Введение к работе
Актуальность темы исследования. В настоящее время сахарный диабет 2 типа (СД 2 типа) характеризуется как одно из наиболее значимых медико-социальных заболеваний современного мира, возникновение которого резко повышает риск инвалидности и преждевременной смертности. Такая ситуация создает необходимость в повышении эффективности лечения данного заболевания, что подразумевает как создание новых групп сахароснижающих препаратов, так и разработку более приемлемых лекарственных форм для уже существующих лекарственных средств.
На сегодняшний день врачи располагают достаточным ассортиментом различных сахароснижающих препаратов. Однако именно метформин – препарат группы бигуанидов, существующий уже более 50 лет, эффективность и безопасность которого подтверждена многочисленными исследованиями, занимает особое положение.
На современном фармацевтическом рынке метформин представлен преимущественно таблетированными лекарственными формами. При этом диспепсические явления со стороны желудочно–кишечного тракта (ЖКТ): тошнота, диарея, боли в животе, метеоризм – являются основными часто встречающимися нежелательными побочными эффектами метформина и зачастую составляют непреодолимое препятствие в лечении (в рандомизированных исследованиях около 30–40% больных при назначении метформина отмечают те или иные нежелательные явления со стороны ЖКТ).
Поэтому более приемлемым является ректальный путь введения, способный минимизировать побочное действие, возникающее при пероральном приеме, что позволит существенно улучшить приверженность пациентов рекомендациям врача.
В связи с этим актуальной задачей является создание более рациональных лекарственных форм (ЛФ) с метформином в виде суппозиториев и желатиновых ректальных капсул (ЖРК).
Степень разработанности темы. В настоящее время метформин выпускается в виде пероральных лекарственных форм (таблетки, капсулы). Известны результаты исследований фармакологического профиля, проведенные А.А. Александровым, А.С.Аметовым, Л.М.Берштейном, О.В.Васюковой. Однако исследований в отношении создания ректальных лекарственных с метформином не проводилось и соответствующих технологических решений не принималось. В связи с чем новым направлением развития темы является разработка дизайна исследований, связанных с выбором оптимальных вспомогательных веществ, разработкой технологий производства, анализа лекарственных форм, оценкой стабильности и фармакологических исследований. Полученные результаты представлены в настоящей работе.
Цель и задачи исследования. Целью настоящей диссертационной работы является проведение комплексных исследований по разработке составов, технологии и оценки качества ректальных лекарственных форм с метформином, предназначенных для профилактики и лечения СД 2 типа.
Для выполнения поставленной цели было необходимо решить следующие задачи:
теоретически и экспериментально обосновать и разработать состав и технологию суппозиториев с метформином;
провести исследования по выбору оптимальной основы для суппозиториев с метформином основываясь на методах математического планирования эксперимента, биофармацевтических исследований in vitro, структурно-механических показателей;
разработать состав желатиновой оболочки и инкапсулируемой массы для ЖРК с метформином;
провести биофармацевтические исследования ЖРК с метформином в опытах in vitro;
апробировать и модифицировать современные методики физико-химического, химического анализа для количественного и качественного определения метформина в ректальных лекарственных формах;
провести оценку качества и исследовать стабильность суппозиториев и ЖРК с метформином в процессе естественного хранения для обоснования сроков годности;
провести сравнительные фармакологические исследования по изучению сахароснижающего действия разработанных суппозиториев и ЖРК с метформином;
разработать лабораторный регламент на суппозитории с метформином, составить проект ФСП и провести работу по их внедрению.
Научная новизна исследования. Обоснована необходимость разработки технологии получения ректальных лекарственных форм с метформином. В результате биофармацевтических, технологических, физико-химических и фармакологических исследований показана возможность создания стабильных в процессе хранения суппозиториев с метформином, способных максимально высвобождать лекарственное вещество.
Разработан принципиально новый состав и предложена технология получения оболочек ЖРК методом макания, отвечающих современным нормам качества.
Обоснованы, модифицированы и адаптированы методики стандартизации метформина в разработанных лекарственных препаратах и определены метрологические характеристики. Разработаны технологические блок-схемы производства ректальных суппозиториев и ЖРК с метформином. Выполнены сравнительные фармакологические исследования ректальных форм с метформином для подтверждения целесообразности их разработки.
Теоретическая и практическая значимость работы. Теоретический аспект работы заключается в обосновании создания рациональных и эффективных лекарственных форм с метформином в виде ректальных лекарственных форм, представленных суппозиториями и ЖРК.
Практическая значимость работы заключается в том, что в результате комплексных экспериментальных исследований (технологические, биофармацевтические, фармакологические) впервые разработаны ректальные суппозитории и желатиновые ректальные капсулы с метформином, что даст возможность расширения ассортимента лекарственных форм сахароснижающих средств.
На основании проведенных исследований разработан, принят к рассмотрению и продвижению проект фармакопейной статьи предприятия (ФСП) на «Метформин, суппозитории ректальные 0.5 г.» и лабораторный регламент на производство ректальных суппозиториев с метформином (ООО «Медлинфарм», г. Москва). Получен акт внедрения в производственный процесс на лекарственный препарат- суппозитории с метформином (ООО «Медлинфарм», г. Москва).
Методология и методы исследования. В диссертационном исследовании, которое является многоплановым, методологический подход базируется на выполнении комплекса теоретических, технологических, биофармацевтических, химических, физико-химических и фармакологических исследований, обеспечивающих получение современных качественных, эффективных и безопасных лекарственных средств.
Дизайн исследования отражает структуру и последовательность выполнения всех этапов диссертационной работы.
Положения, выносимые на защиту:
обоснование выбора ректальных лекарственных форм с метформином;
результаты по обоснованию состава суппозиториев и ЖРК с метформином;
результаты технологических, физико-химических, биофармацевтических, фармакологических исследований суппозиториев и ЖРК с метформином;
технологические схемы производства суппозиториев и ЖРК с метформином;
результаты показателей качества и стабильности разработанных лекарственных форм в процессе хранения;
Степень достоверности и апробация результатов работы. Достоверность полученных результатов определяется комплексностью выполненных исследований, тщательностью проведенного эксперимента. Обоснованность и достоверность научных положений, выводов и рекомендаций базируется на большом литературном и экспериментальном материале, полученном с использованием современных методов исследования.
Все полученные результаты статистически обработаны. Использована компьютерная программа Excel и математическое планирование.
Основные результаты диссертационной работы доложены на: ежегодной научной конференции Пятигорской фармацевтической академии (2011 г., 2012 г.);региональной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Инновационные технологии на базе фундаментальных научных разработок - прорыв в будущее» (Воронеж, 2012 г.);5-й международной научно-методической конференции «Фармобразование - 2013», посвященной 80-летию со дня рождения академика РАМН А.П. Арзамасцева и 95-летию Воронежского государственного университета (Воронеж, 2013 г.);1-й международной научно-практической конференции «Медицина: актуальные вопросы и тенденции развития» (Краснодар, 2013 г.).
По материалам диссертации опубликовано 11 работ, в том числе 4 работы в изданиях, рекомендованных ВАК.
