Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Направления исследований (обзор литературы)
1.1. Карандаши: применение, классификация и вспомогательные вещества 10
1.2. Герпес — одна из сложнейших вирусных инфекций 16
1.2.1. Ассортимент лекарственных препаратов и БАВ, используемых в терапии герпеса 18
1.2.2. Ацикловир — базовый лекарственный препарат терапии герпеса 22
1.2.3. Глицирам, сок каланхоэ – препараты с противовоспалительной и противовирусной активностью 24
1.3. Заключение по обзору литературы 26
Глава 2. Объекты и методы исследований 27
2.1. Объекты исследования 27
2.2. Методы исследования 28
2.3. Дизайн исследования 37
ГЛАВА 3. Обоснование композитного состава в разработке лекарственных карандашей для усиления эффективности терапии герпеса
3.1. Теоретическое обоснование композитного состава 39
3.2. Исследования по изучению совместимости композитного состава 41
3.2.1. Физико-химический анализ совместимости композитного состава с использованием ИК-спектроскопии 41
3.2.2. Биоскрининг с использованием культуры Parameсium caudatum (инфузории-туфельки) 46
3.2.3. Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК) как термический метод анализа совместимости 48
3.3. Выводы по главе 50
ГЛАВА 4. Разработка технологии лекарственных карандашей с ацикловиром и фитокомпозицией. оценка качества 51
4.1. Разработка и выбор составов модельных образцов лекарственных карандашей на основании комплаенса потребителей (субъективные и объективные показатели качества) 51
4.2. Структурно-механические исследования 58
4.3. Биофармацевтические исследования in vitro 66
4.4. Изучение влияния реологических параметров (показателей) на технологический процесс производства лекарственных карандашей с ацикловиром и фитокомпозицией 69
4.5. Разработка технологии и конструирование технологической блок-схемы 72
4.6. Разработка аппаратурной блок-схемы производства 79
4.7. Оценка качества. Изучение стабильности 80
4.8. Выводы по главе 91
ГЛАВА 5. Фармакологические исследования лекарственных карандашей с ацикловиром и фитокомпозицией
5.1. Изучение противовоспалительной и ранозаживляющей активности 94
5.2. Выводы по главе 98
Заключение 99
Список литературы
- Герпес — одна из сложнейших вирусных инфекций
- Методы исследования
- Биоскрининг с использованием культуры Parameсium caudatum (инфузории-туфельки)
- Разработка технологии и конструирование технологической блок-схемы
Введение к работе
Актуальность темы исследования. Широкое распространение герпес-
вирусных инфекций (вызванных вирусом простого герпеса 1 и 2 типа (ВПГ-1 и
ВПГ-2)) среди молодого трудоспособного населения, сопровождающееся
характерными высыпаниями и болезненными ощущениями, а также
психологическим дискомфортом, обуславливает интерес исследователей к разработке и совершенствованию лекарственных средств, направленных на профилактику и лечение данного заболевания.
Мировой фармацевтический рынок включает широкий ассортимент моно- и
комбинированных лекарственных препаратов, среди которых наиболее
востребованным средством, предназначенным для лечения герпеса, вызванного
ВПГ-1 и ВПГ-2, является ацикловир, представленный различными
лекарственными формами - крем, мази, таблетки, порошок для приготовления раствора для инъекций. Однако, протекание данного заболевания и собственно его лечение часто связаны с болезненными внешними проявлениями на слизистых и кожных покровах, сопровождающимися выраженным воспалением. С целью обеспечения эффективности терапии, в том числе усиления противовоспалительного эффекта целесообразно было разработать лекарственное средство композитного состава, обладающее как противовирусным, так и противовоспалительным действием с обеспечением наиболее комфортной и рациональной формы.
В этом отношении разработка лекарственных карандашей с ацикловиром и фитокомпозицией, представленной глицирамом и соком каланхоэ, является актуальной в виду ограниченности данной лекарственной формы на отечественном и зарубежном рынке.
Степень разработанности темы исследования. Эффективность
ацикловира и его безопасность подтверждены многочисленными исследованиями, выполненными за последние 30 лет его применения. Ацикловир выпускается в виде пероральных, инъекционных и мягких лекарственных форм (мазь, крем). Известны комбинированные лекарственные препараты с ацикловиром, такие как
«Герпферон», «Актовир». Однако, отсутствуют данные о совместном применении различных по физико-химическим свойствам лекарственных веществ, таких как ацикловир, глицирам, сок каланхоэ в одной лекарственной форме. Что касается лекарственной формы – карандаши, то здесь имеют место работы по созданию лечебно-профилактической помады на основе экстракта солодки (авт. Н.В. Крюкова и др., 2009). Исследований по разработке лекарственной формы – карандаши с ацикловиром в сочетании с фитокомпонентами не проводилось.
Цель исследования. Целью исследования является разработка состава лекарственного карандаша с ацикловиром и фитокомпозицией, технологии и оценка качества.
Для реализации данной цели необходимо решить следующие задачи:
-
разработать оптимальный состав на основании проведения биологического скрининга и физико-химических исследований - ацикловир и фитокомпозиция;
-
изучить структурно-механические свойства модельных образцов по выбору оптимального состава для лекарственной формы – лекарственные карандаши и выполнить биофармацевтические исследования in vitro;
-
разработать технологическую и аппаратурную блок-схемы для лекарственных карандашей с ацикловиром и фитокомпозицией;
-
апробировать и модифицировать методики для качественного и количественного определения компонентов в разработанных лекарственных карандашах с ацикловиром и фитокомпозицией;
-
провести оценку качества лекарственных карандашей с ацикловиром и фитокомпозицией и установить срок годности и условия хранения;
-
выполнить фармакологические исследования по определению противовоспалительного действия разработанного лекарственного средства;
-
разработать комплект нормативных документов на лекарственные карандаши с ацикловиром и фитокомпозицией: лабораторный регламент, нормативную документацию.
Научная новизна. Впервые обоснован и предложен состав с ацикловиром и фитокомпозицией в форме лекарственного карандаша.
В результате проведения комплекса биофармацевтических, структурно-
механических исследований и оценки субъективных показателей качества
обоснован выбор основообразующих компонентов для лекарственного карандаша
с ацикловиром и фитокомпозицией. Выбрана оптимальная технология
изготовления лекарственных карандашей композитного состава, с проведением
технологического процесса в строгом диапазоне температурного режима и
обоснованием критических точек процесса производства. Проведн комплекс
исследований, по оценке качества карандашей с применением дополнительных
методов определения показателей, используемых в настоящее время в
парфюмерно-косметическом производстве. Апробирована и валидирована
методика количественного определения действующих веществ в разработанном
лекарственном средстве. Проведены сравнительные фармакологические
исследования по определению противовоспалительного действия лекарственных карандашей с ацикловиром и фитокомпозицией.
Теоретическая значимость работы. Теоретическая значимость работы заключается в обосновании разработки оригинального состава и технологии лекарственной формы – лекарственные карандаши с ацикловиром и фитокомпозицией.
Практическая значимость работы свидетельствует о целесообразности разработки лекарственного карандаша с ацикловиром и фитокомпозицией, и возможности расширения ассортимента лекарственных форм в терапии герпеса.
Разработан комплект соответствующих нормативных документов:
лабораторный регламент, нормативная документация на лекарственный карандаш с ацикловиром и фитокомпозицией, и получены акты технологической апробации, проведнной на фармацевтических предприятиях, в т.ч. на ОАО «Екатеринбургская фармацевтическая фабрика» и ЗАО «Вертекс».
Методология и методы исследования. Методологический подход в данной диссертации базируется на выполнении комплекса теоретических, химических, физико-химических, технологических, биофармацевтических и фармакологических исследований, обеспечивающих разработку качественного,
эффективного и безопасного лекарственного средства в виде лекарственного карандаша. Дизайн исследования в полной мере отражает структуру и последовательность выполнения всех этапов диссертационной работы.
Положения, выносимые на защиту:
-
результаты изучения совместимости композитного состава для лечения воспалительного процесса в терапии герпеса;
-
результаты сравнительного исследования влияния основообразующих веществ на структурно-механические и потребительские свойства лекарственного карандаша;
-
результаты биофармацевтического исследования in vitro лекарственных карандашей с ацикловиром и фитокомпозицией;
-
результаты исследования по разработке методики количественного определения действующих компонентов: ацикловира, глицирама, сока каланхоэ (суммы органических кислот в пересчте на яблочную кислоту);
-
результаты изучения оценки качества, стабильности и сроков годности лекарственных карандашей с ацикловиром и фитокомпозицией;
-
результаты фармакологического исследования лекарственных карандашей с ацикловиром и фитокомпозицией.
Степень достоверности и апробация результатов. Достоверность
полученных результатов базируется на комплексе выполненных исследований и
тщательно проведнном эксперименте. Обоснованность и достоверность научных
положений, выводов и рекомендаций основана на соответствующем
литературном и экспериментальном материале, полученном с использованием современных методов исследования.
Все результаты проводимых исследований обрабатывались статистически при помощи Excel, Statistica. Для получения достоверных результатов были соблюдены правила повторности опытов.
Основные результаты диссертационной работы доложены на:
5-й международной научно-методической конференции
«Фармобразование - 2013», посвященной 80-летию со дня рождения академика
РАМН А.П. Арзамасцева и 95-летию Воронежского государственного университета (Воронеж, 2013 г.);
XVIII Международной научно-практической конференции «Косметическая индустрия: взгляд в будущее» (г. Москва, 2013 г.);
Всероссийской научно-практической конференции по фармацевтической технологии (Пятигорск, 2014 г., 2015 г.).
По материалам диссертации опубликовано 9 работ, в том числе 5 работ в изданиях, рекомендованных ВАК, 1 патент.
Личный вклад автора. Автор диссертационной работы принимал участие в выборе объектов исследования, постановке целей и задач, определении плана исследований. Самостоятельно провл научно-информационный и патентный поиск, осуществил сбор и анализ литературных данных, выполнил комплекс лабораторных исследований и статистическую обработку полученных данных. Доля участия автора более 85 %.
Объём и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 119 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы описания объектов и методов исследования, экспериментальных данных и их обсуждения, заключения, списка литературы и приложения. Работа содержит 25 таблиц, 39 рисунков и 10 формул. Список цитируемой литературы включает 163 источника, из которых 19 - на иностранном языке.
Герпес — одна из сложнейших вирусных инфекций
Для повышения температуры плавления (особенно актуально для стран с жарким климатом) применяют карнаубский воск очищенный и гидрированное касторовое масло с температурой плавления 84-85 С. В качестве связывающего вещества, способствующего прилипанию помад к влажной коже губ, вводят липоиды, которые придают ещё и требуемый блеск. Стеараты также дают хороший блеск, но обуславливают неприятный запах губных помад, который отсутствует при введении в состав губной помады 1-2 % лецитина [131, 160].
Классический пример гигиенической губной помады представлен следующим составом: жир дезодорированный, масло какао, масло оливковое, воск пчелиный, парафин, ланолин, воск карнаубский, масло касторовое, экстракт прополиса, витамин А, отдушка, масло парфюмерное [134].
В рецептуре лекарственных карандашей отмечается такой же подход в выборе вспомогательных и основообразующих веществ, как и для косметических карандашей, но с небольшим расширением их ассортимента. Особое место в рецептуре лекарственных карандашей занимают полиэтиленоксиды (ПЭО) 400, 1500 и 4000, желатин, трагакант, комбинированные составы из ланолина безводного: масла какао: воска: масла подсолнечного (1:1:1:1) или ланолина безводного: воска: масла подсолнечного в соотношении 2:2:1 [63, 123].
Для изготовления как лекарственных, так и косметических карандашей (помад) известны и используются следующие методы получения:
Ранее методом плавления с последующим выливанием карандашей в формы получали: кровоостанавливающие квасцовые карандаши, ляписные (антисептические) и ментоловые (антимигреневые), а с помощью прессования -карандаши гексахлорановые [63, 77, 81]. В настоящее время отмечается повышение интереса в области разработок по созданию новых составов и основ для изготовления карандашей, применяемых как в медицине и в ветеринарии, так и для косметических целей [72, 78, 79, 80, 83, 91].
Предложен низкомолекулярный полиэтилен (НМПЭ) с молекулярной массой 1500-5000 в качестве основообразующего вещества для ветеринарной практики и медицины. На его основе созданы карандаши с натрия сульфацилом (антипаразитарные дезинфицирующие), в состав которых входит натрия сульфацил, парафин, пентол и НМПЭ [55].
Разработан состав стоматологического карандаша «Стомагекс-иммурег», содержащий хлоргексидина биглюконат (20 % водный раствор) и суспензию оксиметилурацила (5,0 г), а в качестве основы: парафин, масло вазелиновое, эмульгатор Т-2, НМПЭ, аэросил, коллидон 25, лутрол F 127, кремофор СО-40 (или RH-40) и воду очищенную. Данный состав обладает выраженным пролонгированным регенерирующим, антибактериальным и иммуномодулирующим действиями [70]. Для стоматологических (с комплексом 10 % метронидазола и 5 % экстракта прополиса или дибунолом для лечения пародонтита) и дерматологических (содержащих 10 % метронидазола для лечения дерматозов) карандашей предложена основа следующего состава: 10 % парафина, 10 % вазелинового масла, 10 % пентола, от 55 до 60 % НМПЭ. Данные карандаши проявили пролонгированное, регенерирующее, антибактериальное действия, а также удобство и гигиеничность в применении [71].
Разработан карандаш с 10 % салициловой кислотой, полученный путём формования влажных масс, на основе из трагаканта, крахмала, декстрина, сахара и воды очищенной [63, 123].
Для 20 % камфорного медицинского карандаша предложен сплав ПЭГ 400 и ПЭГ 4000 в качестве основы [52]. Ряд авторов проводят исследования по разработке карандашей, содержащих в своём составе растительные экстракты. Так, например, Пантюхиной Е.В. разработан состав медицинского карандаша антимикробного действия «Донник» с 30% содержанием полиэтиленоксидного экстракта травы донника и основы из сплава ПЭО 4000 : ПЭО 1500 : ПЭО 400 (в соотношении 3:2:2). Поклад С.В. предложен состав лечебно-профилактического карандаша «Амарис» с маслом амарантовым на основе из лецитина, ПЭО 400, воска пчелиного, парафина и нипазола. Лиходед В.А. (1992) предложил в виде карандаша композицию густого экстракта шиповника с сульфацил-натрием на основе из НМПЭ и поверхностно-активных веществ (ПАВ). Стоматологические карандаши с масляным экстрактом «Экзофит» предложено получать на основе из масла какао, эмульгатора Т2 и пентола [69, 82, 88, 92].
Сысуевым Б.Б. (2007) проводились исследования по созданию карандаша с бишофитом противовоспалительного действия для лечения различных кожных заболеваний на основе из воска, парафина, масла растительного, ланолина и ПЭГ 400 [119].
Патентно-информационный поиск даёт информацию о достаточно возросшем интересе к созданию лечебно-профилактических губных помад и стоматологических карандашей, что так же подчёркивает актуальность разработки такой лекарственной формы, как лекарственные карандаши [72 – 75, 78, 82, 91, 92].
Отсутствие единого нормативного документа на данную лекарственную форму вызывает необходимость учитывать при разработке такого рода лекарственный средств требования, предъявляемые к суппозиториям и парфюмерно-косметической продукции в виде помад, ввиду сродства и аналогии с ними, как по внешнему виду, так и по использованию основ и вспомогательных веществ в технологии, что дает возможность расширения технологических приёмов, а так же показателей качества при стандартизации и оценке качества лекарственных карандашей [23, 24, 27].
Методы исследования
Количественное определение ацикловира и глицирама в субстанции и лекарственном карандаше определяли при помощи метода ВЭЖХ на хроматографе Милихром А-02 (Россия) со спектрофотометрическим детектором (длина волны 254 нм).
Условия хроматографирования: колонка Luna C18 (150x4,6 мм), с диаметром частиц 5 мкм (температура колонки + 20 С); подвижная фаза: ацетонитрил (А) и раствор кислоты уксусной (Б), расход подвижной фазы 1 мл/мин; объем вводимой пробы 20 мкл.
Приготовление испытуемого раствора: около 2,5 г (точная навеска) массы охлаждённых измельченных 20 карандашей помещали в мерную колбу, вместимостью 200 мл, прибавляли 50,0 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида, встряхивали в течение 10 мин, прибавляли 100 мл горячей воды (около 60 С), встряхивали в течение 10 мин, тщательно перемешивали и охлаждали, доводили объем раствора до метки водой очищенной. Раствор фильтровали через бумажный фильтр марки «синяя лента», отбрасывая первые порции фильтрата. 5 мл фильтрата помещали в мерную колбу вместимостью 25 мл, доводили объем раствора до метки 0,01М раствором натрия гидроксида и перемешивали.
Приготовление раствора образца сравнения ацикловира: около 0,05 г ацикловира (ФС 42-0221-07) помещали в мерную колбу вместимостью 1000 мл, растворяли в 20 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида, перемешивали и доводили до метки тем же растворителем.
Приготовление раствора образца сравнения глицирама: около 0,025 г глицирама помещали в мерную колбу вместимостью 1000 мл, растворяли в 20 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида, перемешивали и доводили до метки тем же растворителем.
Использовали алкалиметрический метод с применением предварительной ионно-обменной хроматографии для определения органических кислот сока каланхоэ [30, 31].
Приготовление испытуемого раствора: около 1,0 г (точная навеска) массы измельченных 20 охлаждённых карандашей помещали в термостойкий химический стакан вместимостью 100 мл, прибавляли 25,0 мл спирта 95% и встряхивали в течение 30 мин, добавляли 25 мл воды и пропускали через колонку, заполненную катионитом КУ-2-8 со скоростью 2 мл/мин, затем колонку промывали 150 мл воды с этой же скоростью. Элюат и промывные воды собирали в коническую колбу вместимостью 300 мл, добавляли 1 мл бромтимолового синего и титровали 0,1 М раствором натрия гидроксида до синего окрашивания. Параллельно проводили контрольный опыт. Содержание суммы органических кислот в пересчёте на яблочную кислоту в процентах (Х) вычисляли по формуле 7: где V – объём 0,1 М раствора натрия гидроксида, пошедшего на титрование испытуемого раствора, мл; V0 - объём 0,1 М раствора натрия гидроксида, пошедшего на контрольный опыт; K – поправочный коэффициент 0,1 М раствора натрия гидроксида; 0,0067 - количество кислоты яблочной в граммах, соответствующее точно 1 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида; а – навеска, взятая на анализ, г. Микробиологические методы Определение микробиологической чистоты проводили по методикам, представленным в ОФС.1.2.4.0002.15 «Микробиологическая чистота», а также в соответствии с Приложением № 7 технологического регламента таможенного союза (ТР ТС 009/2011) «О безопасности парфюмерно-косметической продукции» [27, 126].
Фармакологические методы исследования Моделирование асептического воспаления методом ватной гранулемы Крысам под хлоралгидратным наркозом (350 мг/кг) тщательно выстригали шерсть в области спины, а затем через разрез кожи в подкожной клетчатке формировали полость, в которую помещали предварительно простерилизованный ватный шарик массой 15 мг, после чего на рану накладывали 2 шва [38].
На 8 сутки опыта имплантированный шарик с образовавшейся вокруг него грануляционной тканью извлекали, высушивали до постоянного веса при 55-60 С. Вес, образовавшейся грануляционно-фиброзной ткани, определяли по разнице между весом высушенной гранулемы и имплантированного ватного шарика. Изучение антиэкссудативных свойств проведено по описанной выше методике. О процессах экссудации судили по разнице в весе свежеотпрепарированной и высушенной гранулем [98, 104]. Моделирование раны
Для изучения ранозаживляющего действия у животных под хлоралгидратным наркозом (350 мг/кг) в области спины тщательно выстригали шерсть и в асептических условиях ножницами делали продольный разрез кожи и подкожной клетчатки длиной 25 мм. После на рану накладывали 3 шва. Через неделю визуально определяли состояние животных и раны, а также проводили тензиометрию ран для определения прочности образования рубца [98, 104].
Объект исследования (лекарственный карандаш с ацикловиром и фитокомпозицией) и препараты сравнения наносили местно два раза в день на поврежденную поверхность кожи из расчета 0,5 г на 1 см2. В контрольной группе животных раны обрабатывались изотоническим раствором натрия хлорида. В каждой группе находилось по 6 животных. Статическая обработка Статическая обработка исследований проводилась по общепринятым методикам ГФ XIII изд. [27] с использованием встроенных функций программы Excel (Microsoft) и программы Statistica 6,0 (StatSoft) на персональном компьютере.
Биоскрининг с использованием культуры Parameсium caudatum (инфузории-туфельки)
карандаша с ацикловиром и Лекарственные композиции нельзя рассматривать как простые механические смеси лекарственных веществ. Введение в состав лекарственного средства любого компонента или вспомогательного вещества может изменять физико-химические, структурно-механические и фармакологические свойства [8, 11, 48]. Для анализа и подтверждения совместимости компонентов в разработке лекарственного средства в виде фитокомпозицией использовали метод спектроскопии в средней ИК-области на ИК-спектрометре с Фурье-преобразователем, который обладает высокой степенью достоверности при минимальных затратах времени и средств [120,35].
Данный вид исследования позволяет изучить информацию о возможном взаимодействии веществ или его отсутствии при сравнении спектров индивидуальных веществ и их смесей [11]. Исследование проводили по методике, представленной в главе 2, с предварительной пробоподготовкой. Полученные спектры подвергали анализу на наличие пиков поглощения и по сравнению отпечатков спектров, находящихся в базах данных «Spectral Database for Organic Compounds, SDBS» [110] и программе OMNIC 7. Идентифицировали по степени совпадения и характерным частотам Рисунок 3 — Отпечаток спектра ацикловира функциональных групп исследуемых веществ согласно литературным данным [8.11, 29.35,48,89,106,110,120] и полученным спектрам, представленным на рисунках 3-8.
В ИК-спектре субстанции глицирама характерными являются полосы в области волновых чисел 881 см-1, 872 см-1, 1329 см-1, 983 см-1, 1215 см-1, 1171 см-1, которые так же позволили идентифицировать глицирам по базе данных «SDBS» и OMNIC 7.
В ИК-спектре сока каланхоэ обнаружены полосы в области волновых чисел 1714 см-1, 1712 см-1, 1396 см-1, 1353 см-1, 1240 см-1, 1241 см-1, 822 см-1, 831 см-1, которые являются характерными для органических кислот (яблочная, аскорбиновая), что и позволяет косвенно идентифицировать сок каланхоэ [11, 110, 29]. При анализе полученных данных ИК-спектров ацикловира, глицирама, сока каланхоэ и их смеси, обнаружены характерные функциональные группы исследуемых веществ и отсутствие смещения характерных полос (свойственных каждому индивидуальному веществу) в смеси, что позволяет сделать вывод об отсутствии химического взаимодействия между выбранными компонентами и возможном их совместном использовании в разработке лекарственного средства для лечения воспалительного процесса в терапии герпеса.
Для определения компонентов состава фитокомпозиции и её биологического действия использовали метод биотестирования, который позволяет учесть суммарное взаимодействие веществ (синергизм), их взаимную нейтрализацию (антагонизм), биологическую аккумуляцию, а также оценить степень токсичности [15, 41, 136].
Для данного исследования была использована тест-культура P. caudatum (парамеции), а также объекты исследования в виде шести комбинаций из ацикловира, сока каланхоэ и глицирама, представленные в таблице 2.
Исследование проводили в хроническом опыте, а также на патологических моделях токсикантов (по методикам, представленным в главе 2). Результаты эксперимента представлены в таблице 3. На основании полученных данных исследования установлено, что все комбинации составов повышают толерантность клеток P. caudatum к токсикантам. В комбинациях составов № 5 и № 6 наблюдали снижение темпов размножения парамеций за счёт содержания глицирама в большем количестве, но при этом инфузории достигали максимального размера. Комбинация состава № 2 имела наилучшие результаты по хроническому опыту, что подтверждается увеличением численности парамеций, характером их движения и активности, и характеризует как наиболее благоприятную в экологическом отношении, с проявлением мембраностабилизирующей и антиоксидантной активности.
Метод дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) широко применяется в мировой практике при оценке термической устойчивости лекарственных субстанций, при определении чистоты лекарственных веществ, при исследовании процессов, протекающих в различных композициях и их компонентах в условиях повышенных температур [2, 5, 40, 129, 142].
Установление совместимости компонентов изучаемой композиции методом ДСК имеет большое значение в технологическом процессе производства лекарственной формы – карандаши, т.к. позволяет дать представления обо всех тепловых эффектах в интересующей температурной области и таким образом определить технологические параметры производства.
Разработка технологии и конструирование технологической блок-схемы
Зависимость эффективной вязкости от напряжения сдвига карандаша (при максимальном значении исследуемой величины) Зависимость структурной вязкости от температуры при градиенте 218,7 с-1, свидетельствует о том, что значение вязкости резко уменьшается в связи с расплавлением массы. При +40 С превалируют твердофазные конгломераты, и кристаллической фазы больше, следовательно, имеет место большая внутренняя сопротивляемость, что приводит к затруднению перемещения массы по трубопроводу с отсутствием возможности розлива в формы. Повышение температуры на +5 С приводит к расплавлению системы и её лёгкому перемещению, а нагревание свыше +50 С является нецелесообразным и приводит к удалению легколетучего компонента смеси (сока каланхоэ) и служит причиной снижения качества готового продукта.
Для получения лекарственных карандашей с ацикловиром и фитокомпозицией был использован метод выливания, для чего руководствовались общими правилами производства суппозиториев и губных помад с расчётом фактора замещения для определения количества основы, экспериментальным путем.
Методика определения фактора замещения Для определения фактора замещения изготовили 20 карандашей «плацебо» и 20 карандашей с ацикловиром и фитокомпозицией методом выливания. Фактор замещения (Ф) рассчитывали по формуле 9: Ф = + 1, (9) где Р - масса 20 карандашей «плацебо», г; Q - масса 20 карандашей с ацикловиром и фитокомпозицией, г; А - общая масса ЛВ, содержащихся в 20 карандашах, г. Количество основы, необходимой для приготовления 20 карандашей с учетом фактора замещения рассчитывали по формуле 10: Ь = Р-ФхА, (10) где L – количество основы, необходимое для приготовления 20 карандашей с учетом фактора замещения, г.
Изготовление карандашей «плацебо». Для изготовления карандашей методом выливания использовали формы, которые смазывали вазелиновым маслом, после чего их ставили на 5-7 минут в холодильник. После охлаждения форм в них быстро заливали расплавленную основу и ставили в холодильник до застывания (на 10-15 минут), с последующей оценкой внешнего вида и определением общей массы 20 карандашей на аналитических весах.
Изготовление карандашей с ацикловиром и фитокомпозицией. Карандаши получали по той же методике, что и для «плацебо», добавляя в расплавленную основу и тщательно перемешивая для равномерного распределения предварительно подготовленный на 20 карандашей концентрат. После изготовления также оценивали внешний вид и определяли общую массу 20 карандашей на аналитических весах. Изготовление концентрата: в виду того, что ацикловир вводится в карандаш по типу суспензии, а лецитин лучше растворим в спиртах, последовательность введения компонентов следующая: ацикловир и глицирам измельчали, затем вводили смесь лецитина в соке каланхоэ, и добавляли часть ПЭО 400, для лучшего распределения компонентов в расплавленной основе. Полученное значение фактора замещения представлено в таблице 11. Таблица 11 - Значение фактора замещения Масса 20«плацебо»,г (Р) Масса 20 карандашей сацикловиром и фитокомпозицией, г (Q) Фактор замещения(Ф), рассчитанныйпо формуле (9) Количество основы (L),рассчитанное по формуле(10), г
Технологическая блок-схема производства карандашей с ацикловиром и фитокомпозицией. Кт, Кх, Кб - контроль технологический, химический и биологический, соответственно Санитарная подготовка производства. Осуществлялась в соответствии с требованиями действующей нормативной документации и включала комплекс мероприятий подготовки воздуха, дезинфицирующих растворов для санитарной обработки, а также подготовке персонала и технологической одежды, с последующим контролем качества проведённой подготовки.
Подготовка производственных помещений и оборудования состояла из влажной уборки помещений, обработки оборудования, дезинфекции, ультрафиолетового облучения воздуха, стен, полов и других поверхностей, с последующим контролем качества подготовки к работе. Подготовка форм и пеналов. Формы мыли путем замачивания (при 40 С) в 5 % водной взвеси горчичного порошка, затем промывали в горячем растворе моющего средства в течение 30 минут с последующим трёхкратным споласкиванием проточной водой и двухкратным водой очищенной. Вымытые формы сушили, смазывали вазелиновым маслом и помещали в морозильную камеру холодильника на 20-30 минут, после чего передавали на стадию ТП 6.2. — Выливание в формы.
Пеналы обрабатывали моющим средством, споласкивали, и замачивали в 0,5% растворе хлорамина в течении 30 минут (для обеззараживания), а затем споласкивали очищенной водой и подвергали сушке. Подготовленные таким образом пеналы передавали на стадию УМО 7.1. – Фасовка карандашей в пенал.
Подготовка сырья. Сырье, используемое для производства карандаша, подвергали анализу в полном объеме требований НТД. Измельчение проводили, загружая в мельницу и измельчая в течение 5 минут каждое вещество по-отдельности. Измельченный продукт выгружали из мельницы и подвергали просеиванию. Просеивание ингредиентов (ацикловира и глицирама) осуществляли по отдельности, используя сито с диаметром отверстий 0,1 ± 0,015 мм. При производстве карандашей использовалась фракция порошка (ацикловира и глицирама), прошедшая сквозь сито. Отвешивали (отмеривали) необходимое количество ингредиентов.
Приготовление основы. Сплавление компонентов основы осуществляли в порядке снижения температуры плавления (воск, ПЭГ-4000, ПЭГ-1500, часть ПЭО-400) в реакторе, снабжённом паровой рубашкой с мешалкой в течении 30-40 минут до однородной массы, с фильтрованием и передачей в гомогенизатор-литьевой котёл.
Получение концентрата. Получение концентрата осуществляли в строгой последовательности смешением предварительно измельчённого ацикловира с глицирамом, с добавлением части ПЭО-400, лецитина, растворённого в соке каланхоэ. Производили гомогенизацию смеси. Формование карандашей. В гомогенизатор – литьевой котёл в расплавленную основу при температуре +45С ±2С вводили концентрат и проводили гомогенизацию. Полученную гомогенную массу с помощью дозирующего устройства полуавтомата выливали в формы, предварительно подготовленные на стадии ВР 3 и охлаждали при температуре + 5 ± 2 С до полного застывания. Готовые карандаши подвергали бракеражу. Фасовка, маркировка, упаковка готовой продукции. Лекарственные карандаши с ацикловиром и фитокомпозицией помещали в пластмассовый пенал с нанесением переменных данных (номера серии, срока годности). Каждая серия готовой продукции отправлялась для контроля в ОКК. Особое место в технологическом процессе производства лекарственных карандашей с ацикловиром и фитокомпозицией занимают критические стадии производства, перечень которых представлен в таблице 12.