но и за счет эрозии самого геля.
Далее было изучено влияние концентрации полимера (количественного содержания полимера в таблетке) на скорость высвобождения индапамида. Для этого выбранный пролонгатор - METHOСEL К4М Premium был введен в рецептуру в количестве 20 % (40 мг), 28 % (56 мг) и 40 % (80 мг) от массы таблетки. Все остальные параметры таблеток были неизменными.
Анализ результатов показал, что при увеличении количественного содержания полимера скорость высвобождения индапамида уменьшается. Это обусловлено тем, что при увеличении количества полимера увеличивается время деградации слоя геля в среде растворения и уменьшается скорость диффузии индапамида через него.
Было изучено влияние типа наполнителя на скорость высвобождения индапамида из таблеток. Для этого использовался растворимый в воде наполнитель - лактозы моногидрат, нерастворимый в воде наполнитель -кальция гидрофосфата дигидрат, и наполнитель набухающий в воде - крахмал кукурузный. Все наполнители были взяты в одном и том же количестве, остальные параметры таблеток оставались неизменными. Результаты исследования представлены на рисунке 4.4 ив таблице 30 приложения 9.
Анализ результатов показал, что наибольшая скорость высвобождения индапамида наблюдается при использовании хорошо растворимого наполнителя, т.е. лактозы моногидрата. При взаимодействии таблетки со средой растворения лактоза растворяется, и гелиевый слой гипромеллозы становится «разжиженным», а, следовательно, более легко подвергается эрозии, что способствует высвобождению действующего вещества. При использовании в качестве наполнителя кальция гидрофосфата дигидрата происходит увеличение времени высвобождения индапамида, т.к. данный наполнитель образует в геле нерастворимые включения, препятствующие растворению слоя полимерного геля и диффузии действующего вещества через него. Наименьшая скорость высвобождения наблюдалась при использовании крахмала кукурузного (Starch 1500), т.к. смесь гипромеллозы и крахмала представляют собой диффузионный барьер.
В качестве примера влияния технологических факторов было изучено влияние прочности таблеток на излом на скорость высвобождения индапамида. Таблетки с одинаковым качественным и количественным составом были изготовлены с тремя различными значениями прочности: 4-6 кгс, 8-Ю кгс, 12-14 кгс. Профили высвобождения индапамида представлены на рисунке 4.5 и в таблице 31 приложения 9.
Анализ результатов показал, что с увеличением прочности таблеток, скорость высвобождения индапамида уменьшается, что обусловлено уменьшением пористости таблеток, а, следовательно, уменьшением скорости проникновения среды растворения в нее. Оптимизация технологит изголовления таблеток-ядер пролонгированного действия Индапамид 1,5 мг (методом влажного гранулирования)
В ходе исследования была проведена оптимизация процесса гранулирования. В каждом эксперименте менялся один из параметров процесса гранулирования, при неизменных остальных [56].
Сушка Температура сушки (в слое), С 36 40 менее 36 более Потеря в массе при высушивании, % 1,5 2,0 менее 1,5 более 2,0 Опудривание Время, мин 2 3 менее 2 более по Время сухого смешения компонентов и нагрева: при перемешивании смеси менее 5 минут не удавалось достичь однородности дозирования АФИ. Время перемешивания смеси 5 мин и более позволило обеспечить равномерное распределение всех компонентов. Результаты исследования однородности распределения индапамида в массе для таблетирования представлены в таблице 4.7 и в таблице 32 приложения 10. Таблица 4.7 - Однородность распределения индапамида в массах для таблетирования, полученных влажным гранулированием Смешение 1 мин Смешение 3 мин Смешение 5 мин Смешение 7 мин 97, 2 % (+21,6%;-27,6%) 98,6 (+16,7%;-12,7%) 99,4 (+ 4,9 %; - 4,8 %) 99,1 (+1,8 %; - 1,9 %) Температура входящего воздуха: - при использовании ожижающего воздуха температурой ниже 50 С смесь в процессе грануляции была холодной (температура слоя 21-24 С), т.е. переувлажненной, качественного формирования гранул не происходило, сыпучесть полученного гранулята была неудовлетворительной; - при нагреве ожижающего воздуха более 60 С полученный гранулят также обладал недостаточной сыпучестью, что связано с хрупкостью гранул, вызванной высокой температурой слоя (40-43 С) в процессе грануляции; - оптимальным значением температуры входящего воздуха является значение в интервале от 50 С до 60 С. График зависимости сыпучести массы для таблетирования от скорости подачи увлажнителя представлена на рисунке 4.6. и в таблице 33 приложения 10. Методика определения сыпучести описана в главе 2. J V j / Л f температура ожижающего воздуха, С Скорость подачи увлажнителя: 1) При подаче увлажнителя менее чем 3,5 г/мин, получали очень мелкие гранулы с плохими технологическими характеристиками (плохая сыпучесть), что в дальнейшем, сказывалось на качестве таблеток. При таблетировании такая смесь неравномерно распределялась в матрице, таблетки получались непрочными, с большим колебанием в массе отдельных таблеток. 2) При подаче увлажнителя более чем 4,0 г/мин, смесь переувлажнялась, слой становился тяжелым, гидродинамический режим - неактивным, образование качественных гранул не происходило (получили смесь порошка и твердых крупных гранул). Сыпучесть полученной смеси была неудовлетворительной. При таблетировании получали таблетки-ядра с неровной поверхностью.
Разработка состава и технологии таблеток-ядер Индапамид 1,5 мг, производимых методом влажного гранулирования
Физическо-химические свойства покрывающего раствора и таблеток-ядер могут оказывать влияние на все стадии процесса покрытия, например, на распыление раствора и размер капель, смачивание и адгезию капель на поверхность таблетки-ядра и т.д. Их изучение является неотъемлемой частью разработки составов и технологии нанесения пленочных покрытий [13].
Вязкость полимерных жидкостей зависит от строения и размеров макромолекул, от их межмолекулярного взаимодействия, от температуры растворов, скорости сдвига, наличия и свойств наполнителей. Как правило, вязкость растворов полимеров достаточно высокая и возрастает с увеличением молярной массы полимера. Также известно, что в случае дисперсий вязкость также значительно зависит от концентрации и размера частиц твердой фазы.
Как уже говорилось, вязкость пленкообразующих растворов влияет на размер капель, которые образуются при распылении форсункой, и адгезию капель на поверхности таблетки-ядра [112, 118].
В ходе исследования были рассмотрены пленкообразующие суспензии с концентрацией 9 %, 12 % и 15 %. В таблице 5.3 представлены их составы. Методика приготовления пленкообразующих растворов описана в главе 2.
Анализ зависимости кажущейся вязкости от скорости вращения шпинделя для суспензий с концентрацией 9 %, 12 % и 15 % показал, что вязкость плавно уменьшается с увеличением скорости, что характерно для дилантных жидкостей. Это объясняется тем, что в состоянии покоя или при низких скоростях сдвига пластификатор обволакивает частицы, при повышении скорости сдвига пластификатора становится недостаточно для заполнения пространства и смачивания поверхности частиц, вязкость возрастает.
Гигроскопичность определяли в соответствии с методикой, описанной в главе 2, по приросту массы таблетки-ядра при различной влажности. Результаты представлены на рисунок 5.2 и приложении 11 (таблицы 42, 43).
Анализ результатов показал, что таблетки-ядра являются гигроскопичными. При относительной влажности 100% прирост массы таблеток индапамида составил 8,1±0,16% за сутки, при влажности 75% -6,6±0,28% за сутки.
Изучение влияния концентрации пленкообразующей суспензии на поверхностное натяжение Поверхностное натяжение было измерено на тензиометре Дю Нуи по методике, приведенной в главе 2. В качестве стандартной жидкости брали воду, т.к. исследуемые суспензии водные. Угол измеренный для воды равен 75 градусам. Поверхностное натяжение воды равно 72,7 Ю-3 Дж/м2. Соответственно поверхностное натяжение для каждого покрывающего раствора рассчитывали по формуле:
Исходя из полученных данных, можно сделать вывод о том, что поверхностное натяжение пленкообразующих суспензий увеличивается с возрастанием концентрации. Данная зависимость изображена на рисунке 5.3.
Смачиваемость оценивали по методике, описанной в главе 2. Определяли угол смачивания, который находили путем фотографии и проекции системы на экран, делая замеры после нанесения капли (воды и пленкообразующей суспензии) на исследуемые таблетки. Полученные фотографии представлены на рис. 5.4.
Стандартная загрузка была рассчитана, исходя из оптимальной загрузки сушилки-гранулятора Midi Glatt, которая использовалась для наработки массы для таблетирования (300 г массы для таблетирования), и допустимых загрузок барабана коатера (по паспорту от 250 г до 500 г), без учета потерь на стадиях гранулирования и таблетирования. Состав стандартной загрузки представлен в таблице 5.8.
Количество загружаемого сырья приведено для субстанции амлодипина бесилата с содержанием основного вещества 100 %. При использовании сырья с другим содержанием производится перерасчет на количественное содержание основного вещества и содержание влаги.
Затем профильтрованную суспензию помещали в емкость с мешалкой, устанавливали на мешалке частоту вращения 400 об/мин, в образовавшуюся воронку постепенно засыпали отвес амлодипина бесилата.
Подачу раствора в процессе нанесения оболочки осуществляли только при перемешивании со скоростью 400 об/мин (в противном случае субстанция амлодипина бесилата оседала на дно). В целях экономии субстанций, реактивов и уменьшения времени эксперимента подбор параметров нанесения оболочки проводили для наиболее критичной дозировки амлодипина - 10 мг. Покрытие таблеток-ядер Индапамид 1,5 мг осуществлялось в машине для нанесения пленочного покрытия с перфорированным барабаном (коатер).
Можно выделить следующие технологические параметры, влияющие на качество покрытия осуществляемого в коатере с перфорированным барабаном: температура входящего воздуха, расход входящего воздуха, давление сжатого воздуха на распыл, температура слоя таблеток, масса слоя таблеток, разряжение в камере, скорость подачи покрывающего агента, размер капли покрывающего раствора, скорость вращения барабана, время и температура сушки.
Одними из основных параметров являются: температура входящего воздуха, давление сжатого воздуха на распыл, расход покрывающего раствора, скорость вращения барабана и масса слоя. Для изучения влияния этих параметров на качество покрытия был проведен эксперимент, в котором варьировали температуру входящего воздуха от 50 до 65С, давление сжатого воздуха, подаваемого на форсунку от 0,2 до 0,6 МПа, расход покрывающего раствора от 2 до 10 г/мин, скорость вращения барабана от 5 до 12 об/мин, массу слоя от 100 до 500 граммов.
Перед нанесением покрытия слой таблеток предварительно прогревали в течение 5-7 мин до установления температуры выходящего воздуха в пределах 43- 47 С.
Прогрев осуществляли при скорости вращения барабана 5 об/мин. После прекращения подачи покрывающего раствора осуществляли процесс сушки таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в течение 5 мин при температуре входящего воздуха 50 С и скорости вращения барабана 5 об/мин.
Влияние каждого из указанных параметров исследовали при фиксированных значениях остальных. Оценивали внешний вид (поверхность таблеток и однородность окраски), среднюю массу и однородность массы таблеток, растворение амлодипина бесилата.
Влияние скорости вращения барабана коатера Вращательные движения таблеток, находящихся в барабане коатере, необходимы для образования равномерного покрытия во всем слое. Чем выше скорость вращения барабана, тем более интенсивное перемешивание слоя (за счет вращения самого барабана и направляющих лопастей барабана) и более равномерное покрытие должно образовываться. Однако излишне высокая скорость вращения барабана может приводить к истиранию таблеток.
Необходимая скорость вращения барабана зависит от: размера и формы таблетки-ядра, эффективности направляющих лопастей внутри барабана, загрузки барабана, прочности на истирание таблетки-ядра, скорости высыхания покрывающей суспензии и т.д. В общем случае следует выбирать минимальную скорость вращения барабана, которая обеспечивает равномерное движение таблеток-ядер через зону распыления.
Характеристики внешнего вида таблеток, покрытых при различных значениях расхода входящего воздуха, представлены в таблице 5.9.
Равномерность покрытия оценивали по показателю «Растворение» амлодипина и относительному стандартному отклонению данного показателя. Предварительно было разработана методика теста «Растворение», представлена далее. Результаты представлены в таблице 5.10.