Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Обзор литературы 24
1.1 Современные представления о механизмах развития аритмий 24
1.2 Электрофизиологические процессы, происходящие на уровне мембраны кардиомиоцита 26
1.3 Классификация антиаритмических средств 29
1.4 Антиаритмическое действие препаратов разных классов и их влияние на электрофизиологические показатели миокарда на фоне стимуляции симпатической нервной системы 43
1.5 Антиаритмическое действие препаратов разных классов и их влияние на электрофизиологические показатели миокарда при повышении активности парасимпатической нервной системы. 58
1.6 Современное развитие антиаритмических препаратов III класса 68
1.7 Применение спектрального анализа вариабельности сердечного ритма для определения роли регуляторных систем в хронотропной функции сердца 79
Глава 2 Материалы и методы исследования 80
2.1 Изучение антиаритмического действия средств и их влияния на электрофизиологические показатели сердца в опытах на собаках после экспериментального инфаркта миокарда на фоне Р-адренергической стимуляции 82
2.1.1 Двухстепенная перевязка коронарной артерии по методу Харриса 82
2.1.2 Метод программной электрической стимуляции миокарда собак на 3-5 сутки после экспериментального инфаркта миокарда 83
2.2 Изучение антиаритмического действия средств при ваготонической фибрилляции предсердий и их влияния на электрофизиологические показатели миокарда на фоне стимуляции блуждающего нерва 90
2.3 Изучение влияния антиаритмических средств на вариабельность сердечного ритма в опытах на бодрствующих крысах 94
2.4 Изучение влияния антиаритмических средств на спектральные показатели вариабельности сердечного ритма у пациентов с фибрилляцией предсердий 96
Глава 3 Результаты собственных исследований 100
3.1 Изучение антиаритмического действия средств разных классов и их влияния на электрофизиологические показатели миокарда на фоне стимуляции симпатической нервной системы 100
3.1.1 Изменение электрофизиологических параметров миокарда на фоне изопротеренола 100
3.1.2 Изучение антиаритмического действия средств III класса и их влияния на электрофизиологические параметры миокарда на фоне изопротеренола 100
3.1.2.1 Изучение антиаритмического действия кардиоциклида и его влияния на электрофизиологические параметры миокарда на фоне изопротеренола 100
3.1.2.2 Изучение антиаритмического действия соталола и его влияния на электрофизиологические параметры миокарда на фоне изопротеренола 108
3.1.2.3 Изучение антиаритмического действия нибентана и его влияния на электрофизиологические параметры миокарда на фоне изопротеренола 116
3.1.2.4 Изучение антиаритмического действия АЛ-298 и его влияния на электрофизиологические параметры миокарда на фоне изопротеренола 124
3.1.3 Изучение влияния антиаритмических средств I класса на электрофизиологические показатели миокарда на фоне изопротеренола 130
3.1.3.1 Изучение влияния этмозина на электрофизиологические показатели миокарда на фоне изопротеренола 130
3.1.3.2 Изучение влияния этацизина на электрофизиологические показатели миокарда на фоне изопротеренола 135
3.1.4 Изучение влияния брадизола на электрофизиологические параметры миокарда на фоне изопротеренола 140
3.2 Изучение антиаритмического действия средств разных классов и их влияния на электрофизиологические показатели миокарда на фоне стимуляции блуждающего нерва 162
3.2.1 Изменение электрофизиологических параметров миокарда наркотизированной собаки на фоне стимуляции блуждающего нерва 162
3.2.2 Изучение влияния средств III класса на электрофизиологические параметры миокарда на фоне раздражения блуждающего нерва 162
3.2.2.1 Изучение влияния кардиоциклида на электрофизиологические параметры миокарда на фоне раздражения блуждающего нерва 162
3.2.2.2 Изучение влияния соталола на электрофизиологические параметры миокарда на фоне раздражения блуждающего нерва. 181
3.2.2.3 Изучение влияния нибентана на электрофизиологические параметры миокарда на фоне раздражения блуждающего нерва. 190
3.2.2.4 Изучение влияния АЛ-298 на электрофизиологические параметры миокарда на фоне раздражения блуждающего нерва 196
3.2.3 Изучение влияния средств I класса на электрофизиологические параметры миокарда на фоне раздражения блуждающего нерва 204
3.2.3.1 Изучение влияния этмозина на электрофизиологические параметры миокарда на фоне раздражения блуждающего нерва. 204
3.2.3.2 Изучение влияния этацизина на электрофизиологические параметры миокарда на фоне раздражения блуждающего нерва. 213
3.2.4 Изучение влияния брадизола на электрофизиологические параметры миокарда на фоне раздражения блуждающего нерва. 221
3.3 Изучение эффективности антиаритмических средств разных классов при ваготонической фибрилляции предсердий в опытах на наркотизированных собаках 248
3.3.1 Антиаритмическое действие средств III класса при ваготонической фибрилляции предсердий 248
3.3.2 Антиаритмическое действие средств I класса при ваготонической фибрилляции предсердий 255
3.3.3 Антиаритмическое действие брадизола, проявляющего свойства препаратов V класса, при ваготонической фибрилляции предсердий 259
3.4 Изучение антиаритмических эффектов кардиоциклида оксалата и кардиоциклида гидрохлорида в ампулах по 2 мл 5% раствора в опытах на наркотизированных собаках после экспериментального инфаркта миокарда на фоне изопротеренола 261
3.5 Изучение влияния антиаритмических средств разных классов на спектральные показатели вариабельности сердечного ритма в опытах на бодрствующих крысах 267
3.5.1 Изучение влияния антиаритмических средств I класса (этмозина и этацизина) на спектральные показатели вариабельности сердечного ритма в опытах на бодрствующих крысах 267
3.5.2 Изучение влияния антиаритмического средства III класса (кардиоциклида) на спектральные показатели вариабельности сердечного ритма в опытах на бодрствующих крысах 270
3.5.3 Изучение влияния пропранолола на спектральные показатели вариабельности сердечного ритма в опытах на бодрствующих крысах 270
3.6 Изучение влияния антиаритмических препаратов разных классов на спектральные показатели вариабельности сердечного ритма у пациентов с фибрилляцией предсердий 273
3.6.1 Изучение спектральных показателей вариабельности сердечного ритма у пациентов с фибрилляцией предсердий на фоне терапии амиодароном 273
3.6.2 Изучение спектральных показателей вариабельности сердечного ритма у пациентов с фибрилляцией предсердий на фоне терапии соталолом 288
3.6.3 Изучение спектральных показателей вариабельности сердечного ритма у пациентов с фибрилляцией предсердий на фоне терапии бисопрололом 292
Глава 4 Обсуждение результатов 295
Заключение 315
Выводы 321
Список сокращений 323
Список литературы 324
- Классификация антиаритмических средств
- Современное развитие антиаритмических препаратов III класса
- Изучение влияния брадизола на электрофизиологические параметры миокарда на фоне изопротеренола
- Изучение спектральных показателей вариабельности сердечного ритма у пациентов с фибрилляцией предсердий на фоне терапии амиодароном
Классификация антиаритмических средств
Классификация Ваугхан-Вшъямса. Наиболее распространена классификация АП, впервые предложенная Е. Вауган-Вильямсом в 1969 году, основаная на различии в механизме их действия на электрофизиологические процессы в мембране клеток миокарда в экспериментальных условиях [15]. Согласно этой классификации все АП подразделяются на 4 класса: I -блокаторы натриевых каналов, II - блокаторы [3-адренергических рецепторов, III - препараты, увеличивающие продолжительность ПД, IV - блокаторы кальциевых каналов. Большинство АП относятся к I классу. В 1979 году D.C.Harrison предложил дополнительно разделить препараты I класса на 3 подкласса: Ia, lb, Іс на основе их клинических электрофизиологических критериев. Все препараты I класса замедляют скорость деполяризации клеток миокарда и скорость проведения импульсов. В наибольшей степени это действие выражено у препаратов подкласса Iс, препараты подкласса Ib оказывают минимальное влияние на скорость деполяризации, препараты подкласса Iа занимают промежуточное положение. Препараты Iа удлиняют реполяризацию (ПД и ЭРП). Препараты подкласса Ib ускоряют реполяризацию, а подкласса Iс почти не оказывают влияние на процесс реполяризации миокарда [141].
В конце 80-х годов W. Kobinger и C.N. Lille [175] описали новый класс веществ, обладающих специфическим действием на клетки СУ, и назвали их "специфические брадикардические средства" - класс V в классификации антиаритмических веществ. Механизм их действия связан с замедлением скорости диастолической деполяpизации в мембране пейсмекеpных клеток. Особенностью действия этих веществ является уменьшение ЧСС без существенного влияния на показатели гемодинамики и деятельности сердца. В связи с этим брадикардические средства имеют преимущества перед Р-АБ и антагонистами кальция и могут применяться в условиях, когда ишемическая болезнь сердца (ИБС) осложняется СН.
К препаратам указанного класса относятся соединения различной химической структуры. Это, например, алинидин, близкий по структуре к клонидину и фалипамил, близкий к веpапамилу. Классификация ААС со всеми дополнениями, внесенными по мере развития теории аритмий, представлена в таблице 1.
Большое значение в представлении о механизмах действия АП имеет гипотеза модулированных рецепторов, согласно которой, характер взаимодействия препаратов с каналами мембранных клеток миокарда определяется (модулируется) состоянием каналов [126]. Каналы мембранных клеток миокарда могут находиться в трех состояниях: покоя, активации и инактивации. Во время деполяризации происходит активация и открытие каналов для ионов натрия, во время реполяризации натриевые каналы инактивированны (закрыты), к концу реполяризации происходит постепенное восстановление каналов от инактивации. В состоянии покоя большинство ААС оказывают лишь незначительное влияние на каналы мембраны. Препараты подкласса Ia и Ic взаимодействуют с каналами преимущественно во время активации, а препараты подкласса Ib – во время инактивации (так называемая "фазовая блокада каналов"). Кроме препаратов подкласса Ib блокада натриевых каналов во время инактивации свойственна таким препаратам как этмозин и амиодарон [51].
I.J. Campbell [87] в 1983 г. предложил в качестве критериев различий между группами препаратов I класса – изменение кинетики связывания, то есть блокады натриевых каналов и восстановления. Препараты подкласса Ib имеют быструю кинетику, то есть постоянная времени их связывания с каналом и восстановления менее 1 секунды. Быстрая кинетика подкласса Ib означает, что время нормальной диастолы достаточно для того, чтобы вещество успело освободиться из большинства натриевых каналов. В этих условиях интервал HV и комплекс QRS остаются неизменными, не приводя к замедлению синусового ритма. Препараты Ic класса, напротив, замедляют проведение, что связано с медленной кинетикой их связывания и высвобождения. АП подкласса Ia занимают промежуточное положение. Некоторые АП трудно отнести к какому-либо определенному подклассу. Разные исследователи относят их к различным подклассам, а этмозин, J. Morganroth назвал представителем подкласса Id [36]. В последнее время появились исследования, доказывающие, что константы времени восстановления натриевых каналов при введении препаратов Ia и Ic подклассов перекрываются [152]. Важным свойством АП является так называемая "зависимость от использования" (use-dependence) – прогрессивное увеличение степени блокады канала при увеличении ЧСС.
Теоретически это очень важное свойство: чем выше ЧСС, тем сильнее действие АП. АП подкласса Ic блокируют натриевые каналы даже при нормальном синусовом ритме, а при увеличении ЧСС степень блокады возрастает. АП, имеющие быструю кинетику связывания с каналом, то есть препараты подкласса Ib начинают блокировать натриевые каналы только после достижения определенной достаточно высокой ЧСС, а при дальнейшем увеличении частоты степень блокады еще больше возрастает [87, 126]. Наиболее важные свойства AАС I класса суммированы в таблицах 2 и 3.
Как видно из таблицы 2 сведения о характере взаимодействия АП с каналами мембраны позволяет объяснить некоторые аспекты действия препаратов в экспериментальных и клинических условиях. Различие скорости деполяризации в разных отделах сердца не очень выражены, поэтому ААС, действующие во время активации, эффективны при аритмиях, исходящих из любых отделов сердца (в том числе с участков дополнительных путей проведения). Продолжительность ПД в миокарде предсердия и дополнительных путях проведения намного меньше, чем в миокарде желудочков и в системе Гиса-Пуркинье, поэтому ААС, действующие во время инактивации, эффективны только при желудочковых аритмиях. АП, имеющие медленную кинетику связывания с мембранными каналами эффективны при любой ЧСС, быструю – только при тахикардии с достаточно высокой ЧСС и при наличии экстрасистол с коротким интервалом сцепления.
Современное развитие антиаритмических препаратов III класса
Известно, что основной механизм действия большинства разработанных к настоящему времени АП III класса, таких как d-соталол, сематилид, дофетилид, связан с блокадой быстрого компонента калиевого тока задержанного выпрямления IKr. Этот механизм определяет их способность удлинять реполяризацию желудочков и увеличивать ЭРП в большей степени при медленной ЧСС, чем при быстрой, поэтому они недостаточно эффективны при тахиаритмиях и проявляют аритмогенное действие при брадикардиях, что связано с удлинением интервала QT [130]. В связи с этим поиск новых препаратов, действие которых не ослабевает при высокой частоте сердечного ритма, представляется весьма актуальным.
Азимилид - новый антиаритмический препарат III класса с частотно-независимым действием. Большой интерес вызвало появление АП III класса азимилида [78, 85, 162]. Установлено, что препарат блокирует как быстро активируемый I&, так и медленно активируемый компонент IKS калиевого тока задержанного выпрямления миоцитов морской свинки. Азимилид проявляет высокую эффективность в прекращении ФП в экспериментах на собаках [211]. Он увеличивает ЭРП предсердий независимо от ЧСС и практически не изменяет скорость проведения. Эти свойства позволяют отнести его к препаратам III класса. Увеличение ЭРП без влияния на скорость проведения приводит к возрастанию длины волны re-entry, которое определяет количество циркуляций во время ФП и, таким образом, прекращает данную аритмию [237, 297, 298, 299]. Первые данные исследований азимилида свидетельствуют об его эффективности на модели трепетания предсердий у собак [223]. В исследовании M.Restivo [238] была показана эффективность азимилида в дозах 10-30 мг/кг при трепетании предсердий на модели стерильного перикардита. В исследовании J.Pinto[223] азимилид в дозах 2-12 мг/кг прекращает трепетание предсердий у собак с Y-образным рассечением предсердия. Эффективность азимилида в том же диапазоне доз была подтверждена в других исследованиях [216, 237]. Дальнейшие исследования выявили у азимилида способность блокировать многие клеточные токи, такие как IKS, I&, lea и INE [95, 118, 307]. Значение концентрации полумаксимального ингибирования ICso для IKS от 0,7 дмоль/л до 3 дмоль/л [95, 100], хотя блокада IKs наблюдают в диапазоне доз 0,2дмоль/л - 0,4 дмоль/л. IC50 для INa и IСа равняется 20 дмоль/л [307]. В отличие от дофетилида [167] и d-соталола [298] азимилид вызывает частотно-независимое увеличение ЭРП, в основе которого лежит, по-видимому, способность угнетать IKS. Блокада IKS, развивающаяся в концентрации азимилида от 3 до 10 дмоль/л составляет 50% и 80% соответственно [118, 307]. Еще один препарат амбазилид также блокирует IKs, и увеличивает ЭРП, при этом эффект не изменяется при увеличении ЧСС [313] по сравнению с d-соталолом [298]. Точка зрения, касающаяся значительной роли блокады IKs азимилидом в предупреждении ФП, нашла подтверждение в многочисленных исследованиях. Недавно полученные сведения о значительной выраженности IKs и IKr токов в предсердии собаки подтверждают роль IKs в реполяризации [310]. Более того, оба компонента как IKr, так и IKs, представлены в предсердии человека, что делает результаты исследований, проведенных на животных, клинически значимыми [300]. Несмотря на то, что значение угнетения IKs в развитии антиаритмического действия азимилида бесспорно, возможны другие механизмы. Высокие концентрации азимилида в крови могут вызвать угнетение ICa и INa, хотя используемые концентрации составляют только половину от IC50 этих токов. Невыраженное влияние азимилида на скорость проведения подтверждается данными о его влиянии на натриевый ток только в высоких концентрациях. Кроме того, блокаторы кальциевых каналов оказались малоэффективными в клинике при купировании ФП [210]. Таким образом, угнетение ICa азимилидом не вносит свой вклад в прекращении ФП у собак. Способность азимилида увеличивать ЭРП на фоне стимуляции БН проявляется слабее, по сравнению с препаратами I и III классов, которые проявляют большую эффективность в данных условиях [297, 299]. Механизмы, лежащие в основе этого явления и их клиническая значимость, возможно, связаны с тем, что IKs принимает участие в формировании медленной реполяризации. При этом на фоне стимуляции блуждающего нерва развивается укорочение ПД и, соответственно, уменьшается период времени, в котором присутствует IKs. Таким образом, уменьшается вклад IKs в медленную реполяризацию и, поэтому снижается его влияние на ПД [252]. Однако высказывается предположение, что даже во время ФП, когда имеет место короткий ПД, IKs может суммироваться и оказывать значительное влияние на реполяризацию [158]. Эти данные позволяют объяснить снижение эффекта азимилида на фоне стимуляции БН, а также его способность прекращать ФП, несмотря на относительно небольшое увеличение ЭРП при частой стимуляции. Эти концепции, несмотря на их логичность, остаются теоретическими, так как все еще не могут быть проверены непосредственными измерениями.
Приведенные выше результаты исследований имеют ограничения. Первое заключается в том, что хотя и модель ВФП имеет определенные преимущества в изучении действия препаратов, и имеются доказательства полезных свойств АП I и III классов при использовании данной экспериментальной аритмии [297, 299], прямых исследований эффективности азимилида при ФП не получено. ФП, вызванная только ваготоническими механизмами, в клинике встречается довольно редко. С другой стороны повышение тонуса БН может играть значительную роль, поэтому можно ожидать, что АП, оказавшиеся эффективными на ВФП у собак окажутся эффективными при ФП у людей [209]. Второе состоит в том, что существуют видовые и тканевые различие в ионных токах и их свойствах у человека и собаки. Блокада IKs может иметь различия в разных системах. В частности, В. Fermini [118] показали частотно-зависимый эффект азимилида на ЭРП желудочков у собак. Большие дозы азимилида требовались для увеличения ЭРП желудочков на 15% при быстром ритме в опытах на сердце хорька. При этом имело место частотно-независимоедействие на желудочки. Такой же эффект наблюдали при введении дофетилида [292]. Смешивание входящих и выходящих токов во время фазы плато ПД, который имеет видовую и тканевую специфичность, может быть определяющим для проявления частотно-зависимого действия АП. И, наконец, хотя полученные результаты свидетельствуют о различном действии азимилида и дофетилида на предсердие собаки, это не доказывает, что различие имеет место благодаря угнетению IKs, так как влияние на ICa и INa токи, а также транспортные системы, несомненно, играет определенную роль. Следует отметить, что наблюдали различия внутри одного вида животных. Например, в одной группе собак азимилид изменял ЭРП в меньшей степени, чем дофетилид. В другой группе препараты проявляли обратное соотношение. Таким образом, существуют исходные различия, на фоне которых действуют препараты. С другой стороны, эффективность в прекращении ФП в обеих группах имела одинаковое соотношение: азимилид был более эффективен. Можно сказать, что различия в действии препаратов на ЭРП предсердий не определяют различия в способности прекращать ФП.
Таким образом, можно сделать заключение, что угнетение IKs является более предпочтительным свойством препарата, так как определяет его частотно-независимое действие [158]. Проаритмические эффекты для препаратов III класса наиболее характерны на низкой частоте сердечного ритма, а при ФП наблюдают высокая частота, поэтому средства, угнетающие IKs и проявляющие частотно-независимое действие, такие как азимилид, будут более эффективны и менее опасны в отношении развития побочных эффектов. Азимилид по механизму действия является блокатором как быстро, так и медленно активируемых компонентов IKr и IKs калиевого тока задержанного выпрямления. Он эффективен при экспериментальной ФП в отличие от блокатора IKr дофетилида. Однако, клиническая значимость полученных результатов и ионные механизмы, лежащие в их основе, остаются предметом дальнейших исследований.
Изучение влияния брадизола на электрофизиологические параметры миокарда на фоне изопротеренола
Внимание исследователей привлекает поиск новых фармакологических средств, обладающих специфическим брадикардическим действием, и относящихся к V классу антиаритмиков [289]. Эти препараты в определенном диапазоне доз уменьшают ЧСС, практически не влияя на другие показатели гемодинамики и деятельности сердца, такие как системное артериальное давление, сократимость сердечной мышцы и др. [174]. Механизм действия препаратов данного типа связывают со специфическим воздействием на пейсмекерные клетки CУ (уменьшение скорости медленной диастолической деполяризации). В ГУ НИИ фармакологии РАМН в ряду производных 2-меркаптобензимидазола было отобрано и детально изучено наиболее активное соединение, получившее название брадизол [48].
В опытах на наркотизированных собаках после экспериментального инфаркта миокарда брадизол уменьшает ЧСС, увеличивая интервал РР, а также замедляет проведение по предсердиям и предсердно-желудочковому узлу, вызывая увеличение интервала PQ. Брадизол угнетает функцию СУ, вызывая статистически значимое увеличение ВВФСУ. Следует отметить, что данный показатель, корригированный по ЧСС, также возрастает на фоне брадизола (таблицы 27, 28). Комплекс QRS на фоне брадизола изменяется незначимо, т.е. препарат практически не влияет на проведение по желудочкам. Интервал QT под влиянием изучаемого препарата возрастает, но QTc, корригированный по ЧСС, не изменяется, следовательно, можно предположить, что брадизол не влияет на процессы реполяризации в миокардиальных клетках. Брадизол вызывает увеличение интервалов электрограммы пучка Гиса AH и PA, то есть происходит замедление внутрипредсердного проведения и проведения по AV-узлу. Интервал HV остается без изменений. Таким образом, брадизол практически не влияет на проведение по системе волокон Пуркинье. Интервал CL1:1, характеризующий точку Венкебаха также возрастает. Изучаемый препарат не вызывает статистически значимых изменений ЭРП предсердий и желудочков (таблица 29).
При анализе зависимости ВВФСУ от частоты навязанного ритма было установлено, что брадизол вызывает увеличение ВВФСУ при всех частотах (P 0,05), при этом не наблюдают значительного снижения эффекта на высоких частотах навязанного ритма (рисунок 37). Уравнение прямой в контроле: у= –0,3327х+584,24; r= –0,321, P=0,008; на фоне брадизола: y= –0,2923x+608,15; r= –0,277; P=0,04.
В ходе эксперимента удалось установить купирующее действие брадизола при ФП, спонтанно возникшее в ходе стимуляции. Внутривенное введение препарата в дозе 1 мг/кг полностью купировало ФП, и синусовый ритм сохранялся более часа. В конце эксперимента, по-видимому, в результате окончания действия препарата ФП возобновилось (рисунок 39).
Таким образом, брадизол уменьшает ЧСС, угнетает СУ, замедляет проведение по предсердиям и AV-узлу, практически не влияет на реполяризацию миокардиальных клеток и не увеличивает ЭРП предсердий и желудочков, снижение угнетающего действия на СУ при повышении частоты навязанного ритма не отмечено, установлено купирующее действие при ФП.
На фоне изопротеренола под влиянием брадизола наблюдают укорочение интервала РР и уменьшение ВВФСУ (таблицы 27, 28). Не изменяются интервалы PQ, QT и QTc, а также комплекс QRS. Интервалы электрограммы пучка Гиса РА и HV не изменяются, интервал АН укорачивается. ЭРП предсердий и желудочков не изменяются (таблица 29).
Анализ зависимости ВВФСУ от частоты навязанного ритма показал, что изопротеренол устраняет влияние брадизола на данную зависимость и наблюдают укорочение ВВФСУ (P 0,05) (рисунок 37). Уравнение прямой на фоне изопротеренола: y= –0,0192x+478,41; r= –0,022; на фоне брадизол+изопротеренол: у= –0,0469х+485,85; r= –0,0436, P=0,723.
Аналогичный эффект наблюдают в отношении зависимости интервала QT от ЧСС. Уравнение прямой на фоне изопротеренола имеет вид y=0,4309x+115,36; r=0,837; на фоне брадизол+изопротеренол: у=0,3034х+146,45; r=0,774; P 0,05 (рисунок 38).
Таким образом, изопротеренол полностью устраняет эффекты брадизола. В данных условиях наблюдают увеличение ЧСС и ускорение проведение по AV-узлу.
Изучение спектральных показателей вариабельности сердечного ритма у пациентов с фибрилляцией предсердий на фоне терапии амиодароном
В спектре здорового человека, как свидетельствуют данные многочисленных исследований, преобладает мощность VLF, их доля составляет 60–70% и превышает доли остальных составляющих спектра. Мощность HF (30–35%) преобладает над LF (5–15%). Коэффициент LF/HF равен 0,3–0,4 [46]. У всех пациентов, получавших в качестве антиаритмической терапии амиодарон (600мг в вену капельно) (n=147), была диагностирована АГ 3 степени, 3 стадии, риск 4. По наличию других сопутствующих заболеваний пациенты были разделены на 20 групп, которые представлены в таблице 108. В группе пациентов с впервые выявленной ФП без сопутствующих заболеваний после введения амиодарона в структуре спектра преобладают VLF. Их доля занимает более половины общей мощности, что свидетельствует о значительной роли гуморальных факторов в регуляции ЧСС. Мощность LF, отражающая активность СНС, преобладает над таковой HF в 2,7 раза. Таким образом, СНС оказывает преобладающее влияние на хронотропную функцию сердца на фоне амиодарона у пациентов с впервые развившейся ФП (таблица 109). У пациентов с впервые развившейся ФП на фоне ИБС и СД 2 типа, перенесших ИМ и одновременно имеющих нарушения проведения, симпатические влияния также преобладают над парасимпатическими в 3,6 раза. Доля VLF значительно превышает доли остальных компонентов и составляет 69%, что свидетельствует о важной роли гуморальных факторов в регуляции сердечного ритма у пациентов с СД 2 типа.
В группе пациентов, у которых снижается количество сопутствующих заболеваний, а именно отсутствуют нарушения проведения, доли LF и HF значительно возрастают с одновременным снижением доли VLF. Преобладание симпатических влияний сохраняется, но становится невыраженным. Коэффициент LF/HF снижается и составляет всего 1,66.
Тенденция к снижению активности СНС сохраняется в группе пациентов, имеющих в качестве сопутствующих заболеваний ИБС и СД 2 типа. В этой группе пациентов наблюдают преобладание влияния БН на сердце в 1,5 раза. Мощность VLF значительно выше всех остальных составляющих спектра, доля VLF составляет 70%. Таким образом, в указанной группе пациентов значительную роль в регуляции хронотропной функции сердца играют гуморальные факторы. Снижение количества негативных факторов также сопровождается возрастанием влияния БН на деятельность сердца.
Таким образом, была установлена следующая зависимость: при увеличении количества сопутствующих заболеваний (неблагоприятных факторов), роль СНС в регуляции деятельности сердца возрастает. Так, в группе, где только ИБС коэффициент LF/HF составляет 0,7; тогда как в группе с сочетанием ИБС и ИМ этот показатель равняется 1,7; и в группе пациентов, у которых комбинация ИБС и нарушение проведения, а также ИМ а анамнезе, коэффициент LF/HF составляет 3,6 (рисунок 116). При анализе статистических и геометрических показателей у пациентов с впервые выявленной ФП достоверные изменения не выявлены (таблица 109). В группе пациентов с длительно протекающей ФП и без сопутствующих заболеваний на фоне амиодарона доля VLF ниже аналогичного показателя в ранее указанной группе пациентов и не превышает половины от общей мощности спектра (таблица 110). При этом мощность HF значительно возрастает и превышает мощность LF в 1,5 раза. Следовательно, в этой группе пациентов преобладающая роль в регуляции деятельности сердца принадлежит БН.При анализе геометрических показателей наблюдаем подтверждение полученных при спектральном анализе данных. Триангулярный индекс в группе пациентов с длительно протекающей ФП достоверно превышает аналогичный показатель для группы пациентов с впервые выявленной ФП. Кроме того, ЧСС на фоне амиодарона у пациентов с длительно протекающей ФП была достоверно меньше, по сравнению с другой группой. Стандартное отклонение, отражающее разброс значений длины сердечного цикла и, соответственно, характеризующее ВСР в группе пациентов с длительно протекающей ФП, в два раза ниже, чем в группе пациентов с впервые развившейся ФП, что не совпадает со спектральными характеристиками указанных групп (таблица 110).
У пациентов с длительно протекающей ФП, страдающих ИБС и перенесших ИМ с нарушением проведения, на фоне амиодарона наблюдаем превышение мощности LF над HF в 5 раз, что свидетельствует о значительном возрастании роли симпатических влияний на деятельность сердца (рисунок 117). У пациентов с ИБС с перенесшим ИМ без нарушения проведения доля LF немного снижалается, что сопровождается одновременным увеличением доли VLF, доля HF не изменяется, коэффициент LF/HF уменьшается до 4,5. В группе пациентов, имеющих только нарушения проведения (без ИБС и ИМ), тенденция снижения активности симпатических влияний на сердце сохраняется.
В этой группе мощность HF возрастает с одновременным уменьшением мощности VLF, доля LF немного увеличивается. Коэффициент LF/HF составляет всего 1,4, что свидетельствует о небольшом преобладании симпатической активности в спектре ВСР пациентов данной группы. Таким образом, уменьшение количества неблагоприятных факторов (ИМ, ИБС и нарушения проведения) у пациентов с длительно протекающей ФП сопровождается снижением симпатических влияний на деятельность сердца. При анализе статистических и геометрических показателей у пациентов с длительно протекающей ФП закономерности не выявлены. При сравнении двух групп пациентов с длительно протекающей ФП без сопутствующих заболеваний и с СД 2 типа установлено, что достоверных различий в 282 спектральных показателях нет. Таким образом, наличие СД у пациентов с длительно протекающей ФП значительно не влияет на ВСР. В исследовании проведен анализ спектральных показателей ВСР пациента с впервые выявленной ФП и с комбинированным пороком сердца: митральный стеноз и недостаточность аортального клапана, АГ 2 стадия, 3 степень, риск 4. Доли VLF и LF значительно не отличаются от соответствующих показателей в группе пациентов без сопутствующих заболеваний (рисунок 118).
Однако доля HF значительно выше, чем в группе пациентов без сопутствующих заболеваний, что приводит к увеличению коэффициента LF/HF (рисунок 119). Таким образом, у пациента с комбинированным пороком сердца на хронотропную функцию БН оказывает более сильное влияние, чем у пациентов без сопутствующих заболеваний. При анализе статистических (SDNN) и геометрических показателей (TINN), последние оказались меньше у пациента с комбинированным пороком сердца, что вместе с увеличением ЧСС свидетельствует о снижении у него ВСР (рисунок 120). При спектральном анализеВСР у пациента с впервые выявленной ФП и железодефицитной анемией доля VLF значительно меньше, а доля LF превышает аналогичные показатели в группе пациентов без сопутствующих заболеваний. Такая структура спектра свидетельствует о значительном преобладании СНС в регуляции деятельности сердца (рисунок 121).