Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. Обзор литературы 13
1.1. Общая характеристика НПВС 13
1.1.1.Характеристика нимесулида как ФС для разработки ЛФ
1.1.2.Характеристика ибупрофена как ФС для разработки ЛФ
1.1.3. Механизмы действия нимесулида и ибупрофена 15
1.1.4. Фармакологические свойства нимесулида и ибупрофена 17
1.1.5. Анализ ЛФ нимесулида и ибупрофена, зарегистрированных на территории Российской Федерации
1.2. Пероральные гели как ЛФ 20
1.3. Коррекция органолептических свойств ЛП 28
Выводы к главе i 32
Экспериментальная часть
ГЛАВА II. Материалы и методы исследования 33
2.1. Материалы и реактивы 33
2.2. Методы исследования 40
2.2.1. Методы исследования фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ 2.2.1.1.Метод прямой микроскопии в проходящем свете 40
2.2.1.2.Определение растворимости 41
2.2.1.3.Определение критической концентрации гелеобразования матрицеобразующих полимеров
2.2.1.4.Определение критической концентрации мицеллообразования 42
2.2.1.5. Метод «shake-flask» для определения солюбилизирующего эффекта Soluplus для ибупрофена 42
2.2.2.Методы исследования ЛФ 43
2.2.2.1. Исследование органолептических свойств 43
2.2.2.2. Методика определения рН водного извлечения 44
2.2.2.3. Исследование агрегативной устойчивости 44
2.2.2.4. Изучение реологических характеристик 44
2.2.2.5. Тест «Растворение» 46
2.2.2.6. Количественное определение нимесулида в пробах 48
2.2.2.7. Количественное определение ибупрофена в пробах 51
2.2.2.8. Коррекция органолептических свойств ЛФ 53
2.2.2.9. Количественное определение нимесулида в ППГ методом ВЭЖХ
2.2.2.10. Количественное определение ибупрофена в ППГ методом ВЭЖХ 56
2.2.2.11. Определение посторонних примесей методом ВЭЖХ в ППГ 59
2.2.2.12. Идентификация действующих веществ в ППГ методом ИК спектрофотометрии 2.2.2.13. Идентификация действующих веществ в ППГ методом
ВЭЖХ .
2.2.2.14. Статистические методы анализа 61
Результаты собственных исследований
ГЛАВА III. Разработка состава и технологии ППГ нимесулида на основе производных акриловой кислоты
3.1. Обоснование дизайна эксперимента по разработке ППГ нимесулида 62
3.2. Изучение физико-химических характеристик ФС нимесулида 66
3.3. Разработка состава и технологии ППГ нимесулида на основе КПН 70
3.3.1.Изучение свойств КПН 71 73
3.3.2. Разработка состава и технологии ППГ нимесулида с использованием КПН в качестве гелеобразователя
3.3.3. Разработка состава и технологии ППГ нимесулида на основе комплексной полимерной матрицы КПН 73
3.3.3.1.Изучение влияния концентрации КПН на биофармацевтические характеристики перорального геля нимесулида
3.3.3.2.Изучение влияния типа модификатора вязкости на биофармацевтические характеристики перорального геля нимесулида на основе комплексной полимерной матрицы КПН
3.4. Разработка состава и технологии ППГ нимесулида на основе сополимера метакриловой кислоты с этилакрилатом
3.4.1. Изучение свойств Kollicoat MAE 100 P 87
3.4.2. Разработка состава и технологии ППГ нимесулида с использованием Kollicoat MAE 100 P в качестве гелеобразователя 87
З 3.4.3. Разработка состава и технологии ППГ нимесулида на основе комплексной полимерной матрицы Kollicoat MAE 100 P 89
3.4.4 Изучение влияния концентрации Kollicoat MAE 100 P на биофармацевтические характеристики перорального геля нимесулида
3.4.5. Изучение влияния типа модификатора вязкости на биофармацевтические характеристики перорального геля нимесулида на основе комплексной полимерной матрицы Kollicoat MAE 100 P
3.5. Разработка состава и технологии ППГ нимесулида на основе редкосшитых
99 акриловых полимеров
3.6. Изучение реологических характеристик ППГ нимесулида 104
3.7. Математической моделирование профилей растворения экспериментальных
образцов ППГ нимесулида
3.8. Коррекция вкуса полученных образцов ППГ нимесулида на основе
производных акриловой кислоты
121
3.9. Определение сроков годности экспериментальных образцов ППГ
нимесулида
129
3.10. Технологическая схема получения ППГ нимесулида на основе Kollicoat MAE
100 P
132
3.11. Разработка методик определения показателей качества ППГ
нимесулида
Выводы к главе III 140
ГЛАВА IV. Разработка состава и технологии ППГ ибупрофена на основе 141
4.1. Изучение физико-химических свойств ФС ибупрофена 144
4.2.Разработка состава и технологии ППГ ибупрофена на основе комплексной полимерной матрицы КПН
4.3. Разработка состава и технологии ППГ ибупрофена на основе комплексной полимерной матрицы КПН с добавлением Soluplus 149
4.3.1. Определение наличия солюбилизирующего эффекта 149
4.3.2. Изучение Soluplus в качестве стабилизатора агрегативной устойчивости
4.3.3 Изучение влияния типа модификатора вязкости на биофармацевтические характеристики перорального геля ибупрофена на основе комплексной полимерной матрицы КПН с добалением Soluplus
4.4. Разработка состава и технологии ППГ ибупрофена на основе комплексной полимерной матрицы Kollicoat MAE 100 P 161
4.5.Изучение реологических характеристик ППГ ибупрофена 162
4.6. Математическое моделирование профилей растворения экспериментального образца ибупрофена 164
4.7. Коррекция вкуса образцов ППГ ибупрофена 166
4.8. Определение сроков годности экспериментального образца ППГ ибупрофена
4.9. Технологическая схема получения ППГ ибупрофена на основе КПН 172
4.10. Разработка методик определения показателей качества ППГ ибупрофена 175
Выводы к главе IV 183
Общие выводы 184
Список литературы
- Анализ ЛФ нимесулида и ибупрофена, зарегистрированных на территории Российской Федерации
- Метод «shake-flask» для определения солюбилизирующего эффекта Soluplus для ибупрофена
- Разработка состава и технологии ППГ нимесулида на основе КПН
- Разработка состава и технологии ППГ ибупрофена на основе комплексной полимерной матрицы КПН с добавлением Soluplus
Введение к работе
Актуальность темы исследования. Согласно государственной программе «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности», утвержденной президентом Российской Федерации на период с 2013 по 2020 год, перспективным направлением является разработка инновационных отечественных препаратов. Инновацией в сфере разработки лекарственных препаратов (ЛП) может быть синтез новой фармацевтической субстанции (ФС), исследование новых показаний к применению уже известных лекарственных веществ (ЛВ), а также «инновационная стратегия» - изменение дозы и способа введения уже известной ФС. В отличие от синтеза новых ФС, выход которых на фармацевтический рынок в форме ЛП может занимать до 20 лет, инновационные разработки в сфере дизайна и технологии лекарственных форм (ЛФ) занимают, как правило, 1-3 года.
В настоящее время традиционно популярным остается пероральный способ введения ЛП, основная часть которых представляет собой твердые ЛФ. Использование гелей вместо твердых ЛФ позволит увеличить биодоступность ЛВ, за счет того, что оно находится в тонко диспергированном или растворенном состоянии. Применение ЛП в виде гелей позволит решить еще одну проблему, связанную с трудностями при проглатывании твердых ЛФ, особенно актуальную для педиатрической и гериатрической практики, а также для пациентов, страдающих дисфагиями различной этиологии.
Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) – одна из наиболее широко использующихся групп препаратов в педиатрии и гериатрии для лечения широкого спектра заболеваний. Известно, что твердые ЛФ способствуют проявлению ульцерогенного действия НПВС, за счет высокой локальной концентрации в месте пребывания in vivo. Снизить этот эффект можно применением НПВС в форме гелей, которые обладают обволакивающим действием и препятствуют концентрированию ЛВ на стенках желудка, как в случае таблеток. Разработка пероральных пролонгированных гелей (ППГ) НПВС позволит обеспечить поддержание терапевтической концентрации лекарственных средств в биологических жидкостях и тканях организма, снизить частоту проявления побочных эффектов, уменьшить кратность приема ЛП и, как следствие, повысить комплаентность терапии. Поэтому актуальна разработка новых ЛФ НПВС, потенциально более безопасных.
Степень разработки темы исследования. На основании изучения патентной базы Российской Федерации и научной литературы было установлено отсутствие отечественных публикаций по теме разработки ППГ. При работе с базой Патентного ведомства США было выявлено наличие около 20 патентов на пероральные гели. При анализе иностранной научной литературы обнаружено наличие исследований по разработке пероральных гелей с модифицированным высвобождением. Так, в Фармацевтическом университете Гифу (Япония)
проводятся исследования по разработке пероральной гелевой матрицы на основе агара и каррагинана для создания ЛФ с контролируемым высвобождением. Несмотря на выше изложенное, следует отметить, что пероральные гели как ЛФ не описаны в ведущих фармакопеях и не выделены в рекомендациях FDA.
Цель и задачи исследования. Целью исследования является научно-обоснованная разработка состава и технологии ППГ нимесулида и ибупрофена на основе производных акриловой кислоты.
Для достижения поставленной цели, необходимо решить следующие задачи:
-
На основании анализа данных научных публикаций провести скрининг вспомогательных веществ, перспективных для создания ППГ нимесулида и ибупрофена;
-
Изучить физико-химические и технологические характеристики действующих и вспомогательных веществ;
-
Обосновать и разработать составы ППГ нимесулида и ибупрофена;
-
Изучить профили высвобождения ЛВ из пролонгированных гелей in vitro и установить факторы, влияющие на высвобождение;
-
Разработать технологию получения ППГ нимесулида и ППГ ибупрофена;
-
Определить показатели качества, разработать методики их анализа и установить нормы допустимых отклонений для разработанных ЛФ;
-
Исследовать стабильность ППГ нимесулида и ибупрофена в процессе хранения для обоснования сроков годности препаратов;
-
На основании результатов исследований разработать лабораторные регламенты и проекты нормативной документации на ЛФ.
Научная новизна. В результате проведенных исследований впервые разработаны
стабильные при хранении пероральные гели нимесулида и ибупрофена с пролонгированным
высвобождением. Осуществлен экспериментально-обоснованный выбор
матрицеобразователей, модификаторов вязкости и стабилизаторов агрегативной устойчивости
для получения ЛФ, обладающих оптимальными биофармацевтическими характеристиками.
Изучено влияние количеств матрицеобразователя, вида модификатора вязкости,
стабилизатора на реологические и биофармацевтические характеристики ППГ нимесулида и
ибупрофена. Разработаны методики качественного и количественного анализа ЛФ
нимесулида и ибупрофена методами ИК-спектрометрии, УФ-спектрофотометрии,
высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Изучена стабильность
разработанных ППГ нимесулида и ибупрофена методом «ускоренного старения».
Теоретическая и практическая значимость работы. Сформулированы
методологические подходы к разработке ЛФ – ППГ. Обоснована перспективность
использования в технологии пероральных мягких лекарственных форм (МЛФ) с пролонгированным высвобождением производных акриловой кислоты. Показана целесообразность контроля реологических характеристик пероральных МЛФ для выбора условий производства, вида упаковки, и обоснованы условия изучения данного показателя качества. В результате проведенных исследований разработаны состав и технология ППГ нимесулида, ППГ ибупрофена. Модифицированы аналитические методики определения нимесулида и ибупрофена в ЛФ. Разработаны нормативные документы - НД «Пероральный пролонгированный гель нимесулида, 1,0%», НД «Пероральный пролонгированный гель ибупрофена 2,7%», лабораторный регламент на производство перорального пролонгированного геля нимесулида 1,0% ЛР № 122701-2016, лабораторный регламент на производство перорального пролонгированного геля ибупрофена 2,7% ЛР № 1227-02-2016.
Основные положения, выносимые на защиту:
Результаты изучения физико-химических и технологических показателей качества нимесулида, ибупрофена и вспомогательных ингредиентов, используемых в исследовании.
Результаты исследований по разработке и обоснованию составов ППГ нимесулида и ибупрофена.
Результаты разработки технологии ППГ нимесулида и ибупрофена.
Методики и результаты определения показателей качества разработанных ЛФ.
Результаты изучения стабильности экспериментальных серий ППГ нимесулида и ибупрофена в процессе хранения.
Методология и методы исследования. Методологическую основу исследования составили труды российских ученых в области разработки научных основ получения лекарственных препаратов на основе высокомолекулярных соединений, в частности интерполимерных комплексов - В.А. Кеменовой, Р.И. Мустафина, К.В. Алексеева, Н.Б. Деминой и др. В работе использованы методы фармакопейного анализа, включенные в Государственную Фармакопею РФ XIII издания, USP 38, EPh 8.0.
При проведении исследования использованы:
методы сравнительного документированного анализа, патентный поиск;
фармакопейные методы анализа ЛФ;
химико-фармацевтические методы: потенциометрия, УФ-спектрофотометрия, ИК-спектрометрия, ВЭЖХ;
математические методы анализа и обработки результатов, полученных в ходе экспериментальной работы;
валидацию методик проводили в соответствии с ГФ XIII ОФС.1.1.0012.15 «Валидация аналитических методик».
Достоверность научных положений и выводов. При проведении экспериментальной
работы использовано сертифицированное современное оборудование: методами
статистической обработки установлены воспроизводимость и правильность результатов исследований, что позволяет считать их достоверными.
Апробация результатов исследования. Материалы научных исследований по теме
диссертации были представлены на: II Международном молодежном форуме медицинских
наук MedWays (Москва 26-27 ноября 2013 г), XXI Российском национальном конгрессе
«Человек и лекарство» (Москва, 7–11 апреля 2014 г), IX Международной научно-
практической конференции «Научные перспективы XXI века. Достижения и перспективы
нового столетия» (Новосибирск, 13-14 марта 2015 г), IV научно-практической конференции с
международным участием «Актуальные проблемы биофармации и фармацевтической
технологии-2015» им. А.И. Тенцовой (Москва, 20-21 октября 2015 г), VI Международном
молодежном медицинском конгрессе «Санкт-Петербургские научные чтения-2015» (Санкт-
Петербург, 2-4 декабря 2015 г), Всероссийской научно-практической студенческой
конференции с международным участием «Медицинская весна» (Москва, 11 мая 2016 г), VI
Международной конференции «ФизтехБио» (МО, Долгопрудный, 24-28 мая 2016 г), 7th
International Conference on Science and Technology by SCIEURO (UK, London, 23-29 October
2016), 12th European Conference on Biology and Medical Sciences (Austria, Vienna, 5th
December, 2016). Апробация диссертации состоялась «7» февраля 2017 года на заседании кафедры фармацевтической технологии ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет).
Личный вклад автора. Автор принимал непосредственное участие в постановке целей и
задач настоящего исследования, их экспериментальной реализации, анализе и обобщении
данных, изложении полученных результатов в виде научных публикаций. В работах,
выполненных в соавторстве, автором проведена аналитическая и статистическая обработка,
научное обоснование и обобщение полученных результатов. Автором лично
проанализирована научная литература по данной теме, проведен патентный поиск, выбран состав и разработана технология получения пероральных пролонгированных ЛФ нимесулида и ибупрофена, а также предложены методики качественного и количественного анализа разработанных препаратов. Диссертация, автореферат, публикации, нормативные документы на «Пероральный пролонгированный гель нимесулида 1,0%» и «Пероральный пролонгированный гель ибупрофена 2,7%» написаны лично автором.
Внедрение результатов исследования. Научно-практические результаты исследования внедрены в учебный процесс на кафедре фармацевтической технологии образовательного департамента Института фармации и трансляционной медицины ФГАОУ ВО Первый МГМУ
им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) дисциплины
«Биофармация» (акт о внедрении №1.16 от 29.08.2016). Лабораторный регламент на
производство перорального пролонгированного геля нимесулида 1,0% апробирован в ООО
«Алфарм» (акт о внедрении №01/16 от 18.01.2016).
Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.04.01 – технология получения лекарств. Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 1, 3 и 4 паспорта специальности «Технология получения лекарств».
Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтической науки.
Диссертационная работа выполнена в соответствии с тематикой и планом научных исследований ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), комплексная тема: «Совершенствование образовательных технологий додипломного и последипломного медицинского и фармацевтического образования». Номер государственной регистрации 01.2.011.68237.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 216 страницах машинописного текста (основной текст 186 страниц) и состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов, списка литературы и приложений. Библиографический указатель содержит 179 наименования (из них отечественных – 110, иностранных – 69). Приведено 94 таблицы, 87 рисунков.
Публикации. Основное содержание работы отражено в 20 публикациях, 8 из которых в изданиях, рекомендованных ВАК РФ, 2 – в журналах, индексируемых реферативной базой SCOPUS.
Анализ ЛФ нимесулида и ибупрофена, зарегистрированных на территории Российской Федерации
Вопросы придания препарату оптимальных органолептических свойств играют значительную роль в современной фармацевтической технологии. Известны случаи, когда пациенты с серьезными заболеваниями самовольно прекращали прием ЛП из–за неприятного вкуса или запаха последних [9]. Неприятный вкус большинства ФС обусловлен их химическим строением. Так, наличие двойных ненасыщенных связей придает веществу горький вкус, горьким вкусом обладают также высокомолекулярные соли, наличие в молекуле катионов и анионов зачастую обуславливает соленый вкус субстанции, а ненасыщенных соединений – острый [9, 58].
Для определения вкуса готовых ЛП для перорального применения разработаны несколько методик, основанных на разнообразной оценке вкуса препарата группой добровольцев и последующей обработке результатов.
Метод пороговых концентраций. Для определения вкуса препарата этим методом готовят 10 концентраций препарата в соотношении каждой к последующей как 1:1,5. Пороговое значение вкуса определяют водной среде с корригирующими веществами. Разница между значениями порогов вкуса характеризует значение маскирующей ценности корригента.
Метод определения числовых индексов. Метод характеризуется основным вкусом вещества. Степень основного вкуса определяют в баллах от 0 до 5.
Органолептический метод оценки корригентов (предложенный А. И. Тенцовой). Органолептическая оценка испытуемого препарата проводится группой лиц (20 человек) по пятибалльной системе. Из полученных данных выводят индекс вкуса как среднее арифметическое от всех результатов. Чем больше числовой индекс, тем выше маскирующий потенциал корригента.
В трех вышеописанных методах для оценки вкуса и, как следствие, корригирующей способности вспомогательных веществ в ЛП, используется числовая (балльная) градация. Таким образом данные методы дают возможность количественно оценить интенсивность лишь основного вкуса. Двойная оценка интенсивности вкуса и воспринимаемых ощущений обеспечивает лучший подход к выбору корригирующих веществ.
Метод оценки вкуса с помощью буквенных и числовых индексов (предложенный И. А. Егоровым). Сущность метода заключается в составлении специфической «формулы вкуса» для каждого ЛП с помощью букв и цифр. Вкусовые ощущения условно обозначаются большими буквами «К», «О», «Г», «С» для кислого, сладкого, горького и соленого вкусов соответственно. Также в методе Егорова предусмотрены обозначения для привкусов, то есть оттенков основного вкуса, таких как «кисло–сладкий» (КО), где первая буква указывает на преобладающий вкус.
Данный метод пригоден для оценки сложных вкусов, так как кроме буквенных характеристик вкуса предусматривает еще и числовые оценки. Пороговые вкусовые ощущения по методу Егорова обозначаются индексом 1 «безвкусный», эталоном которого является вода очищенная. Индексом 2 отмечаются слабые вкусовые оттенки. Для их определения готовят эталонные растворы для 4 вкусов: Г2 – 0,0002% водному раствору хинина гидрохлорида; К2 – 0,02% водному раствору лимонной кислоты; С 2 – 0,1% водному раствору натрия хлорида и 02 – 0,38% раствору сахарозы. Индекс 3 указывает на нормальный вкус, привычный для человека в повседневной жизни, вкус первичных тастантов; 4 – перенасыщенный вкус, вызывающий раздражение [9, 61].
Разумеется, подобные методы могут дать лишь в высокой степени субъективную оценку вкусу препарата, так как восприимчивость человека к различным тастантам может значительно варьироваться в зависимости от генетической предрасположенности, возраста, температуры и состояния здоровья. Поэтому применение искусственных вкусовых анализаторов вместо или в дополнение к задействованной группе дегустаторов имеет значительные преимущества.
Корригенты вкуса можно условно разделить на подсластители и ароматизаторы. Поскольку вкус и запах воспринимаются человеком сочетано, ароматизаторы также относят к веществам для коррекции вкуса.
Существует широкая номенклатура подсластителей. Их классификация представлена в приложении 3.
Подсластители подразделяют по природе происхождения на природные и синтетические, по степени их сладости относительно сахарозы – на интенсивные подсластители и сахарозаменители. Единицей измерения сладости является SES. Однако значения SES для веществ являются достаточно формальными и сильно варьируются в различных литературных источниках. Сравнение подсластителей для определения коэффициента SES зачастую проводят на пороговых концентрациях, что приводит к расхождению результатов с реальными данными. Для расчета SES необходимо учитывать и такой показатель, как интенсивность ощущения подсластителя. Так, SES для сахарина по различным источникам равен от 300 до 500. Но в применяемых концентрациях интенсивность ощущения сахарозы возрастает значительно быстрее, чем сахарина. Поэтому в диапазоне высоких и средних концентраций сахарин оказывается относительно менее эффективным, чем при низких концентрациях [61].
Безусловно, все подсластители имеют свои преимущества и недостатки. Поэтому, для уменьшения побочных эффектов и улучшения вкусовых характеристик рекомендуется использовать комбинации различных подсластителей. Некоторые из них участвуют в обмене веществ, метаболизируются в организме, могут стимулировать секрецию инсулина, имеют определенную энергетическую ценность, в связи с чем классифицируются на две группы: калорийные и некалорийные.
Калорийные подсластители участвуют в обмене веществ, их энергетическая ценность равна энергетической ценности глюкозы (4 ккал в 1,0 г). К ним относятся фруктоза, сорбитол, ксилитол, мальтитол. Некалорийные подсластители участия в обмене веществ не принимают. К ним относят аспартам, сахарин, ацесульфам калия, сукралоза, цикламат, неогесперидин, тауматин, глицирризин и стевиозид [3, 53].
Метод «shake-flask» для определения солюбилизирующего эффекта Soluplus для ибупрофена
На данном этапе исследования осуществлялся подбор оптимальной концентрации КПН для получения образцов ППГ нимесулида. Из-за особенностей структурно механического поведения монокомпонентных гелей КПН, описанных в главе 3.3.2, в качестве гелеобразователя использовали натрий-карбоксиметилцеллюлозу марки Blanose (далее – модификатор вязкости). Такое соотношение концентраций модификатора вязкости и матрицеобразователя позволяет предположить образование у образцов комплексной полимерной матрицы, где в трехмерную гелевую структуру целлюлозы встраиваются разветвленные цепи матрицеобразователя. Были получены образцы с концентрацией КПН 10,0 %, 7,5 %, 5,0 %, 3,5 %, 2,0 % и 1,5 %. В качестве модификатора вязкости использовали натрий– карбоксиметилцеллюлозу марки Blanose в концентрации 2,0%, рекомендуемой производителем. Составы полученных образцов приведены в таблице 3.4.
Определение органолептических свойств полученных образцов проводилось согласно 2.2.2.1 . Все образцы пероральных гелей нимесулида представляли собой однородные массы молочно-белого цвета без запаха со специфическим вкусом. Образцы 1.4 и 1.5 имели тянущуюся эластичную структуру (образец 1.4 в большей степени), характерную для полимерных композиций с высокой концентрацией носителя, не пригодную для дальнейшего дозирования. Образцы 1.6, 1.7 и 1.8 представляли собой гомогенные массы различной консистенции. Спустя 24 часа после изготовления в образце 1.9 наблюдалось полное осаждение нимесулида из– за недостаточной вязкости полученной структуры.
Определение рН водного извлечения полученных образцов пероральных гелей нимесулида на основе КПН различной концентрации проводилось согласно методике, описанной в 2.2.2.2. Данные представлены в таблице 3.5. Таблица 3.5. Экспериментальные данные определения рН водного извлечения образцов
Оценивались согласно методике, описанной в 2.2.2.4 для агрегативно устойчивых образцов гелей. Проведение ротационной вискозиметрии для образцов составов 1.4 и 1.5 оказалось невозможным из-за возникновения «эффекта Вайсенберга» - проскальзывании поверхности коаксильного цилиндра вискозиметра из-за чрезмерно высокой вязкости изучаемых образцов [62]. Для образцов составов 1.6, 1.7 и 1.8 с содержанием КПН 5,0, 3,5 и 2,0% соответственно изучали реологическое поведение при температуре 20С в диапазоне скоростей сдвига от 0 до 10 с-1 и при 40С от 0 до 300 с-1. На рис. 3.8 и 3.9 приведены кривые вязкости изучаемых гелей. При высоких скоростях сдвига (рис. 3.9) достоверных различий между образцами с различной концентрацией КПН не наблюдалось. При определении реологического поведения образцов на малых скоростях сдвига (рис. 3.10), образец с 2,0%-ым содержанием КПН показал полуторократное увеличение динамической вязкости по сравнению с двумя другими образцами. При этом, в режимах измерения «малый сдвиг-большой сдвиг-малый сдвиг» вязкость всех образцов значимо не изменялась (P 0,05).
На основании приведенных реограмм можно сделать вывод, что все исследуемые образцы являются вязко-пластичными телами с псевдопластическим типом течения, выраженным пределом текучести и обладают тиксотропными свойствами.
Кривые вязкости изучаемых образцов в диапазоне скоростей сдвига 0-10с-1 при температуре 20С Для описания полученных при измерении реологических свойств экспериментальных данных существуют некоторые общепринятые модели, которые принято подразделять на уравнения степенного типа и уравнения с пределом текучести. Очевидно, что большинство изучаемых образцов демонстрирует постоянную вязкость при малых сдвиговых напряжениях, до достижения некоторого предельного значения, называемого пределом текучести. Такое реологическое поведение образцов позволяет относить их к вязко-упругим телам.
Для аппроксимации полученных результатов было выбрано уравнение Кэссона. Обсчет полученных данных проводился с помощью программного обеспечения RHEOMATIC путем экстраполяции экспериментальных точек. Необходимо отметить, что найденные значения предела текучести и пластической вязкости не всегда являются реальными значениями, но могут использоваться для сравнительной оценки реологических свойств образцов при стандартных условиях измерения (40С, диапазон скоростей сдвига от 0 до 300 с-1) [11, 62]. В таблице 3.7 приведены значения пластической вязкости и предела текучести исследуемых образцов.
Согласно ОФС 1.4.2.0014.15 в случае мало растворимых лекарственных веществ допустимо внесение ПАВ в среду растворения, в том числе полисорбата-80, в концентрации не более 4,0%. Оптимальную концентрацию полисорбата-80 вычисляли с помощью определения величины критической концентрации мицеллообразования по методике, описанной в 2.2.1.4. На рис. 3.11 представлена изотерма поверхностного натяжения растворов с концентрацией нимесулида 0,0125 мг/мл в буферном растворе рН 7,5 в диапазоне концентраций полисорбата-80 от 0 до 2,0%. На изотерме поверхностного натяжения точка критической концентрации мицеллообразования определяется по излому кривой и соответствует концентрации полисорбата-80 1,5%.
Изотерма поверхностного натяжения Проведение теста «Растворение» для пероральных гелей имеет свою специфику. Так как гели являются вязко–пластичными трехмерными полимерными системами, они, зачастую, бывают агрегативно неустойчивы в процессе хранения. Однако даже незначительные изменения структуры полимерной матрицы, не оказывающие влияния на агрегативную устойчивость и консистенцию образца, могут значительно влиять на степень и скорость высвобождения действующих веществ из ЛФ.
Разработка состава и технологии ППГ нимесулида на основе КПН
Наиболее наглядно тиксотропный эффект наблюдается в условия циклических сдвиговых деформаций («малый сдвиг-большой сдвиг-малый сдвиг»), когда структура материала сначала разрушается на восходящей ветви зависимости, а затем восстанавливается на нисходящей части цикла, образуя так называемую «петлю гистерезиса». В фармации принято судить о степени тиксотропного эффекта по площади «петли гистерезиса» [62, 72]. Однако, для исследуемых образцов величины динамической вязкости при одинаковых значениях скоростей сдвига восходящего и нисходящего циклов были в значительной степени эквивалентны. Таким образом, построение классической «петли» являлось не наглядным. Образцы обладали высокой степенью тиксотропности.
Иногда последняя точка нисходящей части цикла, соответствующая минимальной скорости сдвига, может оказаться отличной от начальной точки восходящего цикла, в том случае, если время сканирования оказалось меньше, чем время восстановления структуры. Для того, чтобы достоверно судить о тиксотропном поведении структуры в этом случае, строят график зависимости вязкости от времени (рис.3.28). Кинетическая кривая скорости сдвига (рис.3.29) дает представление об изменении скорости сдвига в процессе сканирования.
Опираясь на данные реологических измерений, представленные на рис. 3.26-3.29 образец ППГ нимесулида состава КПН 2,0% Benecel 2,0% можно охарактеризовать как вязко-упругое тело, обладающее неньютоновским типом течения, высокотиксотропную структуру. При применении к образцу высокого сдвигового напряжения, вязкость обратимо уменьшается в три раза, что является преимуществом при промышленном производстве ППГ данного состава, так как существенно облегчает перемешивание и розлив во флаконы.
Kollicoat 10,0% Blanose 2,0% (образец 2.7). Реологическое поведение образца ППГ нимесулида состава Kollicoat 10,0% Blanose 2,0% при изучении в диапазоне малых скоростей сдвига демонстрирует не только значимость отличий значений динамической вязкости при температурах 20 и 40 С, но и существенные различия профилей кривых. Вероятно, это связано с описанным в главе 3.3.4.4 предполагаемым доминирующим влиянием модификатора вязкости (Blanose) на структуру системы, в отличие от ППГ нимесулида состава КПН 2,0% Benecel 2,0%. Известно, что температура гелеобразования этого полимера лежит в диапазоне 20-25С, а при температуре выше 35С Blanose значительно разжижается и становится высокотекучей [76,115,140, 160]. Это свойство натрий-карбоксиметилцеллюлозы наглядно проиллюстрировано кривыми течения и вязкости образца при температуре 40С (рис.3.33-3.34), где вязкость и напряжение сдвига изменяются в очень узком диапазоне.
На основании реограмм (рис.3.30-3.33) образец ППГ является высокотиксотропным, обладающим псевдопластическим типом течения, имеющим выраженный предел текучести. Kollicoat 10,0% Benecel 2,0% (образец 2.8). Реограммы образца Kollicoat 10,0% Benecel 2,0%, полученные при измерении в диапазоне малого сдвига имеют существенное отличие от предыдущих. При температуре 37С образец ППГ является в два раза более вязким, чем при температуре 20 С. Это связано с природой применяемого модификатора вязкости – гидроксиметилпропилцеллюлозы Benecel. Температура гелеобразования данного полимера значительно выше комнатной и находится в диапазоне от 40 до 50 С. Излом кривых вязкости и течения на реограммах малого сдвига при температуре 40С свидетельствует об аномальном поведении структуры – на малых скоростях сдвига (от 0 до 4,2 с-1) система характеризуется сдвиговым утолщением, не характерным для вязко-пластичных ЛФ, а затем – утоньшением сдвига - уменьшением вязкости при увеличении скорости вращения. Структурную аномалию подтверждает также кривая течения (рис. 3.37). В диапазоне скоростей сдвига от 0 до 5,2 с-1 напряжение сдвига резко последовательно возрастает, что свидетельствует о высокой прочности гелевой структуры. Однако, при скорости сдвига в 5,2 с-1 система, очевидно, подвергается резкой деструкции и становится текучей, что на реограммах сопровождается падением значений вязкости и выходом напряжения сдвига на плато.
А-В приведены кривые вязкости и течения исследуемых образцов с графическим обсчетом по уравнению Кэссона, выполненным с помощью программного обеспечения RHEOMATIK. Значения пластической вязкости и предела текучести образцов приведены в таблице 3.34.
В ходе комплексной оценки технологических, биофармацевтических и реологических хараткристик гелей было отобрано для дальнейших экспериментов три образца 1.11, 2.7, 2.8, которые имеют лучшие показатели по профилям высвобождения, агрегативны устойчивы, рН находится в нормируемом интервале. Исследуемые составы ППГ нимесулида имеют сходные между собой величины пластической вязкости и предела текучести. Несмотря на то, что вязкость образца состава 2.7 в 1,5 раза больше вязкостей других составов, критическим показателем качественной оценки вязко-пластичных форм по их реологическим характеристикам является предел текучести, характеризующий прочность гелевой структуры. По этому показателю состав 2.7 более чем в три раза уступает образцам с применением Benecel в качестве модификатора вязкости.
Разработка состава и технологии ППГ ибупрофена на основе комплексной полимерной матрицы КПН с добавлением Soluplus
Для определения стабильности биофармацевтических характеристик ЛП, его оценивали по показателям качества: описание, подлинность, посторонние примеси, размер частиц, рН водного извлечения, пластическая вязкость, предел текучести, тест «Растворение», масса содержимого упаковки, однородность дозирования. В соответствии с ОФС ЛП контролировали через каждые 19 суток, что соответствует 6 месяцам хранения при температуре 20С.
Исследования проводились для трех серий препарата. В таблице 4.25 представлены средние данные шести измерений. Из полученных экспериментальных данных следует, что образец состава КПН 5,0% Blanose 2,0% Soluplus4,0% является стабильным по всем показателям качества в течение срока эксперимента, эквивалентного трем годам хранения при нормальных условиях.
Исследование стабильности пролонгированного геля ибупрофена состава КПН 2,0% Blanose 2,0% Soluplus 4,0% в процессе хранения при температуре 40С
Показатели качества В начале эксперимента Сроки экспериментального хранения, соответствующие хранению в нормальных условиях, мес
Массасодержимогоупаковки Определение проводят на 10 упаковках по разности масс заполненной и пустой упаковки. Среднее значение массы содержимого упаковки не должно быть менее 95% от указанной массы - 237,5. 250,0±0,05 250,0 ±0,05 249,9±0,05 249,8±0,05 249,9±0,05 249,7 ±0,05 249,1±0,05
Однородность дозирования Количественное определение содержания ибупрофена в каждой единице лекарственного препарата проводят методом ВЭЖХ. Объем выборки 10. Первый показатель приемлемости AV 15%, Дх ±0,42% 6,65±0,01 6,65 ±0,01 6,62 ±0,01 6,60 ±0,01 6,68 ±0,01 6,61 ±0,01 6,54 ±0,01
Количественное определение Количественное определение содержания ибупрофена в ЛФ проводят методом ВЭЖХ. 2,7±0,01 2,7±0,01 2,6±0,01 2,7±0,01 2,7±0,01 2,7±0,01 2,7±0,01
Показатели качества В начале эксперимента Сроки экспериментального хранения, соответствующие хранению в нормальных условиях, мес
Массасодержимогоупаковки 250,0±0,05 250,0 ±0,05 249,8±0,05 249,7 ±0,05 249,1±0,05 248,9±0,05 248,8±0,05 249,9±0,05 249,9±0,05 249,7 ±0,05 249,5 ±0,05 249,5 ±0,05 249,5 ±0,05
Однородность дозирования 6,65±0,01 6,59 ±0,01 6,55 ±0,01 6,54 ±0,01 6,49 ±0,01 6,45 ±0,01 6,41±0,01 6,62 ±0,01 6,61 ±0,01 6,57 ±0,01 6,50 ±0,01 6,53 ±0,01 6,47 ±0,01
Количественное определение 2,7±0,01 2,7±0,01 2,7±0,01 2,7±0,01 2,7±0,01 2,7±0,01 2,7±0,01 2,7±0,01 2,7±0,01 2,7±0,01 2,7±0,01 2,7±0,01 2,7±0,01
Отвешенное на весах количество ибупрофена помещают в производственную тару, заливают отмеренное количество калий-фосфатного буферного раствора рН 6,8, помещают на магнитную мешалку с подогревом IKA RCT basic и перемешивают в течение 5 минут при температуре 30-35С. Необходимое количество сорбиновой кислоты добавляют в полученную дисперсию при постоянном нагревании до 40С и перемешивании. Продолжают перемешивание в течение 5 минут.
Отвешенное количество матрицеобразователя КПН по частям добавляют в дисперсию действующих и вспомогательных веществ при температуре 60С и постоянном перемешивании. После получения дисперсии матрицеобразователя нагрев мешалки выключают и перемешивают еще в течение 10 минут для однородного распределения матрицеобразователя. Отбирают пробу и контролируют рН; значение рН должно быть около 5,5 (от 5,25 до 6,0). При необходимости проводят корректировку рН. ТП-3.4. Полученную дисперсию в производственной таре переносят на верхнеприводную лопастную мешалку IKA EUROSTAR 100 control. Модификатор вязкости – натрий-карбоксиметилцеллюлозу вводят при температуре 40-45С, добавляя к дисперсии действующих и вспомогательных при постоянном перемешивании на верхнеприводной лопастной мешалке. ТП-3.5. Перемешивание геля продолжают без нагревания в течение 30-35 минут. ТП-3.6. Готовый гель снимают с верхнеприводной мешалки и оставляют на 3 часа для полного структурирования.
Далее отбирают пробу для проведения анализа в соответствии с требованиями фармакопейной статьи по следующим показателям: описание, подлинность, посторонние примеси, размер частиц, рН водного извлечения, вязкость, тест «Растворение», масса содержимого упаковки, количественное определение. УМО -4. Последний технологический этап заключается в дозировании перорального геля при 40С в стеклянные флаконы массой 250,0 темного стекла.
Согласно требованиям ОФС «Мази» и ОФС «Растворение твердых дозированных лекарственных форм», разработанный ППГ ибупрофена стандартизовали по показателям: внешний вид, размер частиц, рН водного извлечения, подлинность, посторонние примеси, реологические характеристики, масса содержимого упаковки и тест «Растворение».