Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 13
1.1 Современные технологические аспекты производства таблетированньк препаратов 13
1.1.1 Гранулирование 13
1.1.2 Прессование 14
1.1.3 Покрытие таблеток оболочками
1.1.3.1 Вспомогательные вещества для плёночных покрытий 16
1.1.3.2 Технологические аспекты нанесения плёночной оболочки 17
1.1.4 Основные технологические факторы, влияющие на качество таблеток 19
1.2 Повышение биологической и фармацевтической доступности ЛС 20
1.2.1 Способы повышения скорости и степени растворения ЛВ 20
1.2.2. Методы повышения биологической и фармацевтической доступности ЛС 21
1.2.2.1 Химические методы повышения биодоступности 25
1.2.2.2 Физические методы повышения биодоступности 25
1.2.2.3 Физико-химические методы повышения биодоступности 28
1.2.2.4Технологические методы повышения биодоступности
1.2.2.4.1 Применение дезинтегрантов для улучшения распадаемости и растворения 30
1.2.2.4.2 Применение дезинтегрантов для улучшения распадаемости антиишемических 36 ЛП
1.2.2.4.3 Применение ПАВ для улучшения распадаемости таблеток
1.3 Значение теста «Растворение» в разработке твёрдых ЛФ 38
1.4 Использование технологии лиофилизации в производстве ЛП
1.4.1 Технологические аспекты лиофилизации водных растворов 44
1.4.2 Особенности составов и технологий получения лиофилизатов 45
Заключение по обзору литературы 49
ГЛАВА 2. Материалы и методы 51
2.1 Объекты исследования 51
2.1.1 Стандартные образцы 51
2.1.2 Вспомогательные вещества 52
2.1.3 Реактивы 53
2.2 Методы исследования 54
2.2.1 Приборы и оборудование 54
2.2.2 Аналитические методы исследования 56
2.2.3. Изучение физико-химических и биофармацевтических свойств фармацевтической субстанции ОЭПБК
2.2.3.1 Определение величины показателя ионизации 58
2.2.3.2 Определение значений коэффициентов распределения logP и log D 59
2.2.3.3 Определение равновесной биофармацевтической растворимости 61
2.2.4 Изучение технологических свойств субстанции и гранулятов ОЭПБК 61
2.2.4.1 Определение сыпучести и угла естественного откоса 61
2.2.4.2 Определение фракционного состава 62
2.2.4.3 Определение потери в массе при высушивании 62
2.2.4.4 Определение насыпной массы (насыпной плотности) 62
2.2.5 Получение таблетной массы и прессование 63
2.2.5.1 Влажное гранулирование 63
2.2.5.2 Прессование таблеток-ядер ОЭПБК з
2.2.6 Нанесение плёночной оболочки на таблетки-ядра ОЭПБК 64
2.2.6.1 Приготовление плёнкообразующих суспензий 64
2.2.6.2 Определение вязкости плёнкообразующих суспензий 65
2.2.6.3 Определение поверхностного натяжения плёнкообразующих суспензий 65
2.2.6.4 Нанесение плёночной оболочки на таблетки-ядра 65
2.2.7 Изучение свойств таблеток ОЭПБК 66
2.2.1 А Определение прочности на сжатие 61
2.2.7.2 Определение прочности на истирание 67
2.2.7.3 Определение влагопоглощения 67
2.2.7.4 Определение средней массы и отклонения в массе 67
2.2.7.5 Изучение распадаемости 67
2.2.7.6 Изучение высвобождения действующего вещества по тесту «Растворение» 67
2.2.8 Получение лиофилизатов ОЭПБК для приготовления раствора для инъекций и 68
изучение их свойств
2.2.8.1 Лиофильная сушка растворов ОЭПБК 68
2.2.8.2 Определение содержания воды методом Фишера 69
2.2.9 Статистическая обработка результатов экспериментов 71
ГЛАВА 3. Исследование свойств фармацевтической субстанции ОЭПБК
3.1 Получение рабочего стандартного образца ОЭПБК. Разработка методик анализа субстанции ОЭПБК
3.2 Выбор и апробация методов анализа субстанции ОЭПБК. Разработка проекта нормативной документации на фармацевтическую субстанцию ОЭПБК
3.3 Определение показателей качества опытных образцов субстанции ОЭПБК. Валидация и верификация аналитических методик
3.4 Исследование физико-химических свойств субстанции ОЭПБК
3.4.1 Определение величины показателя ионизации ОЭПБК 85
3.4.2 Определение растворимости субстанции ОЭПБК 86
3.5 Определение биофармацевтических показателей субстанции ОЭПБК in vitro 88
3.5.1 Определение равновесной биофармацевтической растворимости субстанции 88 ОЭПБК
3.5.2 Эксперименталньное определение значений коэффициентов распределения logP и 89 log D для субстанции ОЭПБК
3.6 Изучение технологических свойств субстанции ОЭПБК 93
3.7 Изучение стабильности фармацевтической субстанции ОЭПБК
3.7.1 Изучение стабильности субстанции ОЭПБК методом «ускоренного старения» 99
3.7.2 Изучение стабильности субстанции ОЭПБК методом естественного хранения 101 Заключение по главе 3 102
ГЛАВА 4. Разработка состава и технологии таблеток оэпбк, покрытых оболочкой
4.1 Разработка состава и технологии таблеток-ядер ОЭПБК 104
4.1.1 Изучение влияния увлажнителей на свойства таблеток-ядер ОЭПБК 104
4.1.2 Изучение влияния наполнителей на свойства таблеток-ядер ОЭПБК 106
4.1.3 Изучение влияния антифрикционных веществ на свойства таблеток -ядер ОЭПБК 108
4.1.4 Изучение влияния дезинтегрантов на свойства таблеток-ядер ОЭПБК 109
4.1.5 Изучение влияния компонентов основного характера на свойства таблеток-ядер 121 ОЭПБК
4.1.6 Изучение возможности получения твёрдых дисперсных систем на основе ОЭПБК 127
4.1.7 Оптимизация процесса получения таблеток-ядер ОЭПБК 132 4.1.8 Исследование процессов сушки гранулятов ОЭПБК 137
4.1.9 Разработка и оптимизация технологии влажного гранулирования в аппарате 138 псевдоожиженного слоя
4.1.9.1 Изучение влияния температуры входящего воздуха 139
4.1.9.2 Изучение влияния скорости подачи увлажнителя 140
4.1.9.3 Изучение влияния расхода воздуха, подаваемого на ожижение слоя 140
4.1.9.4 Изучение влияния давления сжатого воздуха, подаваемого в форсунку для 141 распыления увлажнителя
4.1.10 Изучение технологических свойств гранулятов ОЭПБК 142
4.2 Разработка состава и технологии нанесения плёночной оболочки на таблетки ОЭПБК 144
4.2.1 Изучение свойств плёнкообразующих суспензий и таблеток-ядер ОЭПБК 144
4.2.2 Исследование процесса нанесения плёночной оболочки на таблетки-ядра ОЭПБК 147
4.2.3 Оптимизация технологии нанесения плёночной оболочки на таблетки-ядра ОЭПБК 1 4.2.3.1 Изучение влияния факторов на величину стандартного отклонения массы 155 таблеток, покрытых оболочкой
4.2.3.2 Изучение влияния факторов на эффективность процесса нанесения покрытия 155
4.2.3.3 Изучение влияния факторов на шероховатость поверхности покрытия 156
4.2.3.4 Изучение влияния факторов на величину потери в массе при высушивании 156
4.2.4 Исследование степени высвобождения ОЭПБК из таблеток по тесту «Растворение» 158
4.3 Разработка регламентов производства таблеток ОЭПБК, покрытых оболочкой 160
4.4 Наработка опытных образцов таблеток ОЭПБК, покрытых оболочкой, 0,3 г 164
4.5 Выбор и апробация методов анализа таблеток ОЭПБК, покрытых оболочкой. 165 Разработка проекта нормативной документации на таблетки ОЭПБК, покрытые оболочкой, 0,3 г
4.6 Определение показателей качества опытных образцов таблеток ОЭПБК, покрытых оболочкой, 0,3 г. Валидация аналитических методик
4.7 Изучение стабильности таблеток ОЭПБК, покрытых оболочкой
4.7.1 Изучение стабильности таблеток ОЭПБК, покрытых оболочкой, методом «ускоренного старения»
4.7.2 Изучение стабильности таблеток ОЭПБК, покрытых оболочкой, методом естественного хранения
Заключение по главе 4 169
ГЛАВА 5. Разработка состава и технологии лиофилизата оэпбк для приготовления раствора для инъекций
5.1 Изучение влияния вспомогательных веществ и условий нейтрализации на свойства лиофилизата ОЭПБК
5.2 Отработка технологических режимов лиофилизации растворов ОЭПБК 177
5.3 Разработка лабораторного регламента получения лиофилизата ОЭПБК для приготовления раствора для инъекций, 0,3 г
5.4 Выбор и апробация методов анализа лиофилизата ОЭПБК.Разработка проекта нормативной документации на лиофилизат ОЭПБК для приготовления раствора для инъекций, 0,3 г
5.5 Определение показателей качества опытных образцов лиофилизата ОЭПБК для приготовления раствора для инъекций, 0,3 г. Валидация аналитических методик
5.6 Изучение стабильности лиофилизатов ОЭПБК для приготовления раствора для инъекций
5.6.1. Изучение стабильности лиофилизата ОЭПБК для приготовления раствора для инъекций методом «ускоренного старения»
5.6.2. Изучение стабильности лиофилизата ОЭПБК для приготовления раствора для инъекций методом естественного хранения Заключение по главе 5 192
ГЛАВА 6. Результаты доклинического изучения фармацевтической субстанции оэпбк и таблеток оэпбк, покрытых оболочкой
6.1. Изучение антиишемическои и антиоксидантной активности фармацевтической 194 субстанции ОЭПБК
6.2. Фармакокинетические исследования фармацевтической субстанции ОЭПБК 196
6.3. Токсикологические исследования фармацевтической субстанции ОЭПБК 197
6.4. Изучение аллергизирующего действия фармацевтической субстанции ОЭПБК 199
6.5. Изучение иммунотоксичности фармацевтической субстанции ОЭПБК 199
6.6. Изучение репродуктивной токсичности и генотоксичности (мутагенности) 199 фармацевтической субстанции ОЭПБК
6.7. Токсикологические исследования таблеток ОЭПБК, покрытых оболочкой, 0,3 г 200
6.8. Изучение аллергизирующего действия таблеток ОЭПБК, покрытых оболочкой, 0,3 г 201
6.9. Изучение антиишемическои активности таблеток ОЭПБК, покрытых оболочкой, 0,3 г 202 Заключение по главе 6 202
Заключение 204
Список сокращений 206
Список литературы 207
ПРИЛОЖЕНИЕ 1. Патент Российской Федерации на изобретение №2545833 226
ПРИЛОЖЕНИЕ 2. Акты об использовании, апробации, внедрении результатов
- Вспомогательные вещества для плёночных покрытий
- Изучение физико-химических и биофармацевтических свойств фармацевтической субстанции ОЭПБК
- Эксперименталньное определение значений коэффициентов распределения logP и 89 log D для субстанции ОЭПБК
- Изучение влияния компонентов основного характера на свойства таблеток-ядер 121 ОЭПБК
Введение к работе
Актуальность темы исследования. В настоящее время сердечно-сосудистые заболевания являются одной из основных причин смертности населения в развитых странах. Ишемическая болезнь сердца и её острые формы - инфаркт миокарда и нестабильная стенокардия - имеют широкое распространение и отличаются высоким риском летального исхода. Таким образом, поиск препаратов, которые наряду с этиотропным обладают антиоксидантным и антиишемическим действием, актуален.
В Санкт-Петербургской государственной химико-фармацевтической академии синтезирован ряд соединений - производных бензойной кислоты, для которых в предварительных исследованиях выявлено специфическое действие на миокард. На основании данных, полученных при изучении фармакологической активности было отобрано наиболее эффективное соединение -4-(3-оксо-3-этоксипропанамидо)бензойная кислота (ОЭПБК), сочетающее в себе антиишемическое действие и свойства антиоксиданта.
Безусловно актуальной оказалась разработка составов и технологии лекарственных средств для фармацевтической субстанции ОЭПБК.
Исследования субстанции ОЭПБК и разработка лекарственных средств (ЛС), обладающих свойствами метаболических корректоров и антиоксидантов, позволяют реализовать важнейшие задачи Федеральной целевой программы «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности Российской Федерации на период до 2020 года и дальнейшую перспективу» в части импортозамещения и вывода на рынок инновационной продукции, выпускаемой отечественной фармацевтической и медицинской промышленностью.
Степень разработанности темы исследования. ОЭПБК является новой синтезированной в СПХФА фармацевтической субстанцией. Разработаны составы и технологии ЛС на её основе (таблеток, покрытых оболочкой, и лиофилизата для приготовления раствора для инъекций). Проведена стандартизация субстанции ОЭПБК и ЛС на её основе.
Цель и задачи исследования. Целью данного исследования являлась разработка составов, технологий и методик контроля качества таблеток, покрытых оболочкой, и лиофилизата для приготовления раствора для инъекций на основе ОЭПБК.
Задачи, решаемые для достижения поставленной цели:
1) исследование физико-химических, технологических и биофармацевтических свойств
субстанции ОЭПБК;
2) стандартизация фармацевтической субстанции ОЭПБК, проведение валидации
аналитических методик;
3) разработка состава и технологии таблеток ОЭПБК, покрытых оболочкой;
-
исследование влияния фармацевтических факторов на высвобождение ОЭПБК из таблеток;
-
стандартизация таблеток ОЭПБК, покрытых оболочкой, проведение валидации аналитических методик;
6) разработка состава и технологии лиофилизата ОЭПБК для приготовления раствора для
инъекций;
7) стандартизация лиофилизата ОЭПБК для приготовления раствора для инъекций,
проведение валидации аналитических методик;
8) исследование стабильности фармацевтической субстанции ОЭПБК, таблеток, покрытых
оболочкой, и лиофилизата на её основе и обоснование сроков их годности;
9) разработка проектов нормативной и технологической документации для
фармацевтической субстанции (ФСП), таблеток ОЭПБК, покрытых оболочкой (ФСП,
лабораторный регламент), лиофилизата ОЭПБК для приготовления раствора для инъекций
(ФСП, лабораторный регламент).
Научная новизна исследования. Впервые определены некоторые физико-химические и биофармацевтические свойства субстанции ОЭПБК: рКа, log Р, log D, равновесная биофармацевтическая растворимость.
Экспериментально обоснованы состав и технология таблеток ОЭПБК, покрытых оболочкой. Высвобождение ОЭПБК из таблеток обеспечивается введением соединений основного характера (N-метилглюкамина, L-лизина, L-аргинина, натрия гидрокарбоната) в определённых соотношениях.
Новизна состава и технологии таблеток ОЭПБК, покрытых оболочкой, подтверждена патентом Российской Федерации №2545833.
Впервые получены твёрдые дисперсные системы (ТДС) с ОЭПБК. Установлено, что вид полимера-носителя влияет на размер и форму кристаллов ОЭПБК.
Впервые показана возможность получения водорастворимой формы ОЭПБК в виде лиофилизата для приготовления раствора для инъекций с рН 6,8-7,8. Методом ИК спектроскопии доказано, что аминоспирты стабилизируют ионизированное состояние карбоксильной группы ОЭПБК при нейтральных значениях рН.
Теоретическая и практическая значимость работы, внедрение результатов исследования. Настоящее диссертационное исследование выполнено в рамках проведения научно-исследовательских работ по Государственному контракту №16.N08.12.1019.
Обоснованы и разработаны состав и технология таблеток ОЭПБК, покрытых оболочкой, и лиофилизата ОЭПБК для приготовления раствора для инъекций.
Для нанесения плёночной оболочки на таблетки-ядра ОЭПБК целесообразно использование готовой композиции ADVANTIA Preffered HS с добавлением твина-80.
Выбраны параметры стандартизации фармацевтической субстанции ОЭПБК, таблеток ОЭПБК, покрытых оболочкой, лиофилизата ОЭПБК для приготовления раствора для инъекций, разработаны методики их анализа и проведена их валидация.
Исследованы стабильность фармацевтической субстанции ОЭПБК, таблеток ОЭПБК, покрытых оболочкой, лиофилизата ОЭПБК для приготовления раствора для инъекций и обоснованы сроки их годности.
Разработаны проекты нормативной и технологической документации для фармацевтической субстанции ОЭПБК (ФСП), таблеток ОЭПБК, покрытых оболочкой (ФСП, лабораторный регламент), лиофилизата ОЭПБК для приготовления раствора для инъекций (ФСП, лабораторный регламент).
Практическая значимость полученных в диссертационной работе новых результатов подтверждена актами об использовании результатов диссертационной работы в работе АО «Фармпроект» (Санкт-Петербург), в научно-исследовательской работе службы разработки ЗАО «ВЕРТЕКС» (Санкт-Петербург), в научно-исследовательской работе ФГБУ «Северо-Западный
федеральный медицинский исследовательский центр имени В.А. Алмазова» (Санкт-Петербург), актом о внедрении результатов в работу ООО «Фарма Ген» (Санкт-Петербург), актом об апробации результатов 000 «Химико-фармацевтические технологии» (Санкт-Петербург).
Полученные в диссертационной работе новые сведения включены в учебный процесс СПХФА (акты о внедрении результатов диссертационной работы в лекционный курс и практические занятия дисциплины «Технология готовых лекарственных средств» (разделы «Гранулирование в аппаратах псевдоожиженного слоя», «Таблетки, покрытые оболочками», «Вспомогательные вещества в производстве твёрдых лекарственных форм») по направлению подготовки 18.03.01 «Химическая технология» факультета промышленной технологии лекарств, в лекционный курс для интернов по специальности «Фармацевтическая технология» (раздел «Парентеральные лекарственные средства»), в лекционный курс для слушателей центра повышения квалификации специалистов, практических работников фармацевтической промыпшенности цикла «Современное производство инъекционных и инфузионных лекарственных форм с учётом правил GMP» (раздел «Технология производства парентеральных растворов»).
Методология и методы исследования. В исследовании использованы физические, физико-химические, химические, фармацевтико-технологические методы, в том числе микроскопия, потенциометрия, УФ и ИК спектроскопия, высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ), газовая хроматография (ГХ). Обработка полученных результатов проводилась с использованием современных компьютерных прикладных программ (Statistica 10.0, Microsoft Excel) с математическим планированием экспериментов.
Степень достоверности и апробация полученных результатов. Обоснованность и достоверность научных результатов и заключений подтверждается воспроизводимостью данных, использованием современных методов анализа, аттестованных средств измерений, статистической обработки и математического планирования экспериментов.
Основные результаты диссертационной работы представлены на III Международной научно-практической конференции студентов и молодых учёных «Фармацевтический кластер как интеграция науки, образования и производства» (Белгород, 2013 г.); семинаре «Анализ лекарственных препаратов» 11-й международной выставки «Аналитика Экспо 2013» (Москва, 2013 г.); XX International scientific and practical conference of young scientists and students «Actual questions of development of new drags», devoted to the 90th anniversary of doctor of science in pharmacy, professor D.P. Salo (Харьков, 2013 г.); Ill, IV Всероссийских научных конференциях студентов и аспирантов с международным участием «Молодая фармация -потенциал будущего» (Санкт-Петербург, 2013, 2014 гг.); I, II, III Всероссийских научно-практических конференциях с международным участием «Инновации в здоровье нации» (Санкт-Петербург, 2013, 2014, 2015 гг.); научно-практической конференции с международным участием «Современные тенденции и перспективы развития фармацевтического образования и науки за рубежом» (Пермь, 2013 г.); научно-практической конференции с международным участием «Создание конкурентоспособных лекарственных средств - приоритетное направление инновационного развития фармацевтической науки» (Пермь, 2014 г.); V Юбилейной Всероссийской научной конференции студентов и аспирантов с международным участием «Молодая фармация - потенциал будущего» (Санкт-Петербург, 2015 г.).
Основные положения, выносимые на защиту.
исследования свойств фармацевтической субстанции ОЭПБК и определение параметров её стандартизации;
разработка состава и технологии таблеток ОЭПБК, покрытых оболочкой;
влияние фармацевтических факторов на биофармацевтические свойства таблеток ОЭПБК, покрытых оболочкой, in vitro;
разработка состава и технологии лиофилизата ОЭПБК для приготовления раствора для инъекций;
обоснование параметров стандартизации, сроков годности фармацевтической субстанции ОЭПБК, таблеток ОЭПБК, покрытых оболочкой, и лиофилизата ОЭПБК для приготовления раствора для инъекций.
Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ СПХФА по направлению «Разработка технологий производства, методов анализа, стандартизации и фармакологической оценки новых или модифицированных фармацевтических субстанций и препаратов» (№ государственной регистрации 01201252028) и в рамках проведения научно-исследовательских работ по Государственному контракту от 14 мая 2012 г. №16.N08.12.1019.
Личный вклад автора в проведённое исследование и получение научных результатов. Все этапы исследовательской работы по планированию и проведению экспериментов, анализу и интерпретации результатов, подготовке докладов и публикаций, составлению проектов нормативной и технологической документации, оформлению диссертационной работы проведены лично автором. Степень личного участия автора в выполнении совместных работ составляет не менее 80%.
Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Диссертация соответствует паспорту научной специальности 14.04.01 - «Технология получения лекарств», а именно следующим областям исследований: п.З - разработка технологий получения субстанции и готовых лекарственных форм, п.4 - исследования по изучению особенностей технологии получения готовых лекарственных форм из различных видов субстанций, сырья и вспомогательных веществ, п.6 - исследование биофармацевтических аспектов в технологии получения лекарственных средств их дизайн и изучение факторов, влияющих на биодоступно сть.
Публикации материалов исследования. По теме диссертации опубликованы 24 научные работы, из них 5 - в журналах, входящих в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК при Минобрнауки России.
Структура и объём работы. Материалы диссертационного исследования изложены на 225 страницах. Диссертация состоит из введения, 6 глав, заключения, списка литературы и приложений. Работа иллюстрирована 57 рисунками, содержит 60 таблиц и 43 формулы. Список литературы включает 260 источников, из которых 75 - на иностранном языке.
Вспомогательные вещества для плёночных покрытий
Помимо классических целей покрытий таких, как повышение стабильности ЛВ, улучшение внешнего вида, всё большее внимание уделяется созданию определенного профиля высвобождения ЛВ. В этом случае для выбора материала плёночной оболочки необходимо знать его биофармацевтические характеристики [3, 9, 10, 12-17].
Плёночные покрытия в зависимости от биофармацевтического задания можно разделить на две группы. Первая - покрытия, растворимые в воде (биологических жидкостях), не изменяющие биофармацевтических свойств препарата, вторая - покрытия, влияющие на характеристики высвобождения ЛВ, они могут обеспечивать модифицированное растворение (рН-зависимое или пролонгированное) или вообще не растворяться, или деградировать в физиологических условиях, создавать пролонгированное или контролируемое высвобождение ЛВ. Примеры материалов плёночных покрытий приведены в работах [3, 9, 10, 12, 14, 15].
Состав плёночного покрытия должен обеспечить баланс важнейших свойств: прочность, адгезия, эластичность, равномерный цвет и др. Выбранные характеристики плёночной оболочки обеспечиваются свойствами плёнкообразователя и ВВ [3, 9].
Пластификаторы повышают эластичность и гибкость плёнки, способствуют коалесценции микрокапель водных дисперсных систем, в качестве которых рассматриваются плёнкообразующие растворы, на поверхности таблетки, то есть способствуют образованию собственно плёнки. Положительным моментом является снижение температуры формирования плёнки при добавлении пластификаторов [3, 9, 11, 17].
Чаще используют водорастворимые пластификаторы такие, как глицерин, 1,2-пропиленгликоль, ПЭО с молекулярной массой 200 - 8000. К эффективным липофильным пластификаторам относят масло касторовое, триацетин, триэтилцитрат, фталаты [3, 4].
Введение пигментов в состав оболочек проводят их диспергированием в растворах полимеров. ПАВ способствуют разъединению частиц пигментов, и тем самым, обеспечивают удовлетворительные потребительские свойства, устраняют слеживание, пыление, облегчается диспергирование. Материалы для окрашивания ЛФ вьшускают в форме легко диспергируемых порошков или паст [3, 4].
Основным требованием к функциям красящих агентов является то, что в процессе хранения окраска готового продукта не должна изменяться. Ее устойчивость зависит не только от вида красителя, но и от свойств остальных ингредиентов и возможного взаимодействия с ними. Концентрация пигментов в покрытии может достигать 30%. Как правило, соотношение между полимером и пигментом (диоксид титана, оксиды железа) составляет 2:1, а в случае применения алюминиевых лаков - от 2:1 до 2,5:1 [3]. 1.1.3.2 Технологические аспекты нанесения плёночной оболочки Количество полимера плёночной оболочки таблеток зависит от целей нанесения [3, 14]. Параметры нанесения и качество покрытия определяются вязкостью и дисперсностью наносимой состава оболочки. Обычно при нанесении состава критическая вязкость составляет около 300 сПз [3]. Температура стеклования плёнкообразующего полимера влияет на характеристики пленки (твёрдость, прочность, жёсткость, стойкость к истиранию), а также на вязкость раствора, испарение растворителя, скорость сушки, адгезии. Если высыхание оболочки проиходит при температуре ниже минимальной температуры стеклования, то покрытие получается прерывистым и растрескивается [3, 14, 15].
Важным технологическим фактором является бесперебойная работа форсунок. Качество покрытия определяется размером факела распыла, дисперсностью капель, расстоянием от форсунки до материала, а также скоростью подачи материала покрытия; медленная скорость нанесения даёт, как правило, более плотную плёнку [3, 17-20].
Наиболее часто встречающийся дефект при нанесении плёночных покрытий - ломка краёв таблеток. Причиной могут служить трещины на гранях, несоответствующая прочность плёнки и таблеток, условия нанесения, хрупкость таблетки-ядра. Расположение форсунок оказывает влияние на течение процесса (табл. 1.3) [3, 14, 17-20].
В результате образуетсяплёнка с относительнопористой структурой.При контакте капель свстречным потокомвоздуха происходитповышение их вязкости,что может негативноповлиять на качествораспределения поповерхности.Применимо дляпокрытия частицнебольшого размера:гранул, микротаблеток,получения микрокапсул. Относительно равномерноевремя пребывания всехчастиц в зоне нанесенияпокрытий обеспечиваетоднородность покрытия.Поскольку сопло находитсянепосредственно в продуктеи распыляет в том женаправлении,предотвращаетсяпреждевременное изменениевязкости капельплёнкообразующейсуспензии. В результатепроцесс воспроизводим,полученное покрытие -высокого качества.Метод пригоден дляпокрытия таблеток. Равномерное движение слояобеспечивается роторным диском, чтогарантирует равное время пребыванияпродукта в зоне распыления.Плёнкообразующая суспензияраспыляется в направлении движенияслоя, форсунка находится вовращающемся продукте.Качение частиц по поверхностиротора обеспечивает повышение силыих разделения, за счет чегопредотвращается агломерация.Однако высокая кинетическая энергиянесколько усложняет нанесениепокрытий на малые частицы и можетпривести к разрушению крупныхнесферических частиц. Процессрекомендуется для нанесения плёночных покрытий на пеллеты. При нанесении плёночных оболочек в коатере перекрытие факелов форсунок дает двойное напыление, поэтому важно обеспечить адекватный угол распыления, обычно 90. Для предотвращения агломерации частицы должны быстро перемещаться в зоне покрытия, капли должны быть мелкими, чтобы не обволакивали полностью частицы, а только распределялись на их поверхности. Однородные по размерам капли дают более равномерное покрытие, и чем они мельче, тем лучше качество плёнки. Поток воздуха не должен высушивать капли до того, как они достигнут поверхности материала. К контрольным параметрам процесса относятся: диаметр сопла форсунки, давление сжатого воздуха на распыление, ширина распыления, расстояние от форсунки до слоя, скорость подачи плёнкообразующей суспензии [3, 18-20].
Ключевое значение имеет конструкция барабана. На первом этапе нанесения плёночных покрытий необходимо достичь эффективного перемешивания таблеток, что позволит провести процесс качественно, быстро и с минимальными потерями. В коатерах перемешивание зависит от скорости вращения барабана, его величины и геометрии (в частности от угла наклона), наличия лопастей. Последние особенно нужны для барабанов большого объема, когда скорость движения таблеток в разных слоях (на поверхности, внизу и внутри) может различаться, вследствие чего таблетки, расположенные внизу и внутри массы получают меньшее количество распыляемого материала оболочки [3,18-20].
Изучение физико-химических и биофармацевтических свойств фармацевтической субстанции ОЭПБК
Сыпучесть порошкообразных материалов измеряли с помощью тестера сыпучести Erweka GTL (Германия) (насадка №1, внутренний диаметр - 10 мм), оценивая её величину как массовую скорость истечения определённой масса материала через отверстие определённого диаметрапо формуле (2.5) [3, 157, 158]: (2.5) где Vc — сыпучесть, г/с; m — масса навески, г; х — полное время определения, с. Угол естественного откоса (а) оценивали по величине угла между образующей конуса порошкообразного материала и горизонтальной плоскостью [3, 157, 158]. Величину угла вычисляли по формуле (2.6) а = arctg
Фракционный (гранулометрический) состав порошкообразных материалов определяли ситовым методом с использованием тестера для определения фракционного состава Erweka серии VT (Германия), вычисляли массовую долю фракций порошка. Для каждого образца проводили не менее трёх измерений [3, 157, 158].
Средний размер частиц (D5o) определяли как размер частиц, соответствующий значению 50% функции на кумулятивной кривой распределения частиц по размерам.
Потерю в массе при высушивании (w) порошков определяли гравиметрическим методом по разнице в массе точной навески исследуемого порошка или гранулята (около 5,0 г) до и после высушивания при температуре 105±1С до постоянной массы с помощью автоматического анализатора влажности OHAUS МВ-23 (США). Для каждого образца проводили не менее трёх измерений [3].
Измерения насыпной массы (насыпной плотности) проводили на тестере насыпной плотности Erweka SVM-122 (Германия). В сухой цилиндр помещали без уплотнения навеску испытуемого материала (50 г ± 0,5 %). Аккуратно закрепляли цилиндр на подставке и фиксировали насыпной объем до уплотнения (VQ) С ТОЧНОСТЬЮ ДО ближайшего деления. Производили 10, 500 и 1250 соскоков цилиндра, фиксировали объёмы V\o, F500, гэо- Если разность между Fsoo и V1250 превышала 2 см3, производили ещё 1250 соскоков цилиндра. Для каждого образца проводили не менее трёх измерений [3]. По полученным результатам вычисляли насыпную плотность до уплотнения (m/Vo, г/см3) и насыпную плотность после уплотнения (m/V\25o или m/V25oo, г/см3) [3].
Величину индекса Hausner вычисляли как отношение насыпной массы после и до уплотнения [3, 157, 158]. 2.2.5 Получение таблетной массы и прессование 2.2.5.1 Влажное гранулирование Проводили влажное гранулирование смеси ОЭПБК со вспомогательными веществами двумя способами: 1) продавливанием влажных масс Отвешенные количества действующего и вспомогательных веществ предварительно перемешивали в смесителе трёхнаправленного действия Erweka RM5 (Германия) в течение 15 мин. Растворы связующих веществ добавляли к смеси по каплям в количествах, необходимых для получения влажных масс, уминающихся в комок. Полученную массу вымешивали в течение 5 мин, после чего продавливали её через сито-гранулятор 8 меш (2000 мкм), полученный влажный гранулят высушивали в сушильном шкафу при 65С в течение 2 ч. Сухой гранулят подвергали калибровке через сито-гранулятор 16 меш (1000 мкм). 2) в аппарате псевдоожиженного слоя AEROMATIC (тип STREA-1) (Швейцария) (рис., 2.5). Рисунок 2.5 -Устройство аппарата псевдоожиженного слоя AEROMATIC (тип STREA-1 (Швейцария) 1 - воздухозаборное устройство; 2 - фильтр входящего воздуха; 3 - калорифер; 4 - панель управления; 5 - двухкомпонентная форсунка; б - камера псевдоожижения; 7 - фильтр отработанного воздуха; 8 - выход отработанного воздуха в систему вентиляции; 9 - сжатый воздух; 10 - перистальтический насос; 11 - ёмкость с механическим перемешивающим устройством [ 159]. Смесь ЛВ и ВВ загружали в камеру псевдоожижения, проводили гранулирование путём распыления раствора связующего через форсунку (внутренний диаметр сопла - 1,0 мм) по технологии «top-spray».
Время процесса составляло 80-90 мин, температуру входящего воздуха варьировали в пределах 45-75С, скорость подачи увлажнителя - 4-7 мл/мин, расход воздуха, подаваемого на ожижение - 80-130 м3/ч, давление сжатого воздуха подаваемого в форсунку- 0,4-1,2 бар.
Загрузка гранулируемой массы - 0,300 кг. После окончания подачи раствора массу подсушивали в течение 10-15 мин и выгружали из аппарата. Высушенный гранулят калибровали через сито-гранулятор с размером отверстий 1 мм. Грануляты хранили в плотно закрытых ёмкостях. Непосредственно перед таблетированием гранулят опудривали в смесителе трёхнаправленного действия Erweka RM5 (Германия) смесью антифрикционных веществ в течение 5 мин.
Таблетки-ядра ОЭПБК прессовали на однопуансонном эксцентриковом таблетном прессе салазочного типа Korsch ЕК-0 (Германия) с универсальным приводом Erweka AR 403S (Германия).
Использовали набор пуансонов диаметром 10 или 11 мм с вогнутой или плоской поверхностью прессования. Величина давления прессования оставалась постоянной для всех образцов таблеток, кроме экспериментов по изучению влияния величины прессования на время распадаемости. Свойства таблеток изучали спустя 24 ч после прессования.
Для приготовления плёнкообразующих суспензий к рассчитанному объёму воды очищенной порциями добавляли необходимое количество готовой смеси для плёночного покрытия при перемешивании (400 об/мин). В случае необходимости дополнительно вносили ВВ (твин-80, 1,2-пропиленгликоль, глицерин, раствор кислотного красного 2С).
Контролировали равномерность перемешивания суспензии без образования воронки, комков и вспенивания. После перемешивания и набухания компонентов в течение 45-50 мин, полученную плёнкообразующую суспензию фильтровали через полиамидную ткань для сит 55ПА-50.
2.2.6.2 Определение вязкости плёнкообразующих суспензий
Изучение структурно-механических свойств суспензий проводили на программируемом вискозиметре DV-II+ (Brookfield, США).
Плёнкообразующую суспензию помещали в измерительную ёмкость - стеклянный химический стакан 77x34 мм, предотвращая попадание пузырьков воздуха. Для выполнения измерений вязкости подбирали дисковый шпиндель и задавали скорость вращения: шпиндель погружали в центр ёмкости до тех пор, пока уровень измеряемой системы не достигнет канавки на валу шпинделя. Шпиндель погружали в систему под небольшим углом во избежание захвата пузырьков воздуха под нижней поверхностью диска [160].
Регистрировали значение вязкости после стабилизации показаний (время стабилизации зависит от скорости вращения и характеристик тестируемой жидкости). При определении вязкости для достижения наибольшей точности учитывали следующие условия: момент кручения должен достигать значений от 10 до 100%; измерения проводили в условиях ламинарного течения [160].
Измерения проводили при температуре 25±1С. Скорость вращения шпинделя №3 задавали 100 об/мин. Измерения проводили до тех пор, пока два последующих значения отличались друг от друга не более чем на 3%. За результат измерения принимали среднее двух полученных значений [160].
Эксперименталньное определение значений коэффициентов распределения logP и 89 log D для субстанции ОЭПБК
Учитьшая фармакопейные требования и тот факт, что дальнейшее увеличение содержания твина-80 до 3%, дробное введение Полипласдона XL-10, использование крахмала картофельного подсушенного в комбинации с Полипласдоном XL-10 (1:1) не приводили к заметному улучшению распадаемости и растворения таблеток, для упрощения технологии производства таблеток ОЭПБК дальнейшие исследования проводили на основании состава №52 (табл. 4.8).
Таким образом, удовлетворительное сочетание прочности на сжатие (0,931±0,052 МПа), истираемости (0,2%), распадаемости (13,2±0,3 мин) и растворения (более 70 % через 45 мин) таблеток-ядер ОЭПБК было достигнуто при введении в состав опудривающей смеси ПолипласдонаХЬ-10 в количестве 2,5-5,0 %.
При исследовании возможных причин недостаточного высвобождения ОЭПБК из таблеток-ядер в среде фосфатного буфера (рН 6,8) было высказано предположение, что его лимитирующим фактором является малая растворимость субстанции ОЭПБК.
Изучали высвобождение в среду ОЭПБК из порошка растёртых таблеток с предварительным его растворением в спирте этиловом 95% и диметилсульфоксиде (ДМСО).
0,40 г порошка растёртых таблеток помещали в среду фосфатного буфера (900 мл), в других вариантах - предварительно растворяли то же количества порошка в 5,0 мл указанных растворителей. Частота вращения лопастной мешалки - 50 об/мин, температура - 37,0±0,5 С. Отфильтрованную через мембранный фильтр с диаметром пор 0,45 цт 1,0 мл аликвоту разводили в 50 раз, количественное определение проводили при чпах = 263±1 нм. Результаты представлены в табл.4.9.
Объект Содержание ОЭПБК, г Оптическая плотность(Хтах = 263±1 НМ) Высвобождение ОЭПБК через 45 мин, % Порошок растёртых таблеток ОЭПБК 0,288 0,2810 53,2 Порошок растёртыхтаблеток ОЭПБК,растворенный в спиртеэтиловом 95% 0,296 0,3005 56,9 Порошок растёртыхтаблеток ОЭПБК,растворенный в ДМСО 0,291 0,4361 82,6 Субстанция ОЭПБК 0,295 0,0760 14,4 Таким образом, результаты табл. 4.9 подтвердили предположение о том, что лимитирующим фактором высвобождения ОЭПБК из таблеток является её малая растворимость в среде при рН 6,8.
Эксперимент показал, что, скорее всего, при предварительном растворении порошка растёртых таблеток в ДМСО лимитируюпщй фактор устраняется, в среду растворения вносится практически растворённая субстанция ОЭПБК, что определяет предельное значение высвобождения около 80% .
Таким образом, предварительное разрушение кристаллической структуры ОЭПБК способствовало лучшему растворению. Дальнейшее совершенствование состава таблеток-ядер было направлено на преодоление низкой растворимости ОЭПБК при нейтральных значениях рН и связанным с этим её неполного высвобождения. Исследовали высвобождения ЛВ из таблеток выбранного состава в трёх средах: фосфатном буфере (рН 7,4), фосфатном буфере (рН 6,8), кислоте хлористоводородной 0,01 М (рН 1,8) в соответствии с методикой, описанной в главе 2. Наибольшее высвобождение наблюдалось в фосфатном буфере (рН 7,4): менее чем за 45 мин в среду растворения переходило не менее 85% ОЭПБК, более полное высвобождение ЛВ объясняется значительным повышением степени его ионизации в интервале рН от 6,8 до 7,4 и более.
Для этого использовали натрия гидрокарбонат, N-метилглюкамин, L-аргинин и L-лизин в различных мольных соотношениях ЛВ:основание. Для гранулирования применяли клейстер крахмально-сахарозный 10% с твином-80 и раствор ПВП (Когшидон К 29/32) 20 % спиртовой.
Составы таблеток с различным содержанием натрия гидрокарбоната, полученные с использованием двух увлажнителей, значения высвобождения ОЭПБК в среду фосфатного буфера (рН 6,8) (объём среды растворения - 900 мл, «Лопастная мешалка», 50 об/мин) приведены в табл. 4.10.
Во всех сериях были получены таблетки-ядра, обладающие высокой прочностью. В вариантах №№ 54-57 с клейстером крахмально-сахарозным 10% с твином-80 увеличение содержания натрия гидрокарбоната до 25,0% и более (мольное соотношение ОЭПБК-натрия гидрокарбонат 1:1,25 моль/моль) способствовало увеличению высвобождения ЛВ до 85%.
Дальнейшее увеличение содержания натрия гидрокарбоната не приводило к заметному увеличению высвобождения ОЭПБК. С увеличением содержания основного компонента в таблетке до 40,0% (1:2 моль/моль) ухудшался её внешний вид (мраморность поверхности), наблюдалось прилипание к пресс-инструменту (табл. 4.10).
При соотношениях ОЭПБК-натрия гидрокарбонат меньше эквимолярных из таблеток в среду растворения через 45 мин переходило около 75% ЛВ.
Тип гранулирующего агента влиял на высвобождение независимо от относительного количества натрия гидрокарбоната. При использовании клейстера крахмально-сахарозного в сравнении со спиртовым раствором ПВП высвобождение ЛВ при любых количествах натрия гидрокарбоната было выше (рис. 4.7).
Изучали влияние аминоспиртов и аминокислот (N-метилглюкамина, L-лизина, L-аргинина) на свойства таблеток-ядер ОЭПБК. Во всех случаях в качестве увлажнителя был использован клейстер крахмально-сахарозный 10% с твином-80 (табл. 4.11).
С увеличением количества основного компонента значительно увеличивалась масса таблеток (10,0-25,0% основания, 60,0% ОЭПБК - масса таблетки - 0,500 г; 40,0-45,0% основания, 45,0-50,0% ОЭПБК - масса таблетки - 0,670 г и более) (табл. 4.11). При этом возрастала сложность процесса гранулирования: таблетная масса быстро переувлажнялась, при прессовании таблетки прилипали к пуансонам, их поверхность становилась мраморной, увеличивалась пластичность таблеток, величина прочности при этом уменьшалась.
Вид основного компонента влиял на высвобождение ОЭПБК. Так, в среду растворения через 45 мин переходило: при использовании N-метилглюкамина около 45%, L-лизина - около 65%, L-аргинина- около 80% ЛВ (табл. 4.11, рис. 4.8).
Изучение влияния компонентов основного характера на свойства таблеток-ядер 121 ОЭПБК
В ходе разработки проекта спецификации к НД на таблетки ОЭПБК, покрытые оболочкой, 0,3 г рассматривали применение основных физико-химических методов анализа в разработке фармакопейных показателей подлинности и доброкачественности.
В качестве методов доказательства подлинности были апробированы методы УФ спектроскопии и качественные цветные реакции. Была доказана их специфичность, что позволило рекомендовать их для включения в проект НД на таблетки ОЭПБК, покрытые оболочкой, 0,3 г.
В качестве критериев доброкачественности таблетки ОЭПБК в соответствии с требованиями ОСТ 91500.05.001-00 «Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения» были выбраны и изучены следующие показатели: описание, средняя масса таблеток, распадаемость, количественное определение, растворение, посторонние примеси.
Определение таких показателей как описание, средняя масса таблеток, распадаемость проводили в соответствии с методиками Государственной Фармакопеи XI и XII издания. В качестве метода количественного определения бьш апробирован метод УФ спектроскопии, который показал специфичность и высокую воспроизводимость. Тест «Растворение» проводили в соответствии с требованиями ОФС 42-0003-04, количество вещества ОЭПБК, перешедшего в раствор, определялиметодом УФ спектроскопии. Наличие посторонних примесей определяли методами газовой и высокоэффективной жидкостной хроматографии. Методом газовой хроматографии определяли содержание примеси малонового эфира (исходное вещество). Методом высокоэффективной жидкостной хроматографии изучали содержание любых других посторонних примесей (исходных веществ, промежуточных продуктов, загрязнений, ВВ таблетки). Получены хроматограммы, проведены расчеты и оценка величин содержания примесей [163, 164, 187].
На основании изучения полученных данных были сделаны выводы, что опытные образцы таблеток ОЭПБК содержат ОЭПБК, являются доброкачественными, изученные показатели могут быть включены в проект спецификации к НД на таблетки ОЭПБК, покрытые оболочкой, 0,3 г (Приложение 9).
В проект НД на таблетки ОЭПБК, покрытые оболочкой, 0,3 г были включены следующие показатели качества: описание, подлинность, средняя масса и отклонения от средней массы, распадаемость, растворение, посторонние примеси, диэтиловый эфир малоновой кислоты, количественное определение, микробиологическая чистота, упаковка, маркировка, транспортирование, хранение, срок годности, фармакологическая группа [182, 187, 189].
Результаты показали, что опытные образцы таблеток ОЭПБК соответствуют требованиям проекта спецификации к НД. По результатам исследований составлены протоколы анализов.
Методики, по которым проводили валидационные процедуры, входят в состав проекта НД на таблетки ОЭПБК.
Процедуру валидации осуществляли в соответствии с методическими указаниями Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития «Руководство для предприятий фармацевтической промышленности по валидации методик анализа лекарственных средств».
В проекте НД на таблетки ОЭПБК были выделены следующие методики: подтверждение подлинности, определения примесей и растворения, методики количественного определения [193-198].
Для этих методик были определены валидационные параметры (специфичность, пригодность хроматографической системы, пригодность спектрофотометрической системы, линейность, предел обнаружения, правильность и прецизионность, стабильность, устойчивость) и разработаны критерии приемлемости каждой методики по определенному параметру [193-198]. Проводили изучение каждого валидационного параметра для каждой заявленной методики.
По всем изученным параметрам давали краткое заключение о соответствии критериям приемлемости. На основании полученных результатов установлено, что методики определения подлинности, количественного определения, определения растворения и определения примесей, приведённые в проекте НД на таблетки ОЭПБК, обеспечивают получение достоверных и воспроизводимых результатов, внесение изменений и дополнений в методики не требуется, методики пригодны для анализа.
Результаты валидации аналитических методик для таблеток ОЭПБК, покрытых оболочкой, представлены в Приложении 10.
Изучение стабильности таблеток ОЭПБК, покрытых оболочкой 4.7.1 Изучение стабильности таблеток ОЭПБК, покрытых оболочкой, методом «ускоренного старения» Цель работы: исследование стабильности и определение экспериментальных сроков годности таблеток ОЭПБК, покрытых оболочкой, 0,3 г.
Объектом исследования служили три серии опытных образцов таблеток ОЭПБК, покрытых оболочкой, 0,3 г: с. 050813; с. 060913; с. 071013.
Исследования проводились в соответствии с требованиями Государственной Фармакопеи РФ XII издания (ОФС 42-0075-07) [110J и Инструкции Минздрава РФ И 42-2-82 «Временная инструкция по проведению работ с целью определения сроков годности лекарственных средств на основе метода «ускоренного старения» при повьппеннои температуре» [73, 223].
Наблюдения за качеством изучаемых образцов проводили по показателям проекта НД на таблетки ОЭПБК, покрытые оболочкой: описание, подлинность, средняя масса, распадаемость, растворение, посторонние примеси, количественное определение.
Стабильность исследуемых таблеток была изучена методом «ускоренного старения» при температуре 45±0,5С в течение 74 суток, что соответствует 2 годам хранения при рекомендуемой температуре 20±5С. Таблетки ОЭПБК, покрытые оболочкой, хранились в стеклянных бюксах с притёртой крышкой, без доступа воздуха и влаги, в отсутствии естественного и искусственного освещения.
Контроль показателей качества проводили через каждые 19 суток, что соответствовало 6 мес. хранения при рекомендуемой температуре 20±5С. Результаты исследования стабильности образцов таблеток ОЭПБК, покрытых оболочкой, методом «ускоренного старения» приведены в Приложении 11 (табл. 1-3).
На основании данных, представленных в табл. 1-3, можно отметить постоянное соответствие образцов таблеток трёх опытных серий нормам качества, заложенным в проект НД. В процессе хранения незначительно увеличилось содержание влаги (гигроскопичность) и содержание посторонних примесей, количественное содержание основного вещества незначительно уменьшилось. Все изменения образцов в течение моделируемого срока годности таблеток ОЭПБК, покрытых оболочкой, не превышали допустимых пределов проекта НД.