Введение к работе
Актуальность исследования. Хроническая почечная недостаточность (ХПН) – симптомокомплекс, обусловленный постепенной и необратимой потерей функционирующей почечной ткани, характеризующийся нарастанием азотемии и другими гомеостатическими нарушениями (Киселева Н.Н., 2009). Почечная дисфункция - независимый предиктор кардиоваскулярной заболеваемости и смертности, и чем сильнее она выражена, тем выше риск развития сердечно-сосудистой патологии (Суворов А.В., Суслова О.А., Горшенкова А.Г., 2010; Cianciolo G. еt al., 2012).
Пациенты с хронической почечной недостаточностью, находящиеся на программном гемодиализе (ПГД), подвержены воздействию различных факторов риска, таких как оксидативный стресс, эндотоксикоз, обусловленный накоплением уремических токсинов, не удаляемых диализом, анемия и системное воспаление (Hojs R., Bevc S., Ekart R., 2012). При этом первым органом-мишенью, реализующим различные звенья патогенеза многочисленных заболеваний, является эндотелий сосудов, участвующий в процессах гомеостаза, гемостаза и воспаления (Петухов В.А., 2008). Механизмы повреждающего действия на эндотелий сосудов программного гемодиализа, с одной стороны, и уремии, с другой, до настоящего времени остаются малоизученными (Diskin C.J., 2010; Zafeiropoulou K. et al., 2012).
Дисфункция эндотелия – многогранный процесс, основными проявлениями которого являются снижение активности сосудорасширяющих факторов, прежде всего, оксида азота и/или повышение синтеза эндотелина-1 и других вазоконстрикторных субстанций (Головченко Ю.А., Трещинская М.А., 2008; Marti C.N. et al., 2012).
С целью коррекции эндотелиальной дисфункции используются препараты различных фармакологических групп (Briasoulis A., 2012; Ghiadoni L., Taddei S., Virdis A., 2012). В литературе имеются данные об эндотелийпротективном действии статинов (Фесенко Э.В. с соавт., 2012), а также иммуномодулирующих средств, в частности, препарата деринат (Сидорова Н.М., 2009).
Однако фармакологическая коррекция эндотелиальной дисфункции у пациентов с терминальной почечной недостаточностью, находящихся на программном гемодиализе, до настоящего времени не разработана. В ряде исследований установлено, что препараты, имеющие выраженную эндотелиотропность у пациентов без патологии почек, показывают различную эффективность у диализных пациентов (Александров А.А., 2011; Fellstrm B.C. et al., 2009; Baigent C. et al., 2011), что обуславливает актуальность продолжения исследования данной проблемы.
Цель исследования: изучение влияния курсового применения препаратов аторвастатин и деринат в составе комплексной базовой терапии пациентов с терминальной почечной недостаточностью, находящихся на программном гемодиализе, на некоторые показатели, характеризующие гомеостаз и состояние эндотелия.
Задачи исследования:
1. Изучить влияние препаратов аторвастатин и деринат в составе комплексной базовой терапии пациентов, находящихся на программном гемодиализе, на показатели адекватности гемодиализа, нутритивного статуса и электролитного баланса в динамике трех месяцев наблюдения.
2. Исследовать влияние препаратов аторвастатин и деринат в составе комплексной терапии пациентов, находящихся на программном гемодиализе, на динамику гематологических показателей и активность процесса перекисного окисления липидов.
3. Изучить влияние препаратов аторвастатин и деринат в составе комплексной терапии пациентов, находящихся на программном гемодиализе, на показатели, характеризующие состояние эндотелия (содержание оксида азота и эндотелина (1-21), активность фактора фон Виллебранда).
4. Исследовать зависимость изменений показателей состояния эндотелия, электролитного баланса, гематологических и перекисного окисления липидов у пациентов, находящихся на программном гемодиализе, при применении препаратов аторвастатин и деринат.
Научная новизна. Показано, что курсовое применение препаратов аторвастатин и деринат в составе комплексной базовой терапии пациентов с терминальной почечной недостаточностью, находящихся на программном гемодиализе, не ухудшает показатели адекватности гемодиализа, белково-энергетического нутритивного статуса, обмен кальция и натрия.
Установлено, что препарат аторвастатин через 3 месяца применения в составе комплексной базовой терапии пациентов, находящихся на программном гемодиализе, не влияет, по сравнению с базовой терапией, на содержание калия и активность перекисного окисления липидов, но корригирует снижение количества эритроцитов, гиперфибриногенемию, уменьшает количество тромбоцитов и функциональную активность эндотелия сосудов, способствует увеличению гиперфосфатемии и скорости оседания эритроцитов. При этом регистрируется обратная корреляционная связь изменений содержания оксида азота и фибриногена, а также прямая корреляционная связь изменений активности фактора фон Виллебранда и концентрации неорганического фосфора. По сравнению с базовой терапией препарат аторвастатин разобщает корреляционную связь изменений содержания оксида азота, оснований Шиффа и активности антиоксидантной системы, а также активности фактора фон Виллебранда, антиоксидантной системы и скорости оседания эритроцитов.
Доказано, что курсовое применение препарата деринат в составе комплексной базовой терапии пациентов, находящихся на программном гемодиализе, уменьшает, по сравнению с базовой терапией, содержание креатинина, корригирует гиперкалиемию и гиперфибриногенемию, предупреждает рост скорости оседания эритроцитов; повышает уровень гемоглобина и количество эритроцитов; снижает содержание оксида азота. При этом на 30-е сутки наблюдается снижение количества тромбоцитов, активация фактора фон Виллебранда и более выраженная гиперфосфатемия. На всем протяжении периода наблюдения регистрируется снижение содержания промежуточных, более высокие уровни конечных молекулярных продуктов перекисного окисления липидов и активность антиоксидантной системы. При этом существует обратная корреляционная связь изменений концентраций оксида азота и оснований Шиффа, а также прямая корреляционная связь изменений уровня эндотелина (1-21) и скорости оседания эритроцитов. По сравнению с базовой терапией препарат деринат разобщает корреляционную связь изменений содержания оксида азота и активности антиоксидантной системы, а также активности фактора фон Виллебранда, антиоксидантной системы и скорости оседания эритроцитов.
Практическая ценность работы состоит в том, что совокупность полученных данных и теоретических положений позволяют оптимизировать лечение пациентов с терминальной почечной недостаточностью, находящихся на программном гемодиализе. На основании полученных результатов обоснован дифференцированный подход к применению препаратов аторвастатин и деринат у обследованной категории пациентов в составе комплексной базовой терапии с учетом действия изучаемых препаратов на показатели состояния эндотелия, нутритивного статуса, электролитного баланса, гематологические и перекисного окисления липидов.
Внедрение результатов исследования. Результаты исследований внедрены в практическую работу лечебных учреждений службы медицинского обеспечения на Горьковской железной дороге - филиале ОАО «Российские железные дороги». Основные положения работы внедрены и используются в процессе обучения студентов, клинических ординаторов и интернов на кафедре общей и клинической фармакологии Нижегородской государственной медицинской академии.
Положения, выносимые на защиту:
1. На фоне базовой терапии у пациентов, находящихся на программном гемодиализе, в динамике трех месяцев наблюдения изменение показателей, характеризующих состояние эндотелия, проявляется в виде увеличения концентрации оксида азота и эндотелина (1-21), а также снижения активности фактора фон Виллебранда; при этом корригируется исходная гиперфосфатемия, повышается активность антиоксидантной системы при снижении интенсивности процесса перекисного окисления липидов.
2. Препарат аторвастатин через 3 месяца применения в составе комплексной базовой терапии обследованной категории пациентов, не ухудшая эффективности гемодиализа, уменьшает функциональную активность эндотелия сосудов, о чем свидетельствуют более низкие по сравнению с базовой терапией уровни оксида азота и эндотелина (1-21), корригирует снижение количества эритроцитов и гиперфибриногенемию, уменьшает количество тромбоцитов.
3. Препарат деринат после его курсового применения в составе комплексной базовой терапии пациентов, находящихся на программном гемодиализе, не ухудшая адекватности гемодиализа, обусловливает более низкий, по сравнению с базовой терапией, уровень оксида азота, более высокую активность фактора фон Виллебранда, уменьшает содержание креатинина, выраженность гиперкалиемии и количество тромбоцитов, повышает уровень гемоглобина, количество эритроцитов и активность антиоксидантной системы, предупреждает повышение скорости оседания эритроцитов, корригирует гиперфибриногенемию.
Личный вклад автора. Автором проанализированы отечественные и зарубежные источники литературы по теме диссертационного исследования, осуществлялось планирование и организация исследований, отбор больных для исследования, участие в проведении клинических исследований, обследовании 207 пациентов, находящихся на программном гемодиализе, проведена статистическая обработка полученных данных, их анализ и интерпретация. Подготовлены публикации по результатам работы (авторский вклад составляет 17-25%).
Апробация работы. Результаты исследований и основные положения диссертации представлены и обсуждены на IV съезде фармакологов России «Инновации в современной фармакологии» (Казань, 2012); XX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2013); международной научно-практической конференции «Актуальные достижения европейской науки-2013» (София, Болгария, 2013); международной научно-практической конференции «Актуальные научные достижения - 2013» (Прага, Чехия, 2013); IX Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Озон, активные формы кислорода, оксида азота и высокоинтенсивные физические факторы в биологии и медицине» (Нижний Новгород, 2013).
Публикации. По теме диссертации имеется 10 публикаций, в том числе 4 – в рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материалов и методов исследований, двух глав собственных данных, обсуждения результатов исследований, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка. Работа изложена на 148 страницах, иллюстрирована 11 рисунками, 27 таблицами. Библиографический список содержит 226 названий работ, из них 109 отечественных и 117 зарубежных авторов.
