Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 10
1.1. Современный взгляд на патофизиологические механизмы развития хронической сердечной недостаточности 10
1.1.2. Симпато-адреналовая система 12
1.1.3. Ренин-ангиотензиновая система 13
1.1.4. Антидиуретический гормон 13
1.1.5. Натрийуретические пептиды 14
1.2. Современные подходы к диагностике хронической сердечной недостаточности 17
1.3. Роль биомаркеров в диагностике и контроле эффективности фармакотерапии хронической сердечной недостаточности 19
1.3.1. Галектин-3, обзор зарубежных исследований 19
1.3.2. Роль натрийуретических пептидов в диагностике, прогнозе и контроле эффективности терапии 32
1.4. Методика определения галектина-3 в плазме крови 36
CLASS Глава 2. Материалы и методы CLASS 43
2.1. Клиническая характеристика пациентов 44
2.2 План обследования 45
2.2 Сравнительные характеристики групп пациентов 48
2.3. Методы обследования 59
2.4. Статистический анализ 62
Глава 3. Результаты собственных исследований 63
3.1. Галектин-3 - взаимосвязь с клиническими показателями пациентов с хронической сердечной недостаточностью 63
3.1.1. Содержание галектина-3 в плазме крови пациентов с ХСН 63
3.1.2. Взаимосвязь галектина-3 cо степенью тяжести ХСН 65
3.1.3. Взаимосвязь уровня галектина-3 c эхокардиографическими показателями пациентов с ХСН 66
3.1.4. Взаимосвязь галектина-3 c показателями функции почек пациентов с ХСН 68
3.1.5. Взаимосвязь уровня галектина-3 с уровнем NT-proBNP плазмы крови пациентов с ХСН 70
3.2. NT-proBNP - взаимосвязь с клиническими показателями пациентов с хронической сердечной недостаточностью 70
3.2.1. Содержание NT-proBNP в плазме крови пациентов с ХСН 70
3.2.2. Взаимосвязь NT-proBNP cо степенью тяжести ХСН 72
3.2.3. Взаимосвязь уровня NT-proBNP c эхокардиографическими показателями пациентов с ХСН 74
3.2.4. Взаимосвязь NT-proBNP c показателями функции почек пациентов с ХСН 76
3.3. Динамика показателей тяжести клинического состояния, NT-proBNP и галектина-3 после проведения фармакотерапии ХСН 78
3.3.1. Динамика показателей тяжести клинического состояния после проведения фармакотерапии ХСН 78
3.3.2. Динамика галектина-3 после проведения фармакотерапии ХСН 79
3.3.3. Динамика NT-proBNP после проведения фармакотерапии ХСН 82
Глава 4. Обсуждение полученных результатов 84
Заключение 95
Выводы 97
Практические рекомендации 98
Список сокращений 99
Список литературы 101
- Галектин-3, обзор зарубежных исследований
- Сравнительные характеристики групп пациентов
- Взаимосвязь уровня NT-proBNP c эхокардиографическими показателями пациентов с ХСН
- Динамика галектина-3 после проведения фармакотерапии ХСН
Введение к работе
Актуальность темы диссертации
Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является одной из ведущих
проблем современной медицины. Несмотря на достижение значительных успехов в
изучении патогенеза, клиники и лечения, данная патология по-прежнему остается широко
распространенным заболеванием сердечно-сосудистой системы с неблагоприятным
течением и прогнозом. По данным эпидемиологических исследований,
распространенность ХСН в Европейских странах и США составляет от 2% до 4% и резко возрастает среди населения старше 75 лет, возрастая до 10-20%. [ESC Guidelines for acute and chronic HF, 2016].
Несмотря на значительный прогресс в диагностике и лечении ХСН за последние десятилетия, смертность от этого заболевания остается высокой. В связи с этим разработка новых биомаркеров, способных служить полезным инструментом мониторинга эффективности фармакотерапии (персонализированной медицины), ранней диагностики заболевания, прогноза его клинических исходов и играть важную роль в стратификации риска пациентов, остается актуальной.
Хроническая СН представляет собой нарушение структуры и функции миокарда, приводящее к снижению доставки кислорода к органам и тканям организма. Для ХСН характерны такие симптомы, как одышка, отеки нижних конечностей, общая слабость. Диагностика ХСН может быть затруднена, в особенности на ее ранних стадиях, так как многие симптомы (одышка, слабость, задержка жидкости) имеют низкую специфичность. Более специфичные симптомы, такие как ортопноэ и ночные приступы сердечной астмы на ранних стадиях заболеваний встречаются реже. [Агеев Ф. Т. с соавт. 2010]
Поскольку симптомы ХСН неспецифичны, многие пациенты с подозрением на наличие ХСН при ЭхоКГ исследовании не имеют какихлибо явных признаков нарушений структуры сердца. В данном случае альтернативным диагностическим подходом является измерение биомаркеров плазмы крови. [Мареев В.Ю. с соавт. Национальные рекомендации по диагностике и лечению, 2013]. В настоящее время в клиническую практику введен лишь один биомаркер ХСН – мозговой натрийуретический пептид (BNP). Определение уровня BNP и NT-proBNP используется при скрининге бессимптомной дисфункции желудочков сердца, для определения диагноза и прогноза
ХСН, для оценки эффективности терапии. Однако уровни BNP и NT-proBNP обладают достаточно большим межиндивидуальным разбросом и зависят от пола, веса, наличия в анамнезе почечной недостаточности и мерцательной аритмии. [Агеев Ф.Т. с соавт, 2011] В связи с этим представляется актуальным поиск новых биомаркеров ХСН, способных возместить эти недостатки и предоставлять дополнительную информацию об эффективности фармакотерапии и процессах, лежащих в основе развития ХСН.
Степень разработанности проблемы
Важность изучения новых биомаркеров заключается в необходимости поиска новой
информации о патофизиологических процессах, лежащих в основе развития ХСН, с
целью подбора адекватной фармакотерапии, дальнейшего контроля за ее
эффективностью, принятия решения о ее изменении. Изучению нового биомаркера
галектина-3 посвящены ряд зарубежных исследований: DEAL-HF, PRIDE, HF-ACTION,
PRIDE, PREVEND, и всего несколько отечественных (Дуболазова Ю.В., 2012, Березин
И.И., 2013, Снеткова А.А., 2015). В отечественных работах подробно изучаются
патофизиологические и диагностические характеристики биомаркера фиброза -галектина-3, в сравнении с натрийуретическим пептидом, в то время как зарубежные исследования посвящены оценке диагностической, прогностической ценности маркера и возможности его использования с целью мониторинга эффективности фармакотерапии. Данные исследований разноречивы. Отсутствует однозначная информации об особенностях динамики уровня маркера до и после проведения фармакотерапии ХСН. В связи с этим проведение дополнительных исследований, посвященных оценке роли в диагностике и контроле эффективности терапии является актуальным.
Цель исследования – обозначить целесообразность определения биомаркера галектина-3 для диагностики, оценки тяжести состояния и контроля за лечением пациентов с ХСН II-IV ФК NYHA, в том числе с коморбидными состояниями.
Задачи исследования
-
Изучить динамику галектина-3 до и после проведения фармакотерапии ХСН, сопоставить с динамикой NT-proBNP.
-
Оценить возможность применения галектина-3 в качестве биомаркера эффективности фармакотерапии ХСН
-
Изучить уровни галектина-3 у пациентов с ХСН II-III ФК NYHA
4. Сопоставить уровни галектина-3 с тяжестью течения ХСН, выявить возможные корреляционные связи
Научная новизна исследования
- Впервые исследована динамика уровней галектина-3 плазмы крови до и после
проведения фармакотерапии пациентов с ХСН. Динамика уровней галектина-3
сопоставлена с динамикой тяжести клинического состояния пациентов с ХСН до и после
проведения фармакотерапии ХСН. Произведена оценка возможности применения
галектина-3 в качестве биомаркера эффективности фармакотерапии ХСН.
Подробно изучена связь уровней галектина-3 с тяжестью клинического состояния по шкале ШОКС (модификации Мареева В.Ю., 2000 г.), систолической функцией миокарда левого желудочка, показателями 6-минутного теста пациентов с ХСН II-III ФК NYHA
Показана важность использования обоих биомаркеров: галектина-3 и NT-proBNP с целью выявления процессов, лежащих в основе развития заболевания, уточнения диагноза с целью адекватного подбора фармакотерапии;
Теоретическая и практическая значимость работы определяется оценкой важности использования галектина-3 в качестве дополнительного биомаркера для диагностики ХСН, выявления процессов, лежащих в основе развития заболевания, c целью подбора адекватной фармакотерапии мониторинга эффективности назначенной фармакотерапии, дальнейшего контроля за ее эффективностью и принятия решения о ее изменении. Результаты исследования актуальны для всех медицинских учреждений, где находятся пациенты с ХСН.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Применение фармакотерапии пациентов с ХСН, включающей иАПФ/БРА, бета-блокатор, спиронолактон, петлевой диуретик приводит к статистически достоверному снижению уровней галектина-3 (p<0,001) плазмы крови в сравнении с исходными. Снижение уровней галектина-3 сопровождается улучшением клинического состояния пациентов с ХСН по шкале ШОКС и повышением толерантности к выполнению физической нагрузки по результатам теста 6-минутной ходьбы. Галектин-3 может использоваться в качестве дополнительного маркера с целью мониторинга эффективности фармакотерапии.
-
Уровни галектина-3 и NT-proBNP плазмы крови обратно пропорционально коррелируют с сократительной функцией ЛЖ пациентов с ХСН. Повышенные уровни галектина-3 у пациентов с более низкой ФВ свидетельствуют о процессах фиброзирования, лежащих в основе ремоделирования миокарда у пациентов с ХСН, в то время как высокие уровни NT-proBNP у этих пациентов свидетельствуют о высоком напряжении стенок миокарда, связанным с перегрузкой объемом.
-
Уровень галектина-3 плазмы крови находится в прямо-пропорциональной зависимости от степени тяжести заболевания у пациентов с ХСН
-
Уровень галектина-3 плазмы крови находится в прямо-пропорциональной зависимости с плазменным уровнем креатинина пациентов с ХСН. Взаимосвязь повышенных уровней галектина-3 с почечной дисфункцией связана с развитием ренального фиброза у пациентов с ХСН
Степень достоверности и апробация результатов.
Основные положения диссертации были представлены в виде устных и стендовых докладов и обсуждены на: XX Юбилейном Российском национальном Конгрессе «Человек и Лекарство» (Москва, 2013), Конгрессе «Европейские дни внутренних болезней» (Прага, 2014), Российском национальном конгрессе кардиологов (Казань, 2014, Екатеринбург, 2016), Конгрессе европейского общества кардиологов “Heart Failure” (Лиссабон, 2013, Флоренция, 2016, Париж, 2017), Международной конференции «Клиническая фармакология в развитии методологии персонализированной медицины» (Москва, 2017). Результаты исследования доложены и обсуждены на конференции кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова (2017 г.).
Личный вклад автора
Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления диссертационного исследования. Планирование работы, поиск и анализ литературы по теме диссертации, набор пациентов, клиническое обследование и наблюдение за больными, формирование базы данных, статистическая обработка, обобщение и анализ полученных результатов, формулировка выводов, написание статей и диссертации выполнено лично автором. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от определения цели и постановки задач до клинической реализации исследования, анализа результатов и внедрения их в практику.
Внедрение результатов в практику
Результаты исследования используются в работе отделения терапии ГКБ им. И.В. Давыдовского, а также в учебном процессе на кафедре клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет).
Соответствие диссертации паспорту научной специальности
Диссертация соответствует шифру специальности 14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология, а также области исследования согласно пунктам 11 и 18.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, 7 из них в рецензируемых научных журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования РФ для публикаций основных результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.
Объем и структура работы
Галектин-3, обзор зарубежных исследований
В настоящее время большой интерес представляет изучение новых биологических маркеров хронической сердечной недостаточности (ХСН), которые могут служить полезным инструментом для оценки эффективности фармакотерапии (персонализированной медицины), диагностики заболевания на ранних стадиях, прогноза клинических исходов и играть важную роль в стратификации риска пациентов. В настоящее время в клиническую практику внедрен лишь один биомаркер ХСН – мозговой натрийуретический пептид (BNP).
Последний выделяется кардиомиоцитами желудочков сердца в виде прогормона и уже в кровотоке расщепляется на С–фрагмент (собственно мозговой натрийуретический гормон - BNP) и неактивный N-фрагмент (N-концевой фрагмент предшественника BNP или NT-proBNP) в соотношении 1:1. [2, 9]
Определение уровня BNP и NT-ProBNP используется при скрининге пациентов с бессимптомной дисфункцией желудочков сердца, для определения диагноза и прогноза ХСН, для мониторинга эффективности фармакотерапии. Однако, уровни натрийуретических гормонов отличаются достаточно большим межиндивидуальным разбросом значений и зависят от пола (у женщин выше, чем у мужчин), возраста (выше у пожилых), веса (при повышении веса тела уменьшается уровень гормона), наличия в анамнезе мерцательной аритмии и почечной недостаточности (содержание гормонов возрастает). [2, 7] В связи с этим представляется актуальным поиск новых биомаркеров ХСН, способных компенсировать эти недостатки.
Галектин-3, также известный как Mac-2, CBP-35, L29, принадлежит к семейству бета-галактозид-связывающих протеинов. Молекула протеина состоит из N-терминального участка с негликозилированными молекулами, играющих роль клеточной мембраны внеклеточных рецепторов и С-терминального участка, способного связываться с широким спектром протеинов внеклеточного матрикса, таких как ламинин, тенасцин, и фибронектин. (Рис. 2) [50] Галектин-3 экспрессируется целым рядом клеток, включая макрофаги, нейтрофилы, фибробласты, лаброциты, и остеокласты. [84] Галектин-3 обнаружен в желудке, легких, кишечнике, матке и яичниках. [81, 84]
Для галектина-3 характерны многочисленные паракринные и аутокринные свойства. Он отвечает за активацию лаброцитов, нейтрофилов и Т-клеток, регуляцию клеток адгезии, инициацию ангиогенеза и апоптоза. В зависимости от типа клеток и баланса между внеклеточным и внутриклеточным содержанием галектин-3 способен как ингибировать, так и индуцировать рост и дифференциацию клеток. [6, 119]
Помимо паракринных и аутокринных характеристик галектин-3 также играет важную роль в защите организма от патогенов. Галектин-3 усиливает провоспалительные сигналы, обладая хемотаксическими свойствами по отношению к макрофагам и моноцитам, индуцирует адгезию нейтрофилов и высвобождение провоспалительных факторов лейкоцитов и лаброцитов, принимает участие в фагоцитозе нейтрофилов макрофагами. [6, 79]
Галектин-3 практически не обнаруживается в кардиомиоцитах, тогда как фибробласты миокарда экспрессируют его высокие уровни. [6, 134] В недавних исследованиях Schroen с соавторами идентифицировали выраженную экспрессию и так называемую up-regulation галектина-3 мРНК у крыс с искусственно спроывоцированной артериальной гипертензией [131]. В дальнейших исследованиях Schroen с группой исследователей обнаружили повышенный уровень миокардиального галектина-3 у животных с прогрессирующей сердечной недостаточностью.[131] Ученые также отмечали отложение коллагена и ремоделирование миокарда в ответ на введение галектина-3 в полость перикарда. [134] Профибротический эффект галектина-3 был также выявлен при фиброзе печени, при дифференциации миофибробластов, а также в моделях крыс, получавших натуральный антифибротический пептид N-ацетил-серил-аспартил лизил-пролин. [72, 90] Согласно данным исследований стимулом для синтеза галектина-3 макрофагами миокарда служит альдостерон. (Рис.3) Галектин-3 в свою очередь передает сигнал фибробластам, что ведет к повышению их пролиферации и отложению проколлагена 1. [6, 7, 8, 104] (Рис.4) В недавних исследованиях была показана роль галектина-3 в патогенезе фиброза миокарда. В дополнение к вышесказанному последние исследования демонстрируют роль галектина-3 в качестве медиатора альдостерон-индуцированного васкулярного фиброза. [27] Исследователями продемонстрировано дозозависимое повышение экспрессии галектина-3 в культуре гладкомышечных клеток сосудов (ГМКС) крыс в ответ на введение альдостерона в течение 24 ч, а гиперэкспрессия галектина-3 в свою очередь в 1,6 раз повышала степень отложения коллагена I типа в ГМКС крыс. Данные in vitro были подтверждены авторами с помощью выявления повышенной экспрессии аортального галектина-3 и коллагена I типа у диких мышей в ответ на альдостерон, тогда как у мышей с инактивированным геном галектина-3 подобные изменения не наблюдались. [27] Применение антагониста минералкортикоидных рецепторов эплеренона у крыс снижало уровни галектина-3, индуцированного альдостероном. [81, 119]
Таким образом, данные экспериментальных исследований, полученные с помощью применения различных моделей сердечно-сосудистых заболеваний, свидетельствуют о биомаркерной функции галектина-3, являющегося индуктором фиброза и ремоделирования миокарда. [42] Ингибирование галектина-3 с помощью фармакологических препаратов может тормозить фиброзирование миокарда, ремоделирование, и тем самым, снижать риск развития и прогрессирования ХСН. С помощью использования галектина-3 в качестве диагностического биомаркера можно идентифицировать пациентов с ХСН высокого риска с последующим подбором фармакотерапии. Результаты исследований позволяют предположить о благоприятном эффекте антагонистов минералкортикоидных рецепторов (АМКР) у пациентов с ХСН высокого риска, однако данные дополнительного анализа не подтвердили наличие связи между уровнем галектина-3 плазмы и применением этой группы препаратов. [63] Для определения роли галектина-3 в подборе фармакотерапии требуется проведение более крупных проспективных клинических исследований.
В последние годы опубликовано значительное количество клинических исследований, посвященных оценке галектина-3 в качестве биомаркера сердечно сосудистых заболеваний. Данные исследования подразделяются на 4 группы: 1) определяющие диагностическую ценность плазменной/сывороточной концентрации галектина-3, 2) изучающие стратификацию риска с целью назначения фармакотерапии, 3) мониторирующие эффективность назначенной терапии, 4) прогнозирующие коротко- и долгосрочную заболеваемость и смертность.
Диагностическая ценность галектина-3
Группой исследователей под руководством van Kimmenade R.R. проведено исследование по оценке диагностической роли нового биомаркера галектина-3 у пациентов с острой сердечной недостаточностью (СН). В исследовании приняли участие 599 пациентов с одышкой и другими симптомами острой СН. Всем пациентам определяли уровни галектина-3 и NT-proBNP в плазме крови. Результаты исследования не выявили взаимосвязи между уровнем галектина-3 и тяжестью состояния пациентов по нью-йоркской классификации (NYHA). Галектин-3 отличался более низкой диагностической специфичностью и чувствительностью для диагностики СН в сравнении с натрийуретическим пептидом (анализ ROC кривых NT-proBNP и галектина-3: 0.94, p 0.0001 и 0.72, p 0.0001 соответственно). Более того, не отмечалось статистически значимой разницы между медианами уровней галектина-3 у пациентов с СН ишемического и неишемического происхождения, а также систолического и несистолического генеза. [148]
Представляет интерес результаты исследования Дуболазовой Ю.В. с участием 60 пациентов СН с сохранной (СН-СФВ) и сниженной ФВ. [8] Согласно данным исследования уровень галектина-3 в плазме крови у больных СН-СФВ достоверно превышал таковой у пациентов с СН со сниженной ФВ и статистически достоверно коррелировал с ФВ ЛЖ (р 0,05), что может свидетельствовать о более выраженных процессах фиброзирования миокарда у больных с сохранной ФВ, которые ведут к развитию диастолической дисфункции. [8] Автор делает вывод о целесообразности всего лишь однократного определения уровня галектина-3 у пациентов с ХСН, в то время как совместное определение уровня NT-proBNP и галектина-3 в сыворотке крови может помочь установить тип СН, уточнить тяжесть ее течения, оценить эффективность проводимой терапии, прогноз больного и риск развития у него неблагоприятного исхода. [8]
Сравнительные характеристики групп пациентов
Проанализированы данные обследования 53 пациентов, соответствующих критериям включения. Пациенты были разделены на 2 группы согласно степени тяжести заболевания, группа 1 – пациенты с ХСН II ФК NYHA, и группа 2 – пациенты с ХСН III ФК NYHA. Для сравнения показателей между группами использовали Test для параметрических и критерий Манна-Уитни для непараметрических данных. Полученные результаты представлены в таблице 6.
Распределение больных по возрасту было практически одинаковым в обеих исследуемых группах. В группу 1 включены 9 (64,3%) женщин и 5 (35,7%) мужчин, тогда как в группу 2 – 22 (56,4%) женщин и 17 (43,59%) мужчин. Различие пациентов по полу являлось недостоверным в обеих группах (p=0,6).
Пациенты в группах 1 и 2 не различались по показателям ИМТ, однако, пациентов с ИМТ 25 кг/м2 в группе I было 21,4%, в группе II – 33,3%.
При оценке уровня креатинина плазмы крови (рис. 7) и СКФ группы I и II достоверно не различались друг от друга, что является особенностью данной выборки. Для оценки разницы уровней креатинина плазмы крови между группами использовали критерий Манна-Уитни для связанных значений. Анализ уровней общего холестерина (ОХ) продемонстрировал несколько более высокие уровни липидемии в группе 1 в сравнении с группой 2. Данные различия являлись статистически достоверными (p=0,029) (рис.8). С целью оценки разницы уровней общего холестерина плазмы крови между группами использовали T-тест для связанных значений.
Уровень гликемии между группами 1 и 2 достоверно не отличался.
При оценке уровней САД и ДАД, более высокие уровни обоих показателей отмечены у пациентов группы 1 в сравнении с группой 2. Разница обоих показателей между группами была статистически достоверной p=0,05 и p=0,002 соответственно.
Анализ показателей ФВ между группами продемонстрировал статистически значимое снижение сократительной функции миокарда ЛЖ у пациентов группы 2, в сравнении с группой 1 (p=0,02) (Рис.9). Для оценки разницы показателей ФВ между группами использовали T-тест для связанных значений. Однако, достоверной разницы в остальных эхокардиографических показателях между группами выявлено не было, что свидетельствует о преобладании механизмов компенсаторного ремоделирования миокарда в обеих исследуемых группах.
При оценке тяжести клинического состояния по шкале ШОКС (модификация Мареева В.Ю., 2000) более высокие значения отмечались в группе пациентов 2. Разница между группами являлась статистически достоверной (p 0,0001). (Рис. 10) Для оценки разницы показателей клинического состояния по шкале ШОКС между группами использовали T-тест для связанных значений.
Толерантность к физической нагрузке оценивалась с помощью теста 6-ти минутной ходьбы. Больные в группе 1 имели достоверно большую толерантность к физической нагрузке, средний показатель которой составил 360,9±66,5 м. В группе 2 средняя пройденная дистанция за 6 минут составила 194,3±107 м. Разница между показателями толерантности к физической нагрузки между двумя группами была статистически достоверной (р 0,0001). (Рис. 11) Для оценки разницы показателей 6-минутного теста между группами использовали T-тест для связанных значений.
Для оценки корреляционных связей между эхокардиографическими показателями использовали корреляционный анализ Спирмена для непараметрических данных. При оценке эхокардиографических показателей в общей когорте пациентов (п=53) были выявлены следующие корреляционные связи:
1) Сильные обратные корреляционные связи:
Между ФВ ЛЖ, % и КДР ЛЖ, мм (г=-0,7, р 0,0001), (Рис. 12)
Между ФВ ЛЖ, % и КДО ЛЖ, мм (г=-0,7, р 0,0001), (Рис.13)
2) Умеренные прямые корреляционные связи:
Между МЖП ЛЖ, мм и ИММЛЖ, г/м2 (г=0,42, р 0,005), (Рис. 14)
Между КДР ЛЖ, мм и ММЛЖ, г (г=0,41, р 0,005), (Рис.17)
Между КДО ЛЖ, мм3 и ММЛЖ, г (г=0,44, р 0,001), (Рис. 18)
Между МЖП ЛЖ, мм и ММЛЖ, г (г=0,5, р 0,0001), (Рис. 19)
Между ЗС ЛЖ, мм и ММЛЖ, г (г=0,43, р 0,001), (Рис. 20) 3)
Слабые прямые корреляционные связи:
Между ЗС ЛЖ, мм и ИММЛЖ, г/м2 (г=0,37, р 0,01), (Рис. 15)
Между ЛП, мм и ММЛЖ, г (г=0,34, р 0,01), (Рис. 16)
Таким образом, пациенты группы 1 и группы 2 являлись однородными по полу и возрасту. В сравнении с группой 1 группа 2 статистически достоверно отличалась сниженной ФВ ЛЖ, более выраженной тяжестью клинического состояния ХСН и низкой толерантностью к физической нагрузке.
В общей когорте пациентов выявлены статистические достоверные сильные обратные корреляционные связи между ЛЖ ФВ, % и КДР ЛЖ, мм, ЛЖ ФВ, % и КДО ЛЖ, мм3, и умеренные прямые корреляционные между МЖП ЛЖ, мм и ИММЛЖ, г/м2, ЛП, мм и ММЛЖ, г, КДР ЛЖ, мм и ММЛЖ, г, КДО ЛЖ, мм3 и ММЛЖ, г, МЖП ЛЖ и ММЛЖ, г, ЗС ЛЖ и ММЖП, г.
Взаимосвязь уровня NT-proBNP c эхокардиографическими показателями пациентов с ХСН
Поскольку NT-proBNP выделяется кардиомиоцитами, наибольшее его количество синтезируется в миокарде ЛЖ. С этим связана положительная корреляция уровней биомаркера c размерами, массой и объемом миокарда ЛЖ. [143] Наиболее высокие уровни NT-proBNP отмечаются у пациентов с ГЛЖ и сердечной недостаточностью.
С целью выявления взаимосвязи уровня NT-proBNP плазмы крови с систолической функцией ЛЖ пациентов с ХСН был проведен корреляционный анализ Спирмена для непараметрических данных.
Была выявлена умеренная отрицательная корреляционная связь уровня NT-proBNP плазмы крови с ФВ ЛЖ,% пациентов с ХСН (г =-0,52, р 0,001) (Рис. 32). Данная взаимосвязь может быть объяснена более высоким давлением на стенки миокарда ЛЖ и перегрузкой объемом ЛЖ у пациентов с систолической дисфункцией. [96, 97]
Выявлена слабая, но статистически достоверная положительная корреляционная связь уровня NT-proBNP плазмы крови с размером ПЖ (г=0,25, р 0,05). Установлена умеренная корреляционная связь NT-proBNP с СДЛА (г=0,4, р 0,05). (Таблица 23). Известно, что повышение СДЛА способно отражать повышение давления и перегрузку объемом ПЖ. В исследованиях продемонстрирована корреляция показателей уровней NT-proBNP с размерами, объемом и систолической функцией ПЖ пациентов с ХСН. [100,142]
Слабые статистически недостоверные положительные корреляционные связи NT-proBNP выявлены с размером ЛЖ (г=0,2, р 0,05), КДО ЛЖ (г=0,2, р 0,05), ММЛЖ (i=0,2, р 0,05) (Таблица 10).
Динамика галектина-3 после проведения фармакотерапии ХСН
Результаты исследований свидетельствуют о стимуляции экспрессии галектина-3 альдостероном. Галектин-3 в свою очередь играет важную роль в патогенезе фиброза миокарда, ремоделирования сердца и сосудов. [41] Применение АМКР снижало риск смерти по сердечно-сосудистой причине и/или госпитализаций из-за ХСН на 37%, госпитализаций по причине СН на 42%, общей смертности на 27%, [162] Фармакологическое ингибирование галектина-3 может способствовать торможению процессов фиброзирования миокарда, ремоделирования, и тем самым, снижать риск прогрессирования ХСН. В связи с этим представляет интерес изучение динамики уровней галектина-3 после назначения фармакотерапии, включающей ИАПФ/БРА, ББ, спиронолактон, петлевой диуретик.
В результате назначения фармакотерапии в течение 21 дня установлено статистически значимое снижение уровня галектина-3 плазмы крови пациентов с ХСН. При этом медиана уровня галектина-3 снизилась с 8,5 нг/мл до 6,5 нг/л (p 0,001) (Рис.37) Для оценки динамики уровней галектина-3 до и после проведения фармакотерапии использовали критерий Вилкоксона для анализа связанных значений.
Выявлена тенденция к умеренной прямой корреляционной связи уровня галектина-3 плазмы с показателем шкалы ШОКС после проведения фармакотерапии (r=0,5, p=0,1). (Рис. 38) Для оценки взаимосвязи уровня галектина-3 с тяжестью клинического состояния по шкале ШОКС проведен корреляционный анализ Спирмена для непараметрических данных.
Выявлена умеренная прямая корреляционная связь уровня галектина-3 и показателя 6-минутного теста ходьбы после проведения фармакотерапии (r=-0,4, p 0,05). (Рис. 39) Для оценки взаимосвязи уровня галектина-3 с показателем 6-минутного теста ходьбы использовали корреляционный анализ Спирмена для непараметрических данных.