Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Диабетическая ретинопатия (обзор литературы) 9
1.1. Факторы риска развития диабетической ретинопатии 9
1.2. Инсулиновый спектр 12
1.3. К вопросу патогенеза диабетической ретинопатии
1.3.1. Макро- и микрососудистые осложнения при сахарном диабете 17
1.3.2. Гипергликемия, артериальная гипертензия и нефроретинальный синдром 22
1.4. Глазные проявления сахарного диабета 29
1.4.1. Непролиферативная диабетическая ретинопатия 29
1.5. Классификация и клиника диабетической ретинопатии 33
1.6. Этиопатогенетические подходы к профилактике и лечению сосудистых осложнений сахарного диабета 36
1.7. Фармакотерапия больных с диабетической ретинопатией 37
1.8. Диабетическая макулопатия, лазерное лечение 42
1.9. Характеристика исследуемых растительных лекарственных средств «Диабефита» и «Черника-Форте» 1.9.1. Комплексный фитоэкстракт «Диабефит» 45
1.9.2. Комплексное фитосредство «Черника-Форте» 48
Глава II. Материал и методы исследования 51
2.1. Материал исследования 51
2.1.1. Общая характеристика больных с ДР 51
2.2. Методы исследования 53
2.2.1. Диагностика углеводного обмена 55
2.2.2. Гликозилированный гемоглобин 56
Глава III. Результаты клинических исследований 58
3.1. Комплексная (базисная) фармакотерапия больных 58
с диабетической ретинопатией (1-ая группа) 58
Глава IV. Клинические исследования фармакологической активности и фармакологической эффективности «Диабефита» и «Черники-Форте» у больных с непролиферативной диабетической ретинопатии 72
4.1. Фармакотерапевтическое влияние «Диабефита» и «Черника-Форте» на общий и местный гемостаз 72
4.2. Влияние «Диабефита» и «Черника-Форте» на эндотелиальную и антиоксидантную систему у больных с ДР 74
4.3. Влияние «Диабефита» и «Черника-Форте» на интенсивность перекисного окисления липидов и активность антиоксидантной системы организма у больных с ДР
4.4. Влияние «Диабефита» и «Черника-Форте» на липидный спектр и углеводный обмен 79
4.5. Влияние «Диабефита» и «Черника-Форте» на зрительные функции 82
Глава V. Характеристика нефроретинального синдрома и иммуномодуляция метаболических нарушений убольных ДР 90
5.1. Иммуномодуляция метаболических нарушений у больных с диабетической ретинопатией 94
Заключение 98
Выводы Ошибка! Закладка не определена.
Практические рекомендации 104
Литература
- К вопросу патогенеза диабетической ретинопатии
- Характеристика исследуемых растительных лекарственных средств «Диабефита» и «Черника-Форте»
- Диагностика углеводного обмена
- Влияние «Диабефита» и «Черника-Форте» на липидный спектр и углеводный обмен
Введение к работе
Актуальность темы. Из всех клинических проявлений диабетического поражения глаз наибольшую опасность представляет ретинопатия, являясь основной причиной прогрессирующего снижения зрения.
В настоящее время в мире насчитывается 5 млн. слепых и 75 млн. людей со сниженным зрением, причиной которых являлись осложнения сахарного диабета (СД). Исследования показывают, что к 2030г. количество больных сахарным диабетом превысит 366 млн. человек.
Ожидаемый рост заболеваемости диабетом (ежегодно число больных увеличивается на 5-7%, а каждые 12-15 лет удваивается), потеря зрения вследствие диабетической ретинопатии (ДР) может стать еще более тяжелым, с экономической точки зрения, бременем (Астахов и др., 2004; ДССТ, 1993; Porta et al., 1991; Stephenson et al., 1994). Клинические исследования свидетельствуют, что стабильная компенсация сахарного диабета (СД) может предотвратить слепоту более чем в 90% случаев (Гольдберг и др., 1991; Агаев и др., 1992; UKPDS, 1998; Mari et al., 2001). Оценка медицинской и экономической эффективности скрининговых программ по раннему выявлению диабетических изменений сетчатки, поиск новых эффективных лекарственных средств, предназначенных для коррекции углеводного обмена, остается по-прежнему актуальной медико-социальной и экономической проблемой (Балаболкин, 1997; Дедов, 1998; Шадричев, 2008, Смирнова и др., 2010).
Несмотря на достигнутые определенные успехи в раскрытии механизма развития сахарного диабета (СД) и, в частности, диабетической ретинопатии, лечение больных не всегда оказывается достаточно успешным. Именно этим объясняется поиск и внедрение в клиническую практику новых лекарственных препаратов (Николаев и др., 2004; Мамаева и др., 2008). Фитотерапия сохраняет высокие позиции в лечебном процессе благодаря оптимальному сочетанию результативности и безопасности применения многих препаратов растительного происхождения. Известно, что лекарственные растения, содержащие в своем
составе вещества полифенольной природы, обладают антиоксидантной активностью (Яковлева и др., 2001; Рябков, 2008).
В Отделе биологически активных веществ Института общей и экспериментальной биологии СО РАН разработан и предложен комплексный фитоэкстракт в виде биологической добавки к пище (БАД) «Диабефит», полученный из побегов Черники обыкновенной (Vaccinium myrtillus L.), надземной части Горца птичьего (Polygonum aviculare L.), корневищ и корней Девясила высокого (Inula helenium L.), листьев Крапивы двудомной (Urtica dioica L.) и коры Ивы козьей (Salix caprea L.) [Свидетельство о государственной регистрации № RU 77.99.11.003.E 002049.01.12 от 27.01.2012].
«Черника-Форте» [СЭЗ №77.99.20.919.Б.00948.06.04 от 02.06.2004] – биологическая активная добавка, содержащая чернику, В1, В2, В6, рутин, цинк.
Учитывая, что «Диабефит» обладает выраженным гипогликемическим действием, а «Черника-Форте» способствует регенерации светочувствительного пигмента сетчатки, мы предположили, что сочетанное применение их в комплексе с базисной фармакотерапией позволит ограничить прогрессирование диабетической ретинопатии. Изложенные выше положения позволили сформулировать цель и задачи данной работы.
Цель исследования: оценить влияние «Диабефита» и «Черника-Форте» в сочетании с базисной фармакотерапией на течение диабетической ретинопатии у больных сахарным диабетом.
Для достижения указанной цели необходимо было решить следующие
задачи:
определить влияние «Диабефита» и «Черника-Форте» в сочетании с базисным лечением на течение зрительных функций у больных с диабетической ретинопатией;
исследовать влияние «Диабефита» и «Черника-Форте» в сочетании с базисным лечением на биохимические показатели биологических жидкостей у больных с диабетической ретинопатией;
- определить влияние «Диабефита» и «Черника-Форте» в сочетании с
базисным лечением на иммунный статус больных с диабетической
ретинопатией;
- охарактеризовать сочетанное влияние «Диабефита» и «Черника-Форте» в
комплексе с базисной фармакотерапией на свободнорадикальное окисление
липидов и антиоксидантную систему у больных сахарным диабетом.
Научная новизна. В работе установлено, что сочетанное применение «Диабефита» и «Черника-Форте» на фоне базисного лечения замедляет прогрессирование диабетической ретинопатии, что проявляется в сохранении зрительных функций, нормализации показателей электрофизиологических исследований со снижением толщины фовеолярной сетчатки. Указанные фитосредства обладают гипогликемическим и гиполипидемическим свойствами, что проявляется в снижении уровня глюкозы, холестерина в крови, липопротеидов низкой плотности, триацилглицеридов в крови при повышении содержания липопротеидов высокой плотности.
«Диабефит» и «Черника-Форте» положительно влияют на эндотелиальную функцию сосудов, в том числе и сосудов сетчатки, что проявляется снижением оксида азота, пероксинитрита, повышением NO-синтазы в сыворотке крови и слезной жидкости, на фоне повышения активности ферментов антиоксидантной системы организма и устойчивости биомембран к перекисному окислению липидов.
Установлено, что включение фитосредств «Диабефит» и «Черника-Форте» при лечении больных с диабетической ретинопатией повышает эффективность базисной фармакотерапии.
Практическая значимость работы. Полученные данные о влиянии «Диабефита» и «Черника-Форте» в сочетании с базисной фармакотерапией позволяют оптимизировать лечение больных с диабетической ретинопатией. Критерии эффекта «Диабефита» и «Черника-Форте» следует учитывать при мониторировании процесса фармакотерапии сахарного диабета. Результаты исследований внедрены в эндокринологическом диспансере и
микрохирургическом глазном отделении для взрослых Республиканской клинической больницы им Н.А.Семашко МЗ РБ (акт внедрения № 6 от 22.10.12). Материалы диссертационной работы используются в учебном процессе на кафедре фармакологии, клинической фармакологии и фитотерапии, а также на курсах эндокринологии и глазных болезней при кафедре госпитальной хирургии медицинского факультета (ныне медицинского института) ФГБОУ ВПО «Бурятский государственный университет» (акт внедрения № 7 от 24.04.13).
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Курсовое назначение указанных фитосредств в комплексе с базисной
фармакотерапией замедляет прогрессирование диабетической ретинопатии.
-
Фитоэкстракт «Диабефит» и комплексное фитосредство «Черника-Форте» в сочетании с базисной фармакотерапией оказывают гипогликемическое, противовоспалительное, противоотечное, гиполипидемическое действия у больных с сахарным диабетом.
-
Влияние «Диабефита» и «Черника-Форте» в сочетании с базисной фармакотерапией на течение диабетической ретинопатии связано с проявлениями мембраностабилизирующей активности, обусловленной ингибированием процессов свободнорадикального окисления биомакромолекул, а также их выраженными иммуномодулирующими свойствами благодаря содержанию комплекса биологически активных веществ.
Личный вклад автора в получении новых научных результатов.
Автором осуществлено планирование работы, проведены патентный поиск, анализ литературы, сбор и формирование базы данных клинических и лабораторно-инструментальных исследований, статистическая обработка, написаны научные статьи по результатам исследования, осуществлены выступления на научно-практических конференциях с докладами, оформление работы, написание диссертации и представление её к защите.
Публикации по теме диссертации. По теме диссертации опубликовано 9 научных работ, из них 5 статей – в периодических изданиях, рекомендованных
ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации, и 1 монография.
Апробация работы. Основные положения диссертационного исследования представлены и обсуждены в виде докладов на ежегодных научных конференциях Бурятского государственного университета (Улан-Удэ, 2011; 2012; 2013; 2014); научно-практической конференции с международным участием «Ускоренное старение и пути его профилактики» (Улан-Удэ, 2012); международной конференции, посвященной 75-летию профессора М.П.Рябова (Улан-Удэ, 2013); научно-практической конференции с международным участием, посвященной 90-летию Факультетских клиник ИГМУ (Иркутск, 2013); Международной научной конференции «Traditional Medicine: Ways of Integration with Modern Health Care» (Ulan-Ude, 2013).
Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследований, 5 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций. Объем работы составляет 126 страниц компьютерного текста. Список литературы содержит 184 источников, из них 102 – отечественных и 82 – на иностранных языках. Диссертационная работа иллюстрирована 28 таблицами и 10 рисунками.
К вопросу патогенеза диабетической ретинопатии
Хронические осложнения сахарного диабета делят на микрососудистые, свойственные исключительно состоянию нарушений углеводного обмена, и макрососудистые, которые могут быть и у лиц без диабета. К микрососудистым осложнениям относят диабетическую ретинопатию, нефропатию и нейропатию. Развиваются эти осложнения с одинаковой частотой как при сахарном диабете 1-го типа (СД1), так и второго типа (СД2), являясь результатом взаимодействия ряда метаболических, генетических и других факторов, среди которых наибольшее значение имеет фактор гипергликемии. Свидетельством того, что в основе различных проявлений микрососудистых осложнений лежит фактор гипергликемии, являются данные о сочетанном поражении глазного дна, почек и периферической нервной системы [87; 128; 143; 166]. Так, риск развития пролиферативной стадии диабетической ретинопатии в 5-10 раз выше у пациентов с протеинурической стадией нефропатии [114, 184].При сахарном диабете 1-го типа ретинопатия крайне редко выявляется в момент постановки диагноза. Однако через 20 лет после начала заболевания практически все больные этого типа диабета будут страдать ретинопатией, причем около 2/3 с пролиферативной стадией. У 1/3 лиц, страдающих сахарным диабетом 2–го типа, ретинопатия выявлялась при установлении диагноза: 2/3 больных СД2 имели ретинопатию около 20 лет, при этом 1/5 часть – в пролиферативной стадии [144; 179]. Прогрессирование ДРпроисходит последовательно от небольших начальных проявлений, которые характеризуются повышенной проницаемостью ретинальных сосудов (непролиферативная ретинопатия) до изменений, связанных с окклюзией сосудов (препролиферативная ретинопатия), а затем до наиболее тяжелой стадии диабетического поражения сетчатки, которой свойственно разрастание новообразованных сосудов и фиброзной ткани – пролиферативная ретинопатия [6; 120; 121].
Некоторые авторы [31; 141] отмечают, что среди факторов, вызывающих прогрессирование ДР, можно отметить степень компенсации углеводного обмена, продолжительность диабета, возраст, гипертензию, курение, заболевание почек, беременность, генетическуюпредрасположенность. В то же время имеется ряд локальных факторов, которые могут снижать риск прогрессирования ДР[43; 57; 109; 135; 147]. Эти изменения связывают с миопией высокой степени, хориоретинальной дистрофией или атрофией зрительного нерва. Вероятно, при подобных изменениях потребность сетчатки в кислороде и активность ретинальных обменных процессов снижается, а следовательно, в этих условиях продукция вазопролиферативного фактора недостаточна для запуска механизма пролиферации: среди них миопия более 2 диоптрий, особенно при наличии HLA – DR фенотипов 4/0, 3/0 и Х/Х; глаукома или атрофия зрительного нерва, ретинальная деструкция вследствие инфекции, воспаление или врожденная патология сетчатки[37; 128; 171].Диабетическая ретинопатия характеризуется наличием специфических аномалий в сосудах и тканях сетчатки. Для неё характерно изменение калибра и извитости ретинальных сосудов, появление микроаневризм, кровоизлияний, отека, твердых и мягких экссудатов, новообразованных сосудов, глиальной пролиферации, витреоретинальных тканей. Сетчатка может быть особенно чувствительна к повреждениям, поскольку имеет самую высокую скорость утилизации глюкозы и кислорода на единицу веса, чем какая-либо другая ткань, имеет высокую активность гликолитического и аэробного патологического пути метаболизма глюкозы [78]. Пролиферация при диабетическом поражении сетчатки бывает двух видов – сосудистая и фиброзная и, как правило, формируется в области зрительного нерва (центральная форма) или по ходу сосудистых аркад, но может располагатьсяи в других участках глазного дна (периферическая форма). Новообразованные сосуды растут между задней гиалоидной мембраной (ЗГМ) стекловидного тела и сетчаткой [94].
Несостоятельность стенки новообразованных сосудов ведет к частым кровоизлияниям как в преретинальное пространство, так и в стекловидное тело.Рецидивирующее ретровитреоретинальное кровоизлияние, происходящее вследствие задней отслойки стекловидного тела, и пролиферация глиальных клеток по ЗГМ над зонами, где витреоретинальные сращения наиболее прочные, ведут к образованию тракции, вызывающие отслойку сетчатки. Дальнейшие вазопролиферативные процессы могут привести к появлению новообразованных сосудов в радужной оболочке (рубеоз) и в углу передней камеры (УПК).Эти изменения могут вызвать развитие неоваскулярной глаукомы, которая обусловлена пролиферацией новообразованных сосудов и фиброзной тканью в УПК и на радужке. В ходе своего развития эта фиброваскулярная мембрана сокращается, что приводит к формированию больших по протяженности гониосинехий и к некупированному повышению внутриглазного давления (ВГД). Деление вторичной неоваскулярной стадии условно, в то же время оно целесообразно, поскольку определяет тактику лечения [93; 156]. В стадии преглаукомы новообразованные сосуды выявляются клинически на радужке и УПК.
Характеристика исследуемых растительных лекарственных средств «Диабефита» и «Черника-Форте»
Клиническая диагностика диабетической ретинопатии достаточно сложная, обусловлена необычным течением болезни; так, поздние осложнения сахарного диабета отличаются многообразием проявлений общего и местного характера. Целенаправленное изучение жалоб, анамнеза заболевания, физикальных данных позволяет правильно диагностировать патологию глаза. На начальных стадиях клиника ретинопатии фактически невыразительна и проявляет себя лишь в период обострения основного заболевания. Пациенты начинают предъявлять жалобы на слабость, недомогание, нелокализованные боли в животе, поясничной области, отрыжку, головную боль, головокружение, похудание. На фоне истощения (или ожирении) появляются признаки невроза, истерии, снижение зрения, которые бывают следствием либо основного заболевания, либо – возникновения стабилизации и нарастания «вторичной» болезни – диабетической ретинопатии.Во время беседы с больными оценивалась выраженность субъективных симптомов: головная боль (37,9%), головокружение, шум в голове (9,2%), нарушение сна, повышенная утомляемость (28,4%), снижение памяти, чувство тревоги, депрессия, эмоциональная лабильность; были выявлены гипотония – 6,4%; гипертензия – 19,8%, диспепсический – 40,2% и геморрагический синдромы – 11,7%.
Частота встречаемости сопутствующей патологии: хронический гастрит – 20,7%, ЖКБ – 25,2%, гипотиреоз – 7,3%, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки – 4,2%, пиелонефрит – 30%, мочекаменная болезнь – 35%, кисты почек – 16,2%, ишемическая болезнь сердца – 15,5%, полинейропатия – 16,6%, нефропатия – 34,2%. Распространенность артериальной гипертензии при сахарном диабете второго типа составляет 40-50%, даже при условии учета таких факторов, как возраст, пол, ожирение.
Клинические исследования по влиянию «Диабефита» и «Черника-Форте» в сочетании с базисными средствами при диабетической ретинопатии проведены у 97 больных. Лица женского пола составляли 59 (61%), мужского – 38 (39%). Возрастной диапазон пациентов был от 20 до 60 лет и выше. Также в исследовании принимали участие 13 практически здоровых людей (добровольцы). Все пациенты с диабетической ретинопатией получали базисную фармакотерапию принятую в отделении микрохирургии глаза взрослых и эндокринологическом диспансере, согласно стандартам оказания медицинской помощи, включавшую: мисклерон, продектин, кандесартон, ретаболил, аскорбиновая кислота, доксиум, протофан, актропид. В зависимости от проводимого лечения пациенты были распределены на 4 группы, сопоставимые по возрасту, полу, тяжести и длительности заболевания.
Первую группу составили 21 человек, получавшие базисную фармакотерапию. Вторую группу – 24 больных на фоне базисного лечения, получали «Диабефит» в дозе 300 мг, peros, 2 раза в сутки, ежедневно; третью – 23 пациента, которым в комплекс с указанной базисной фармакотерапией дополняли «Черника-Форте» в дозе 250 мг, peros, 2 раза в сутки, ежедневно; четвертую группу составляли 29 больных базисная схема фармакотерапии была дополнена приемом «Диабефита» по 300мг 2 раза в сутки и «Черника-Форте» по 250 мг 2 раза в сутки, peros, ежедневно. Курс лечения для больных всех групп составил 21 день. При оценке вляиния указанных лекарственных средств на течение ДР в сочетании с базисной фармакотерапией, наряду со стандартными исследованиями органов зрения, определяли показатели свободнорадикального окисления биомакромолекул и биохимические параметры слезной жидкости и другие лабораторно-инструментальные исследования.
Всем больным проводили офтальмологическое обследование глазного дна, включая оптическую когерентную томографию и ангиографию, биохимические исследования, включая определение уровня глюкозы, гликозилированного гемоглобина, холестерина, триацилглицеридов в сыворотке крови, и содержание метаболитов оксида азота в крови и слезной жидкости.
Количественное определение маркера функциональной активности эндотелия – оксида азота (NO) проводили по уровню суммарных нитратов и нитритов (NO2 и NO3) в слезной жидкости по методу MirandK.M. etal. (2001),модифицированному Метельской В.А. и Гумановой Н.Г. (2005).
Методика: слезную жидкость в объеме 100мкл брали из нижнего конъюнктивального свода с помощью меланжера, помещали в микропробирки и замораживали при t0 = 200C. Уровень метаболитов оксида азота (NO2- и NO3-) определяли с помощьюколометрического метода по развитию окраски в реакции диазотирования нитратом сульфомида, входящего в состав реактива Грисса.
Интенсивность окраски определяли на приборе «LabsystemsMultisкanMCC», при длине волны 540нм. Анализ структур переднего и заднего отделов глаз проводился с помощью оптической когерентной томографии (ОКТ)(Щелудченко В.М., 2006; Фомина В.Л. и др., 2010).
В слезной жидкости (СЖ) и крови определяли уровень оксида азота (NO) –с помощью реактива Грисса по Голикову П.П.[27], активность NO-синтазы (NOS) по Викторову И.В. [15]; уровень пероксинитрита (ONOO-) – по модифицированной методике А.С. Комарина и др. [49].
Офтальмологическое исследование больных, наряду со стандартными методами (определение остроты зрения, тонометрия, биомикроскопия, офтальмоскопия), включали и электрофизиологические методы исследования (ЭФИ) сетчатки: определение порога электрической чувствительности глаза (ПЭЧГ), электролабильность зрительного нерва (ЭЛЗН), зрительные вызванные корковые потенциалы (ЗВП), доплерография сосудов глазного яблока: глазничная артерия (ГА), центральная артерия сетчатки (ЦАС), задние короткие цилиарные артерии (ЗКЦА), внутренняя сонная артерия (ВСА).
Функциональное состояние сетчатки исследовали спомощью офтальмологического электростимулятора ЭС-1 (Россия) по стандартной методике с определением ПЭЧГ, ЭЛЗН[2]; поля зрения – на компьютерном анализаторе «HUMPHERY» (США); остроту зрения вдаль определяли по таблице Сивцева–Головина.Оценку состояния глазного дна проводили с помощью биомикроофтальмоскопии. Для изучения зрительных функций проводили визоконтрастометрию и компьютерную статическую периметрию, комплексное исследование состояния местного (в слезной жидкости) и общего гемостаза (в крови), включающего определение АЧТВ, активности антитромбина III, концентрации фибриногена, плазминогена, продуктов деградации фибрина, фибринолитической активности [55].С целью выявления почечно-ретинального синдрома включали оценку состояния зрительных функций и глазного дна, тестирование на микроальбуминурию[73].Биомикроскопия давала возможность наилучшим образом определить локальный, диффузный и кистовидный отек макулярной зоны [77; 127; 150].
Определение в сыворотке крови: общий холестерин (ХС), триацилглицериды (ТГ) – на автоанализаторе «HITACHI-70»; уровни липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) определяли по Assman[105]. В качестве показателя, отражающего интенсивность перекисного окисления липидов (ПОЛ), определяли содержание ТБК-активных продуктов: малоновый диальдегид (МДА) в сыворотке крови по Uchigataet.al. [125], концентрацию диеновых конъюгатов (ДК) в плазме крови по Казакову К.К. и др. [46]; в слезной жидкости содержание ТБК-активных продуктов и ДК определяли по методике Андреевой Л.И. и др. [4]. Состояние антиоксидантного статуса оценивали по активности супероксиддисмутазы (СОД) с помощью набора «RandoxLaboratories. LTD»по методике Дубининой Е.Е. [36]. Активность каталазы (КТ) в сыворотке крови определяли по М.А. Королюк [59]
Диагностика углеводного обмена
Первая группа (1-ая) – 21 человек получала сахароснижающую терапию, мисклерон 2кап. в день, продектин 2 таб. 2 раза в день, ретаболил 5% - 1,0мл в/м №3, аскорбиновая кислота 5% - 2,0мл №21, доксиум 0,25 2таб. 2 раза в день, дицинон 0,25 2 раза в день, трентал 2таб. 3 раза в день, солкосерил 4,0мл. 2 раза в неделю внутримышечно.
Курс лечения базисной фармакотерапии составлял 21 день. Наблюдения за больными продолжалось 12 недель (поликлинический амбулаторный осмотр). Диабетическая ретинопатия нередко сопровождалась симптомами невропатии, незначительной транзиторной и/или постоянной протеинурией (от следов до сотых долей промиллей). Клинико-лабораторные данные представлены в таблице 3.1. Таблица 3.1Влияние базисного лечения на показатели клинико-лабораторных данных у больных с диабетической ретинопатией (1 группа), М±m
Как видно из данных таблицы, после применения базисной фармакотерапии наблюдалась положительная динамика лечения больных с ДР. Однако существенных различий показателей концентрации 2-МКГ выявить не удалось. Проведение исследований уровней уроферментов (ЛДГ, ЩФ) так же не выявило существенных различий в 1-й группе по сравнению с исходными значениями.
У больных диабетической ретинопатией сохранялось состояние компенсации углеводного обмена. Отмечалось снижение гликемии натощак на 14 % при уменьшении содержания гликозилированного гемоглобина в кров и на 11%. Показатели ИРИ до и после лечения снизилось на 7%, а С-пептида на 4%, т.е. в сыворотке крови имело место незначительное снижение уровня С-пептида, при снижении содержания иммунореактивного инсулина (ИРИ). Приведенные выше сведения дают основание считать, что при диабетической ретинопатии «страдает» гомеостаз: в патологический процесс вовлекается не только ткани глаза, но и макро-, микроструктура почечной ткани, нарушается функция почек. Повреждающими факторами на клубочки и канальцевый аппарат почек являются гипергликемия, осмотический диурез, нарушения биохимизма мембран, повышение гликолизации белков. Биохимические исследования выявили у больных сахарным диабетом, в том числе ДР повышение активности аминотрансфераз, признаки цитолитического и холестатического синдромов, что отражено в таблице 3.2.
Вероятно, степень холестаза зависит не только от гипергликемии, но и от других обусловленных дефектов биотрансформации; функциональные изменения печени влияют на степень развития диабетических осложнений. Значимое влияние на развитие ДР оказывают артериальная гипертензия, дислипидемия, которые встречались у 75% пациентов с СД, и наличие этих двух заболеваний отягощает течение каждого из них. Наличие АГ приводит к увеличению частоты развития новых случаев СД. Так, риск развития диабета у пациентов с АГ в 2,5 раза выше, чем у пациентов без гипертонии. Чаще встречается изолированная систолическая артериальная гипертензия (САГ); у больных ДР систолическое артериальное давление (САД) составляло в среднем 140,34±2.07, а диастолическое (ДАД) –73.01±0.98 мм.рт.ст.Существует несомненная связь между гипергликемией и микрососудистыми (ретинопатией, нефропатией, автономной и периферической нейропатией) и макрососудистыми (ИБС, цереброваскулярные заболевания, поражение периферических артерий) осложнениями. Все больше попыток предпринимается с целью исключения неблагоприятной ситуации путем коррекции общепринятых факторов риска, в том числе и артериальной гипертензии, которая является общепризнанным и одним из серьезных факторов риска сердечно-сосудистых осложнений. При СД часто выявляются поражения органов мишеней – микроальбуминурия, ретинопатия, нейропатия, гипертрофия левого желудочка, нарушения функции сердца, эндотелиальной функции, снижена эластичность и увеличена жесткость сосудов. Гиперинсулинемия и инсулинорезистентность являются основными механизмами, отвечающими за повышенный симпатический тонус у пациентов с гипертонией.При сахарном диабете отмечается высокий уровень иммунореактивного инсулина (ИРИ) и низкое содержание свободного инсулина при высокой концентрации глюкозы(таблица 3.3).
Как следует из таблицы 3.3, уровень связанного инсулина к 10-й и 30-й минутам снижается по сравнению с исходным, на 60-й минуте содержание свободного и связанного инсулина в крови вновь увеличивалось. Для здоровых людей закономерно совпадение характера кривых, отражающих динамику уровня ИРИ, свободного и связанного инсулина, а также содержание глюкозы в крови до нормы, после кратковременного подъема на 10-й минуте, что указывает на эффективность инсулинового ответа, на нагрузку внутривенного введения глюкозы. Уровень связанной формы гормона ниже уровня свободного , что обусловлено усиленной мобилизацией такого важного компенсаторного механизма, как освобождение инсулина из связи с белками. Имеется расхождение кривых секреций свободного инсулина, т.е. количество последнего снижено, при этом уровень глюкозы крови остается высоким. Это дает основание говорить о том, что в состав ИРИ входят инсулиноподобные вещества, при диссоциации которых образуются пептиды, обладающие низкой биологической и высокой радиоиммунологической активностью. Высокий уровень ИРИ обусловлен появлением инсулиноподобных веществ в крови-пептидов, которые не влияют на утилизацию глюкозы, но усиливают пролиферативные процессы.
Таким образом, выявляется прямая связь между частотой, выраженностью микроангиопатией и степенью инсулиновой недостаточности, причем морфологические изменения капилляров проявляются раньше, чем клинические проявления микроангиопатий.
У больных с диабетической ретинопатией имеются нарушения и в системе гемостаза. Так, при проведении «манжеточной» пробы у больных ДР в отличие от здоровых лиц не отмечено снижения агрегационной способности тромбоцитов, степени дезагрегации. Вероятно, это связано с отсутствием выброса из эндотелия стенки сосудов простациклина, антикоагулянтов и активаторов фибринолиза, улучшающих реологические свойства крови (таблица 3.4).
Как видно из таблицы 3.4, имеет место состояние гиперкоагуляции: активность антитромбина-IIIувеличилась после лечения на 4,5%; содержание фибриногена и фибринолитическая активность имеет тенденцию к снижению концентрации фибриногена и фибринолитической активности на 3% и 4% соответственно; концентрации плазминогена также несколько снижена. Сама гипергликемия снижает уровень антитромбина-III и компонентов фибринолиза. Циркулирующие в составе крови ИРИ инсулиноподобные ростовые факторы усиливают пролиферацию эндотелия, повреждают его и создают благоприятные условия для усиления агрегационных процессов, снижения антитромбогенных свойств сосудистой стенки. Повреждение эндотелия, уменьшение способности эритроцитов к деформации, усиление агрегации тромбоцитов и активация факторов коагуляции, в частности повышение уровня фибриногена, способствуют окклюзии капилляров, утолщению базальной мембраны, исчезновению перицитов, изменению эндотелиальных клеток, все это приводит к нарушению гемостаза, как отражено в таблице 3.5.У пациентов ДР имеется увеличение показателей, характеризующих 1 и 2 фазы свертывания крови – повышенная агрегационная способность тромбоцитов и рост активности плазменных факторов свертывания. Активность антитромбина-IIIснижен. Это, вероятно, обусловлено процессами неферментативного гликизилирования. После базисной фармакотерапии больных 1-ой группы картина несколько изменилась: увеличение активности антитромбина-III в плазме крови на 11%, содержание фибриногена уменьшилось на 17%, концентрация плазминогена снизилось на 11%.
Влияние «Диабефита» и «Черника-Форте» на липидный спектр и углеводный обмен
Результаты исследований показали, что при диабетической ретинопатии биохимические анализы крови характеризуются слабовыраженными изменениями печеночных проб. Вероятно, степень поражения печени зависит не столько от гипергликемии, сколько от других обусловленных дефектов биотрансформации: не исключается и влияние последних на степень развития осложнений (сахарного диабета у 19,7%, гипергликемии – у 20,8% больных). Гипергликемия, несомненно, является фактором риска развития почечной патологии. Средний уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) коррелирует с потерей функции почек. Интенсивный контроль уровня глюкозы сульфонилмочевины или инсулина уменьшает риск диабетической ретинопатии и других микрососудистых осложнений [168].
Артериальная гипертензия встречается у 85% пациентов с сахарным диабетом, наличие этих двух заболеваний отягощает течение каждого из них. Артериальная гипертензия при СД имеет свои особенности: часто выявляется поражение органов-мишеней, микроальбуминурия, прогрессирование ретинопатии, нефропатия, гипертрофия левого желудочка, нарушение эндотелиальной функции, эластичности; часто сочетается с факторами риска – ожирением, гиперлипидемией, гиперурикемией и др. Значимое влияние на развитие, прогрессирование диабетической ретинопатии оказывают нарушение функции почек и артериальная гипертензия. Нефропатия проявлялась не только протеинурией и нефротическим синдромом, но и другими нарушениями гомеостаза. Так, оценка двух основных показателей мочеполовой системы – СКФ и альбуминурия; протеинурия – занимают центральное место в первичной диагностике ренальной дисфункции, так как эти показатели используются для определения прогноза и контроля течения и/или темпов прогрессированния и/или регрессии болезни, т.е. определяют эффективность проводимой фармакотерапии. Уровень экскреции альбумина с мочой является важным физиологическим показателем и клиническим симптомом поскольку отражает состояние проницаемости гломерулярного барьера и реабсорбционную ёмкость проксимальных канальцев.Проведенные исследования дают основание считать, что при диабетической ретинопатии страдает «гемостаз»; в патологический процесс вовлекаются не только сетчатка, сосудистая система глаза, но и макро- микроструктура почек (снижение СКФ, повышается 2-МКГ, появляется гиперферментурия, микроальбуминурия, протеинурия и др.). Таким образом, при сахарном диабете, в частности диабетической ретинопатии, факторами повреждающего действия на клубочки и канальцевый аппарат почек являются гипергликемия, осмотический диурез, нарушения биохимизма мембран, повышение гликолизации белков. По данным исследований было показано, что гипогликемическая терапия обеспечивает меньшее число развития почечных осложнений, а антигипертензивная фармакотерапия имеет благоприятный профилактический эффект и замедляет прогрессирование поражения почек как при АГ, так и при СД. Проведен анализ влияния «Диабефита» и «Черника-Форте» в комплексе с базисной фармакотерапией на течение диабетической ретинопатии (таблица 5.1). Таблица 5.1– Влияние «Диабефита» и «Черника-Форте»на лабораторные показатели у больных диабетической ретинопатией до лечения (числитель) и после лечения (знаменатель), М±m
Как следует из данных таблицы 5.1, дополнение «Диабефита» и «Черники-Форте» к базисной фармакотерапии отмечалась положительная динамика клинико-лабораторных показателей: во 2 группе больных, принимавших «Диабефит», протеинурия уменьшилась на 1,8%, альбуминурия на 4,6%, -МКГ -на 2,4%, увеличение СКФ на 7,7%, уменьшение ЛДГна4,4%, щелочная фосфотаза на 6,2%; в 3-й группе больных, принимавших «Черника-Форте» уменьшились показатели: протеинурия на 2,7%, альбуминурия на 5,7%, 2-МКГ-на 3,3%, ЛДГ на 2,2%, щелочная фосфотаза на 5%, увеличилась скорость клубочковой фильтрации на5,7%;в 4-й группебольных, которые на фоне базисной фармакотерапии принимали «Диабефит» и «Черника-Форте», отмечено снижение показателей протеинурии - на 4,4%, альбуминурии- на 7,9%, 2-МКГ -на 3,3%, ЛДГ - на 5,4%, ЩФ-на 9,3%; увеличилась СКФ - на 11%;увеличились показатели мочевины крови и уменьшились креатинина во 2-й группе-на 10,6% и 4,6%; в 3-й –на 13% и 4,9%; в 4-й группе больных –на 15,2% и 6,3% соответственно. «Диабефит» и «Черника-Форте»на фоне базисной фармакотерапии проявляют нефропротективное действие, снижают степень протеинурии, увеличивают СКФ, задерживают развитие почечной недостаточности. Отмечено, что эти комплексные фитосредства в сочетании с базисной фармакотерапией снижают степень микроальбуминурии, однако их комбинация приводила к существенно большему снижению артериального давления и протеинурии, чем каждое фитосредство в отдельности. Механизм положительного действия фитосредств у больных с диабетической нефропатией (ДН) обусловлен не только снижением АД, поскольку повышенное содержание ангиотензина IIиграет ведущую роль в развитии нефропатии при гипертонии и диабете, то снижение его образования будет приводить к положительным эффектам. Указанные растительные фитосредства, снижая сопротивление преимущественно эфферентных артериол, уменьшают внутриклубочковаое давление. Добавления «Диабефита» и «Черники-Форте» к обычной антигипертензивной терапии достоверно снижали риск развития почечной недостаточности и /или повышения концентрации креатинина в крови. Анализ полученых данных продемонстрировал положительные влияния данных фитосредств в сочетании с базисной фармакотерапией на коррекцию нефроретинального и гипертензионного синдромов у больных с диабетической ретинопатией.
Выполнение клинико-инструментального обследования с верифицированным диагнозом ДР. Ультразвуковая допплерография(УЗДГ) сосудов глаза проводилась на уровне глазничной артерии(ГА): задние короткие цилиарные артерии(ЗКЦА), задние длинные цилиарные артерии (ЗДЦА).