Содержание к диссертации
Введение
1. Обзор литературы 12
1. Лекарственные средства и беременность 12
1.1 .Эпидемиология лекарственных средств во время беременности 12
1.2. Неблагоприятное воздействие лекарственной терапии на плод 20
1.3. Особенности фармакокинетики лекарственных средств при беременности 26
1.4. Источники информации о безопасности лекарственных средств при беременности 29
1.5. Основные принципы лекарственной терапии беременных 33
2. Основы фармакоэпидемиологии 35
2.1. Фармакоэпидемиология как новая научная дисциплина 35
2.2. Предпосылки возникновения фармакоэпидемиологии 36
2.3. Задачи фармакоэпидемиологических исследований 38
2.4. Связь фармакоэпидемиологии с доказательной фармакотерапией 38
2.5. Методы фармакоэпидемиологических исследований 38
2.6. Практическое применение данных фармакоэпидемиологических исследований 43
2. Собственные исследования 44
3. Материалы и методы исследования 44
3.1. Описание исследования 44
3.2. Обработка данных 47
3.3. Статистический анализ 47
4. Результаты исследования 50
4.1. Фармакоэпидемиологический анализ лекарственной терапии беременных 50
4.1.1. Общая характеристика пациенток 50
4.1.2. Общий анализ применения лекарственных средств 56
4.1.3. Безопасность лекарственных средств, назначаемых беременным 63
4.1.4. Частный анализ применения лекарственных средств 73
4.1.4.1. Применение поливитаминов 73
4.1.4.2. Применение фолиевой кислоты 73
4.1.4.3. Применение препаратов йода 74
4.1.4.4. Применение препаратов железа 75
4.1.4.5. Фармакотерапия раннего токсикоза 77
4.1.4.6. Фармакотерапия угрозы прерывания беременности 78
4.1.4.7. Фармакотерапия плацентарной недостаточности, задержки развития плода и хронической гипоксии плода 83
4.1.4.8. Фармакотерапия гестоза 89
4.1.4.9. Профилактика плацентарной недостаточности и гестоза 94
4.1.4.10. Применение антибактериальных препаратов 94
4.1.4.11 Фармакотерапия инфекций мочевыводящих путей 97
4.1.4.12 Фармакотерпия инфекций, передаваемых половым путём 103
4.1.4.13 Фармакотерапия вульвовагинитов 106
4.1.4.14. Фармакотерапия респираторных инфекций 108
4.1.4.15. Лекарственная терапия в I триместре беременности 110
4.2. Анонимный опрос беременных 113
4.2.1. Применение лекарственных средств без рекомендации врача 113
4.2.2. Комплаентность лекарственной терапии беременных 116
5. Обсуждение результатов и заключение 118
Выводы 140
- Неблагоприятное воздействие лекарственной терапии на плод
- Практическое применение данных фармакоэпидемиологических исследований
- Частный анализ применения лекарственных средств
- Анонимный опрос беременных
Введение к работе
Использование лекарственных средств (ЛС) у беременных - явление очень частое. Согласно данным международных исследований, более 80% женщин принимают во время беременности хотя бы одно ЛС, в среднем 4 наименования [60, 70]. В связи с этим, не менее 5% врождённых пороков развития обусловлены действием лекарств на плод [106].
Проблема безопасности лекарственной терапии беременных стала предметом пристального внимания с момента появления в 1961 г. сообщений о тератогенных эффектах талидомида [120]. В настоящее время существуют около 40 ЛС или групп ЛС, тератогенный или токсический эффект которых доказан: цитотоксические, антитиреоидные, гипогликемические средства, ингибиторы АПФ, антиконвульсанты, барбитураты, бензодиазепины, половые гормоны (диэтилстилбестрол, прогестины, даназол), антикоагулянты, (варфарин), системные ретиноиды, мизопростол, некоторые антимикробные препараты (тетрациклин, стрептомицин), и другие [147, 151, 152].
Однако лишь немногие ЛС считаются безопасными при беременности. Вследствие того, что беременные женщины потенциально исключены из клинических исследований по этическим соображениям, для большинства препаратов отсутствуют доказательные данные об их эффективности и безопасности во время беременности и использование ЛС у данной категории пациентов продолжает оставаться малоизученной областью медицины — как в отношении риска, так и пользы [122, 148].
Выявление тератогенных свойств ЛС затруднено тем, что имеется определенный естественный фон пороков развития плода, связанных с другими причинами (генные и хромосомные аномалии, инфекции, экология); различная видовая специфичность не позволяет экстраполировать экспериментальные данные, полученные у животных на человека. Многие ЛС вызывают поведенческие, функциональные, отсроченные или редкие неблагоприятные эффекты, которые остаются неучтенными [136].
Практически все препараты проникают через плаценту и могут вызывать фармакологические эффекты у плода [148]. Последствия приёма ЛС зависят не только от препарата, дозы и длительности лечения, но и от срока беременности, сопутствующих заболеваний и генетических особенностей матери и плода. В I триместре беременности ЛС могут вызывать пороки развития (тератогенное действие); во II и III триместре - влиять на рост и развитие плода, оказывать на него токсическое действие, а при приёме в конце беременности или во время родов — оказывать влияние на их течение и на новорождённого [122, 166].
Физиологические изменения во время беременности, в свою очередь, могут приводить к изменению фармакокинетики ЛС, что часто ведёт к субоптимальному дозированию препаратов [122].
Согласно международным рекомендациям назначать ЛС беременным необходимо только по строгим показаниям, лишь в случае, если ожидаемая польза превышает возможный риск для плода, используя ЛС только с установленной безопасностью и длительным опытом применения у беременных, причём в минимальных эффективных дозах. Необходимо, по возможности, избегать назначения препаратов в I триместре беременности, т.к. ни одно ЛС не следует считать абсолютно безопасным для применения в ранние сроки [61, 136].
Часто приём ЛС происходит либо до того, как женщина узнаёт о своей беременности, либо без консультации врача [58]. Кроме того, реальная практика применения ЛС беременными не всегда соответствует врачебным назначениям, что подтверждено в ряде исследований [129].
В связи с вышесказанным, очевидна необходимость регулярного мониторинга применения ЛС во время беременности и соответствия лекарственной терапии рекомендациям, основанным на данных доказательной медицины.
В настоящее время достоверные данные о потреблении ЛС при беременности, полученные в ходе эпидемиологических исследований, в нашей стране отсутствуют. В этой связи было предпринято многоцентровое исследование для анализа ситуации в Центральном федеральном округе (ЦФО) России.
Настоящее фармакоэпидемиологическое исследование позволит получить объективные данные о практике применения ЛС на протяжении всей беременности, оценить их соответствие современным рекомендациям. Полученные результаты станут основой для составления практических рекомендаций, направленных на улучшение качества и безопасности фармакотерапии беременных.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
Изучить практику применения лекарственных средств во время беременности в лечебных учреждениях Центрального федерального округа России.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
1. Исследовать частоту и структуру назначения лекарственных средств во время беременности.
2. Выявить показания для назначения лекарственной терапии беременным.
3. Проанализировать качество фармакотерапии с точки зрения рациональности выбора препаратов, режима дозирования, пути введения, длительности лечения, соответствия критериям безопасности.
4. Оценить соответствие применяемых лекарственных средств для профилактики и лечения наиболее распространённых патологических состояний при беременности современным рекомендациям.
5. Определить комплаентность лекарственной терапии и самостоятельное применение лекарственных средств беременными без назначения врача.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ
Впервые:
1. В ходе многоцентрового фармакоэпидемиологического исследования получены объективные данные о структуре применения препаратов и показаниях для их назначения беременным в ЦФО России.
2. С помощью классификации, разработанной Управлением по контролю за лекарствами и пищевыми продуктами США (FDA) определена безопасность лекарственной терапии беременных.
3. Изучена практика самолечения при беременности и практическая реализация назначенной фармакотерапии.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ РАБОТЫ
• Проанализирована распространённость лекарственной терапии при беременности.
• Разработана индивидуальная регистрационная карта оценки лекарственной терапии беременных.
• На основании анализа типичных ошибок, допускаемых при назначении лекарственных средств, разработаны предложения по оптимизации фармакотерапии беременных.
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ
1. В ЦФО России всем беременным назначаются лекарственные средства.
2. Тактика фармакотерапии беременных в большинстве случаев не соответствует современным рекомендациям.
3. Реальная практика самостоятельного применения лекарственных средств беременными не соответствует врачебным назначениям.
ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ В ПРАКТИКУ
Результаты исследования апробированы и внедрены в работу женской консультации и родильного отделения МЛПУ «Клиническая больница №1» г.
Смоленска. Основные положения работы введены в лекционные курсы и практические занятия со слушателями курсов повышения квалификации, интернами, ординаторами на кафедрах акушерства и гинекологии ФПК и ППС, клинической фармакологии СГМА. Результаты работы и практические рекомендации, разработанные в диссертации, предоставлены главным специалистам в департаменты здравоохранения субъектов РФ, принимавших участие в исследовании. АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ
Результаты работы представлены на 32-й и 33-й конференциях молодых учёных (Смоленск, 2004, 2005 гг.), 21 Международной конференции по фармакоэпидемиологии (Нэшвилл, Теннесси, США, 2005 г.), заседании проблемной комиссии по материнству и детству СГМА (2003, 2004 гг.), совместном заседании кафедр акушерства и гинекологии ФПК и ППС, клинической фармакологии, акушерства и гинекологии СГМА (2005 г.). ПУБЛИКАЦИИ
По материалам диссертации опубликовано 8 научных работ, из них - 2 - в зарубежной печати, 4 - в центральной печати и 2 - в местной печати.
ОБЪЁМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ
Диссертация изложена на 160 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения полученных данных и заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 32 таблицами и 16 рисунками. Список литературы состоит из 170 источников, из них 40 отечественных и 130 иностранных.
Неблагоприятное воздействие лекарственной терапии на плод
Выполненное в нашей стране эпидемиологическое исследование лекарственной терапии артериальной гипертонии у беременных и сопутствующего осложнения - плацентарной недостаточности показали, что их лечение отличается полипрагмазией; среднее количество ЛС достигает 12 и 16 различных наименований соответственно, при этом недостаточно используются современные препараты, что может приводить к прогрессированию патологических состояний и служить причиной досрочного родоразрешения [35]. 1.2. Неблагоприятное воздействие лекарственной терапии на плод Среди особенностей, связанных с применением ЛС у беременных, наиболее значимой является наличие потенциального риска неблагоприятного воздействия препарата на плод и новорождённого. До начала XX века большинство врачей были убеждены, что маточно-плацентарный барьер защищает плод от вредных внешних воздействий и обеспечивает безопасное его развитие. Беременных лечили и не думали о плоде, полагая, что ему повредить нельзя - природа позаботится о его безопасности [109]. Использование ЛС при беременности стало предметом пристального внимания с момента появления в 1961 г. сообщений о тератогенных эффектах талидомида, который широко применялся на протяжении 5 лет в ряде стран Европы и Америки у беременных как седативный анксиолитик, а в результате у каждого 5-го новорождённого была отмечена тяжёлая патология развития конечностей, глухота, мышечные параличи, аномалии развития почек и сердца [38, 106, 109, 120]. Синтетический эстроген диэтилстильбэстрол (ДЭС) использовался до 1971 г. в США и Европе для профилактики выкидыша, однако был признан неэффективным и небезопасным, т.к. у девочек-подростков, матерям которых во время беременности назначался ДЭС, обнаруживался рак влагалища и аномалии развития репродуктивных органов. Трагедии с талидомидом и ДЭС акцентируют трудности оценки неблагоприятных эффектов использования лекарств во время беременности, ведь в исследованиях на животных не было выявлено тератогенных свойств талидомида, а неблагоприятное действие ДЭС проявилось только после пубертатного периода [38, 100, 109, 147]. Печальный опыт применения талидомида показал, что важно маркировать тератогенные ЛС, предупреждать о возможных неблагоприятных воздействиях на плод, использовании эффективных мер контрацепции до начала и в период лечения. В начале 80-х годов прошлого века на фармацевтическом рынке появился изотретиноин для лечения акне и хронических дерматозов, строго противопоказанный при беременности, однако инструкция о препарате содержала недостаточно полную информацию о тератогенном риске и мерах предупреждения.
В результате у некоторых матерей, использовавших это ЛС до зачатия (ретиноиды имеют длительный период полувыведения - до 2-х лет) или в ранние сроки беременности, родились дети с ретиноидной эмбриопатией (тяжёлые дефекты ЦНС, сердечнососудистой системы, тимуса, черепно-лицевые аномалии и др.) [148, 152]. После «талидомидовой катастрофы» многие врачи перестали назначать ЛС беременным. Прошло более 40 лет, но этот страх окончательно не прошёл и поддерживается отсутствием чётких представлений о влиянии лекарств на организм плода и новорождённого [166]. По данным Европейского регистра врождённых пороков развития, частота больших врождённых аномалий составляет около 2 - 3% (1:40 живых новорождённых), малых - 9% [152]. В целом, по данным ВОЗ, частота ВПР среди новорождённых не превышает 4 - 6%. Считается, что 25% пороков развития обусловлено генетическими или хромосомными аномалиями, 10% -воздействием факторов окружающей среды, включая ЛС, и в 65% случаев этиология неизвестна. Доля аномалий, вызванных ЛС, по данным разных авторов, составляет около 5% [61, 106, 152]. Ввиду активного деления клеток и процессов дифференцировки плод в большей степени, чем организм взрослого человека или ребёнка, подвержен неблагоприятному воздействию окружающей среды, в т.ч. и лекарств. Различают следующие виды повреждений плода [61, 147]: 1)тератогенный эффект (от rpen.teratos уродство), возникающий при условии, если ЛС индуцирует структурные или функциональные аномалии развития плода; 2)эмбрио и 3)фетотоксический эффекты, проявляющиеся в тех случаях, если ЛС вызывает морфофункциональные нарушения отдельных клеточных систем эмбриона или плода. Если препарат оказывает токсическое действие на ранней стадии развития, то оно будет наиболее грозным по последствиям для будущего ребенка. Ранее считалось, что плод, по крайней мере, в течение 3 недель беременности, относительно нечувствителен к эмбриотоксическим влияниям. Однако позже в клиническую практику были внедрены лекарственные препараты, которые обладают наиболее выраженным тератогенным эффектом именно в этот период - дактиномицин, циклофосфамид, эстрогены. Поэтому в настоящее время выделяют следующие критические периоды в жизни эмбриона, и плода, в которые он наиболее чувствителен к повреждающему действию лекарств [12, 106, 122, 152, 166]: 1) преэмбриональная фаза, которая продолжается до 17-го дня после зачатия, в этот период ЛС оказывают максимальное токсическое действие на зародыш. В данный промежуток времени работает принцип «все или ничего», т.е. происходит либо гибель зародыша, либо замещение повреждённых клеток (недифференцированных бластоцистов) оставшимися и его дальнейшее нормальное развитие; т.о. если беременность продолжается несмотря на токсическое действие ЛС, то риск аномалий развития плода не превышает таковой в общей популяции; 2) стадия эмбриогенеза, с 3 по 12 неделю, когда формируются основные органы и системы, воздействие ЛС в этот период вызывает тератогенный эффект, а тип порока зависит от срока гестации, вида ЛС и степени его тератогенности.
После окончания формирования какого-либо органа или системы больших анатомических дефектов в их развитии не отмечается. Так, невозможно развитие дефекта межжелудочковой перегородки после того, как перегородка сформирована, а формирование пороков развития нервной трубки (например, spina bifida или анэнцефалия) под влиянием тератогенов происходит до 22 - 28-го дня после оплодотворения (до момента закрытия нервной трубки). Важно помнить, что тератогены с длительным периодом полувыведения могут оставаться в организме в период органогенеза (например, ретиноиды) даже если курс лечения завершён до зачатия; 3) фетальный период: с 13-й недели до рождения ребенка. В этот период роста структурные дефекты, как правило, не возникают, однако сохраняется опасность задержки роста плода, нарушения постнатальных функций и различные поведенческие аномалии. Во время фетального периода необходимо различать два вида воздействий: непосредственные воздействия и побочные эффекты на организм плода, косвенные воздействия на плод, главным образом, посредством изменений в материнско-плацентарном взаимодействии. Действие препарата на плод связано с функциональной зрелостью органа-мишени последнего. Чем больший срок жизни у плода, тем больше реакции, вызываемые ЛС, соответствуют таковым у взрослых; 4) пренатальный период непосредственно предшествующий родам. ЛС, назначенные роженице, могут изменить течение родов и снизить адаптивные возможности новорожденного. Сразу после рождения на печень новорожденного падает очень большая нагрузка, поскольку он лишается детоксицирующего действия плаценты, а собственные ферментативные возможности печени еще весьма ограничены. Следовательно, препараты, назначенные беременной в последние дни перед родами, непосредственно во время родов, оказывают длительное действие на новорожденного. Например, время полувыведения теофиллина из организма взрослого составляет 6 - 8 ч, в то время как у ребенка 1-го месяца жизни он может увеличиваться в 2,5 - 3 раза. Однако даже известные тератогены не всегда вызывают врождённые аномалии у человека, а для проявления тератогенных свойств необходимо сочетание многих условий.
Практическое применение данных фармакоэпидемиологических исследований
В проведении ФЭ исследований заинтересованы производители и потребители ЛС, органы государственной власти, страховые компании [93]. Результаты ФЭ исследований способны оказывать влияние на политику применения ЛС в рамках как конкретного ЛПУ и местных органов здравоохранения, так и целого государства: ограничение или запрещение применения одних ЛС и более активное использование других, разработка образовательных программ, направленных на улучшение качества лечения [159]. Для фармацевтических компаний ФЭ исследования дают возможность получить дополнительную информацию о НЛР ЛС, оценить перспективы нового ЛС по сравнению с применяющимися режимами терапии, определить новые показания к применению ЛС, а также выявить потенциальных «потребителей» ЛС [160]. Данные о профиле эффективности/безопасности ЛС необходимы каждому врачу в повседневной клинической практике для оценки риска использования ЛС у конкретного пациента и обоснованного решения о назначении ЛС или, наоборот, отказе от его применения. Кроме того, ФЭ исследования обеспечивают «реальную» базу для проведения фармакоэкономических исследований [92]. Многоцентровое ретроспективное одномоментное исследование проводилось на базе 18 женских консультаций 6 городов ЦФО РФ: Москва, Калуга, Брянск, Смоленск, Орёл, Липецк, в 2003 - 2004 гг. Объектом исследования были беременные женщины, и назначенная им во время беременности лекарственная терапия. В качестве исследуемых явлений были оценены: социально-демографические характеристики пациенток: возраст, срок беременности, акушерский анамнез, распространённость экстрагенитальных заболеваний и осложнений данной беременности; характер назначенной лекарственной терапии (частота и структура назначения ЛС, сроки начала фармакотерапии, пути введения ЛС, место назначения, режимы дозирования, длительность и количество курсов терапии, показания к применению, категория безопасности ЛС). В ходе исследования в каждом центре специально подготовленные врачи женских консультаций одномоментно, случайным образом отбирали все имевшиеся в наличии индивидуальные карты беременных, соответствующие критериям включения исследование: гестационный срок 35 недель, первая явка по поводу беременности - до 16 недель, регулярное посещение женской консультациии во время настоящей беременности.
В случае если беременная соответствовала критериям, данные из её индивидуальной карты заносили в специально разработанные индивидуальные регистрационные карты (ИРК) - «Карта учёта лекарственной терапии беременной». Врач проводил анализ индивидуальной карты и приложенных выписных эпикризов из историй болезни беременной, если она за период беременности была госпитализирована в различные отделения стационаров (акушерское, гинекологическое, инфекционное, терапевтическое и др.), чтобы изучить и стационарный этап лечения. В ИРК указывали инициалы пациентки, возраст, срок беременности, данные акушерского анамнеза, экстрагенитальные заболевания, осложнения настоящей беременности, а также все лекарственные средства (включая витамины, минералы, растительные препараты, билогически активные добавки), которые были назначены женщине за весь период беременности (с момента её первого антенатального визита в женскую консультацию до включения в исследование). В ИРК регистрировались торговые названия препаратов, место назначения, пути введения, режимы дозирования, длительность лечения, сроки начала терапии, показания к применению. В результате было заполнено 543 ИРК. В ходе второго этапа исследования, для изучения действительной практики применения ЛС, в 2004 г. был проведён опрос беременных в одном из родильных стационаров города Смоленска. Критерии включения в исследование были аналогичными вышеизложенным. Методом случайного отбора в исследование включены 60 беременных. Исследование состояло из опроса беременной и анализа медицинской документации (истории болезни в стационаре и обменной карты), которые проводились непосредственно исследователем. Участие женщин в опросе являлось добровольным и анонимным. В качестве исследуемых явлений были оценены: практическая реализация врачебных назначений ЛС (комплаентность); характер ЛС, принимавшихся беременными без назначения врача. Первоначально выполнялся анализ медицинской документации беременной, данные из которых переносились в специально разработанную анкету. Затем проводился опрос беременной, в ходе которого было предложено перечислить все ЛС, которые женщина принимала со времени последней менструации до момента настоящей госпитализации в родильный стационар включительно, учитывая и те ЛС, которые принимались без назначения врача, до установления факта беременности и постановки на учёт в женскую консультацию. Для каждого ЛС выяснялось, по какому поводу принимался препарат, кто его назначил, срок беременности, когда начала принимать препарат, путь введения, режимы дозирования, длительность и количество курсов терапии. Для оценки комплаентности выяснялось, какие, из назначенных врачом ЛС принимали беременные, а какие не принимали, и по какой причине. Анкета, использовавшаяся в опросе, в отличие от вышеуказанной ИРК, содержала два дополнительных поля: «принимала/не принимала» и «назначено самостоятельно».
Для сравнения полученных данных о лекарственной терапии во время беременности использовались российские стандарты лечения беременных (приложения №№ 1 к приказам № 323 от 05.11.1998 г. «Об отраслевых стандартах обёмов акушерско-гинекологической помощи» и № 50 от 10.02.2003 г. «О совершенствовании акушерско-гинекологической помощи в амбулаторно-поликлинических условиях» Минздрава РФ) [23, 24], рекомендации отечественных руководств: «Лекарственные средства, применяемые в акушерстве и гинекологии» [19], «Руководство по безопасному материнству» [28], «Руководство по практическому акушерству» [30], «Актуальные проблемы невынашивания беременности» [31], «Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии» [33], «Антибактериальная терапия инфекций мочевыводящих путей у беременных», пособие для врачей [3], «Клинико-организационное руководство для лечения женщин с гипертензией, вызванной беременностью» [15], «Руководство по экстрагенитальной патологии у беременных» [40]. При анализе фармакотерапии также учитывались рекомендации: Всемирной организации здравоохранения [137, 169], Американского колледжа акушеров-гинекологов (American College of Obstetricians and Gynecologists) [46, 47, 48, 49, 50], Центров по контролю и профилактике заболеваний США [65], Рабочей группы по высокому давлению во время беременности Национального института сердца, лёгких и крови США [127], Королевского колледжа акушеров и гинекологов Великобритании (Royal College of Obstetricians and Gynecologists) [161]; а также результаты контролируемых клинических исследований по соответствующей теме, включённых в электронные медицинские базы данных (Cochrane Library, MEDLINE PubMed, EMBASE). Данные вводились в специально разработанную в Microsoft Access 2000 компьютерную базу методом двойного ввода с последующей верификацией введённой информации. Для кодирования ЛС использовалась рекомендуемая ВОЗ Анатомическая терапевтическая химическая классификация, где каждому ЛС в соответствии с его химической структурой, принадлежностью к определенной химической группе и показаниями к применению соответствует определённый АТС-код. Категории безопасности ЛС присваивались в соответствии с классификацией риска применения ЛС при беременности, разработанной Управлением по контролю за лекарствами и пищевыми продуктами США. Статистическая обработка данных выполнялась в системе статистического анализа SAS (программный пакет SAS Institue, США, версия 8.12).
Частный анализ применения лекарственных средств
Поливитаминам принадлежало первое место в общей структуре назначений ЛС. В Брянске всем женщинам был назначен, по-крайней мере, один курс витаминопрофилактики; в Смоленске - 91,1%, Калуге - 95,6%, Москве - 89,4%о, Орле - 87,5%, Липецке - 82,6% . Среди препаратов лидировали витаминно-минеральные комплексы для беременных, реже назначались универсальные поливитамины: прегнавит - 29,3% от всех назначений поливитаминов, матерна - 22,3%, витрум-пренатал - 17,8%, гендевит - 12,3%, компливит - 6,2%), алфавит - 1,9%, олиговит - 1,8%, элевит - 1,6%, ледис-формула - 1,6%, максамин-форте - 1,5%, дуовит - 0,9%, ультра-пренатал комплекс - 0,6%), сана-сол - 0,6%, центрум - 0,4%), мульти-табс - 0,4%, ундевит - 0,3%), макровит, ревит, юникап - по 0,1 %. Более чем в 90% случаев поливитаминные препараты назначались не постоянно, а курсами, в среднем 2,0+0,9 курса за период наблюдения беременной (от 1,0 до 6,0). Длительность одного курса витаминопрофилактики варьировала в широких пределах (от 10 до 250 дней) и составила в среднем 57,2+41,4 дней. В целом только 121 женщине (22,3%) поливитамины были назначены до 8 недели беременности включительно, причём наименьшая частота ранней витаминопрофилактики отмечалась в Орле (5,6%) и Липецке (10,9%), по сравнению с остальными городами (31,3 - 34,1%). Фолиевая кислота в целом назначалась 265 (48,8% ) беременным, при этом самым большим число назначений было в Калуге (91,1%), меньше в Брянске (64,6%о) и Смоленске (61,1%), значительно реже назначали в Липецке (34,8%), Москве (32,9%) и Орле (28,5%). По данным медицинских карт, только 43 (7,9%) беременные получали фолиевую кислоту до 8 недель беременности включительно в адекватной дозировке, причём чаще всего в Брянске (20,8%о) и Калуге (15,6% ), реже в Москве, Смоленске, Орле и Липецке (8,2%, 5,7%, 4,9% и 4,3% соответственно); такая ситуация связана, по-видимому, с тем, что женщины впервые приходят в женскую консультацию в более поздние сроки беременности. К 12 неделям беременности назначение фолиевой кислоты возрастало до 20,4%. Среди общего числа назначений фолиевой кислоты 41,9% были сделаны в I триместре, 38,5% - во втором, и 19,6% - в III триместре. В среднем, фолиевую кислоту назначали на период 24,1+10,0 (7 - 80) дней, по 2,0+0,9 (1-4) курса в течение беременности (подробные данные представлены в таблице 15). Препараты йода (калия йодид) для профилактики и лечения йододефицита назначались 70 (12,9%) пациенткам, в среднем по 1,5+0,9 (1-4) курса за беременность продолжительностью 32+12,5 дней. Впервые препараты йода чаще назначались во II триместре (20,8+8 нед.).
Частота их применения в Калуге была значительно выше (62,2%), чем в других центрах - Брянске (27,1%), Орле (12,5%), Липецке (10,9%), Москве (3,5%) и Смоленске (1,1%). Вместе с тем, только 130 (23,9%) беременных периодически получали витаминно-минеральные комплексы, содержащие 150 мкгйода. В среднем 80,9% беременных женщин назначались, по-крайней мере, однажды препараты железа, причём в 8,2% случаев - профилактически. Чаще всего их использовали в Калуге (93,3%) женщин), Брянске (87,5%) и Смоленске (87,4%), немного реже - в Москве - 78,8%, Орле (70,8%) и Липецке (71,7%). В подавляющем большинстве случаев 436/439 (99,3%) препараты железа применяли внутрь, в 0,7% — внутримышечно. Среди общего числа назначений 7,0% были сделаны в I триместре, 43,7% - во втором, и 49,3% - в III триместре. Для лечения и профилактики анемии использовали 12 наименований препаратов железа, при этом в целом 71,7% всех назначений пришлось на 4 препарата (таблица 17): сорбифер дурулес, ферроплекс, фенюльс, ферретаб, другие препараты назначались значительно реже - гемофер пролонгатум, феррум лек, тардиферон, тотема, актиферрин, гино-тардиферон, мальтофер, феррокаль. Наиболее часто назначаемым препаратом был сорбифер дурулес (33,8% всех назначений), который был лидером в 4 из 6 городов: Калуга, Липецк, Москва, Смоленск, где он применялся в 23,2 - 78,1% случаев. Длительность курса лечения препаратами железа варьировала в широких пределах (от 7 до 80 дней) и составила в среднем 21,9+9,4 дня, каждой пациентке назначали в среднем 1,5+0,9 курса лечения в течение беременности (таблица 16). Метоклопрамид, препарат, непосредственно блокирующий рвотный рефлекс, применяли лишь в случаях многократной рвоты -12 (29,3%), требовавших госпитализации в стационар. Эссенциале назначали в 9 (22%) случаях, чаще в Москве и Брянске, реже - в Смоленске. Поливитамины назначались 8 (19,5%) пациенткам. Бифидумбактерин использовали исключительно в Москве у 6 беременных. Пиридоксин (витамин В6) использовали в целом у 5 (12,2%) женщин, кокарбоксилазу у 4 (9,8%), метионин у 3 (7,3%). Антигистаминные средства, растительные седативные и спленин назначались редко - в 2 (4,9%) случаях. 4.1.4.6. Фармакотерапия угрозы прерывания беременности Среди различных осложнений беременности одно из первых мест занимала угроза прерывания беременности (УПБ). Так угрожающий выкидыш был диагностирован у многих пациенток: в Брянске - 77,1%, Москве - 58,8%, Калуге - 55,5%), Смоленске - 51,4%), Орле - 37,5%, Липецке - 32,6%. Угроза преждевременных родов наблюдалась у 58,3% беременных в Брянске, и реже в других городах: 28,9% в Калуге, 27,4% в Смоленске, 27,1% в Москве, 15,3% в Орле, и 8,7%) в Липецке. В связи с этим значительная часть назначений ЛС (23,4%) приходилась для лечения и профилактики данной патологии. Большинству - 404 (74,4%) женщин проводился хотя бы один курс лечения или профилактики невынашивания беременности. Особенно высока частота таких назначений была в Брянске - 46/48 (95,8%), несколько меньше в Смоленске - 147/175 (84,0%), Калуге - 35/45 (77,8%) и Москве - 76/85 (75,3%), значительно реже в Орле и Липецке (52,8 и 52,2%) соответственно).
Для лечения и профилактики угрожающего выкидыша и угрожающих преждевременных родов применялись 37 ЛС из 16 различных АТС групп. Данные о наиболее часто назначавшихся при данной патологии препаратах представлены на рис. 8. растительные средства - ново-пассит (4,0%), успокоительные сборы (1,5%), и анксиолитики - тазепам (0,5%), феназепам (0,7%). Применение различных токолитиков (бета-миметики, магнезия, блокаторы кальциевых каналов) для пролонгирования беременности особенно широко практиковалось среди врачей Брянска, Калуги и Москвы. По данным исследования из бета-миметиков применялся исключительно гинипрал, причём частота его назначения в Брянске (60,9%), Калуге (45,7%) и Москве (40,8%) в два раза превышала таковую в остальных городах. Препараты магния (магне В6) особенно активно назначались в Брянске - 25/46 (54,4%) и Москве -41/76 (53,9%), в остальных городах доля назначений составляла 23,8 - 37,1%. Лечение сульфатом магния чаще проводилось в Орле - 16/76 (21,1%), Калуге - 6/35 (17,%) и Смоленске - 21/147 (14,3%), в остальных городах значительно реже -от 5,3 до 8,3%. Только в одном центре - Москве применяли антагонисты кальция, в частности нифедипин (6/76 - 7,9%) для терапии УПБ. Другой препарат из этой группы - верапамил, также снижающий возбудимость матки, назначали при лечении гинипралом для уменьшения его побочных эффектов в Москве (19/76) и Калуге (1/35). Подавляющая часть назначений вазопротекторов приходилась на аскорутин - 38/404 (9,4%), троксерутин чаще применяли в Липецке (8,3%), а дицинон для остановки кровотечения - в Москве (1,3%)) и Калуге (2,9%). Для профилактики ФПН у беременных с УПБ применяли средства, влияющие на метаболизм: рибоксин (3,0%), метионин (2,5%) и актовегин (2,0%). Чаще всего их назначали врачи Калуги - 4/35 (11,4%), несколько реже — Брянска, Орла и Смоленска (8,7, 7,9 и 7,5% соответственно). Наиболее «популярным» препаратом из антиагрегантов был дипиридамол (курантил) - 25/404 (4,2%), который применяли в Калуге, Москве, Орле и Смоленске, в отдельных случаях назначали пентоксифиллин (трентал) в Калуге (2,9%), Липецке (4,2%) и Орле (3,9%), и аспирин в Москве (2,6%) и Орле (1,3%). Анальгетики (баралгин, анальгин) применяли в стационаре у 8/404 (2,0%) пациенток при резко выраженных симптомах УПБ. Данные о частоте назначения различных групп ЛС по центрам имеют некоторые различия (таблица 19).
Анонимный опрос беременных
В ходе второго этапа исследования, для изучения действительной практики применения ЛС, проведен опрос и анализ медицинской документации (истории болезни в стационаре и обменной карты) лекарственной терапии 60 беременных в одном из родильных стационаров города Смоленска. Участие женщин в опросе являлось добровольным и анонимным. Срок беременности опрошенных пациенток составил в среднем 38+1,4 нед. Среднее количество назначенных врачами ЛС за период беременности - 14,1+5,0; за исключением витаминов, минералов, железа - 9,1+4,1. Среди 60 опрошенных пациенток более половины - 35 (58,3%) принимали хотя бы однажды ЛС без назначения врача во время данной беременности, остальные (41,7%) - принимали только назначенные ЛС. Средний возраст беременных, принимавших ЛС самостоятельно, составил 25,1+4,6 (от 19 до 35)лет. Для большинства женщин - 31 (88,6%) предстоящие роды были первыми, и только 17 (54,8%о) из них были первобеременны. В ходе исследования всего проанализировано 994 назначения ЛС, среди которых большинство - 673 (67,7%) были сделаны в женской консультации, меньшая часть - 259 (26,0%) в стационаре, и только 62 (6,2%о) - самостоятельно пациентками. В среднем за период беременности беременные принимали без рекомендации врача 1,7+0,8 (1 - 4) ЛС. При анализе ответов беременных на вопрос о ЛС, принимаемых без назначения врача (рис. 14), выяснилось, что наибольшей «популярностью» у 19/60 (31,7%) женщин пользовались средства для лечения простуды, чаще всего интраназальные сосудосуживающие средства в виде капель (препараты ксилометазолина, нафазолина, гомеопатические), реже местные АБП (фузафунгин, септолете), отхаркивающие ЛС растительного происхождения (мукалтин, эвкалипт), интерферон в виде раствора для интраназального применения. На втором месте по частоте применения - 16/60 (26,7%) находились анальгетики/антипиретики (парацетамол, комбинированные препараты парацетамола, аспирина и кофеина, метамизол-натрий), которые использовались при головной боли, ОРВИ и простуде. Препараты, влияющие на ЖКТ, без рекомендации врача принимали 11/60 (18,3%) опрошенных, чаще всего антациды при изжоге (смекта, маалокс, альмагель), желчегонный сбор, активированный уголь, слабительные (форлакс, регулакс). Часть беременных - 9/60 (15%) самостоятельно принимала витамины (аскорбиновая кислота при простуде, витаминно-минеральные комплексы), препараты кальция (3/60) и железа (2/60). Среди 60 опрошенных пациенток большинство - 48 (80,0%) не принимали хотя бы одно ЛС, назначенное врачом во время данной беременности, 12 (20,0%) - следовали назначениям врача.
Средний возраст беременных, не принимавших ЛС, составил 26,1+4,7 (от 19 до 37) лет. Для большинства женщин - 39 (81,3%) предстоящие роды были первыми, настоящая беременность была первая у 24 (50%). Среди проанализированных 932 назначений ЛС, сделанных 60 беременным в женской консультации и стационаре, 127 (13,6%) не соблюдались ими. В среднем за период беременности женщины не принимали 2,6+0,7 (1-5) назначенных врачом ЛС. При опросе беременных выяснилось, что чаще всего они не принимали препараты, используемые для лечения и профилактики ФПН (хофитол — 12/60, актовегин - 7/60, метионин - 6/60, курантил, эссенциале - по 4/60, рибоксин -3/60 пациенток). Второе место по частоте отказов от применения беременными занимали витамины (26/60). Препараты кальция, магния и железа (магне В6, кальция карбонат с витамином Д, глюконат кальция) не принимали 11/60 пациенток. Несколько реже отказывались от приёма ЛС для лечения и профилактики угрозы прерывания беременности (гинипрал - 5/60, спазмолитики - 3/60, утрожестан - 1/60). Местные гинекологические антимикробные препараты не использовали 7/60 беременных. В отдельных случаях не принимались растительные уроантисептики и диуретики, антигистаминные средства - по 4/60, системные антибиотики (амоксициллин и нитрофурантоин - по 1/60), гипотензивные средства (анаприлин, клофелин - по 1/60) (рис. 16). Широкое использование лекарств при беременности в настоящее время объясняется многими факторами, в том числе снижением уровня здоровья женщин детородного возраста, увеличением среднего возраста первородящих и числа патологических состояний в перинатальном периоде. В некоторой степени такому подходу способствуют врачи и фармацевтическая промышленность. Сама беременность стала рассматриваться больше как болезнь, чем нормальное здоровое состояние; при таком подходе медицинское вмешательство становится практически неизбежным. Безусловно, немаловажное значение в создавшейся ситуации имеет использование «универсальных» схем профилактики и лечения, стандартных для всех пациенток без учёта особенностей каждой беременной. Зачастую лекарства принимают до того, как подтверждается беременность, либо без консультации врача. В настоящее время на территории РФ ведение и лечение беременных в стационарах и амбулаторно-поликлинических учреждениях осуществляется на основании существующих Приказов Минздрава РФ № 323 от 05.11.1998 г. «Об отраслевых стандартах обёмов акушерско-гинекологической помощи» и № 50 от 10.02.2003 г. «О совершенствовании акушерско-гинекологической помощи в амбулаторно-поликлинических условиях», и приложений №№ 1 к ним [23, 24].
Однако, в подавляющем большинстве случаев, в стандартах лечения не представлены рекомендации по выбору конкретных препаратов, а только группы ЛС, что затрудняет их использование и применение в клинической практике, когда врачу приходится делать выбор из большого числа ЛС, представленных на фармацевтическом рынке. Наряду со стандартами необходимы подробные протоколы лечения или ведения беременных, которые в отличие от стандартов, должны содержать список генерических наименований ЛС для лечения конкретной патологии в данном лечебном учреждении или регионе. Существующие рекомендации по выбору препаратов для лечения различной патологии при беременности в отечественных руководствах не всегда основаны на данных, полученных в ходе клинических исследований высокого методологического качества (рандомизированные клинические исследования, мета-анализ). Поэтому для изменения существующей клинической практики лекарственной терапии беременных, в первую очередь необходима разработка национальных руководств, построенных на доказательных данных, позволяющих использовать наиболее эффективную тактику ведения беременных и предназначенных в первую очередь для врачей акушеров-гинекологов. Беременность и деторождение стали первой областью, для которой существует база данных из регулярно обновляемых систематических обзоров, выполненных на основании рандомизированных клинических исследований, под названием «совместная база данных Кокрейна по беременности и деторождению» (Cochrane Collaboration Pregnancy and Childbirth Database). Она содержит сотни подробных обзоров по ведению беременных, профилактике и лечению различных заболеваний и осложнений гестационного периода. В последние годы появилось множество российских и международных руководств по фармакотерапии беременных. Однако разработка самых современных руководств по лечению беременных не может гарантировать высокое качество фармакотерапии. Необходимы достоверные данные о том, насколько эти рекомендации соблюдаются врачами в повседневной практике, и какие факторы определяют выбор тех или иных ЛС в конкретной клинической ситуации. В России до последнего времени не проводились фармакоэпидемиологические исследования, которые давали бы реальные представления о том, какова ситуация с лекарственной терапией при беременности и насколько повседневная врачебная практика соответствует современным отечественным и зарубежным рекомендациям.
