Введение к работе
Актуальность
Среди основных направлений борьбы с онкологическими заболеваниями особое место занимают ранняя диагностика неоплазии и органосохраняющие методы лечения, которые позволяют обеспечить высокое качество жизни пациентов. Однако, уровень онкологической заболеваемости в России растет, а процент ранних форм при первичной диагностике значительно не увеличивается. За последние 20 лет рак толстой кишки переместился с шестого на четвертое место, уступая лишь раку легкого, желудка и молочной железы (Воробьев Г.И., 2003), при этом 81, 6% больных впервые обращаются за помощью в 3 и 4 стадии заболевания (Кныш В.И., 1997). Рак мочевого пузыря составляет 2,5% всех злокачественных новообразований (Чиссов В.И. с со-авт., 2002), ранние формы диагностируются только в 40% случаев. Рак пищевода занимает 14 место в структуре онкологической заболеваемости (Давыдов М.И. с соавт., 2003).
Качественная диагностика новообразований осуществляется совокупностью всех клинических, лабораторных и инструментальных методов. Однако выявление ранней неоплазии, для которой характерно бессимптомное течение и минимальные структурные изменения, в большей мере обеспечивается эндоскопическими методами исследования.
Эндоскопические методы по диагностическим задачам можно разделить на скрининговые - методы оценки всей поверхности слизистой для выделения патологических участков, и верифицирующие - к ряду которых можно отнести методы оценки структурных изменений без нарушения целостности ткани с разрешением близким к клеточному.
Окраску слизистой, флюоресцентную эндоскопию, эндоскопию в узком спектре можно отнести к скрининговым методам, которые улучшают чувствительность эндоскопической диагностики. Эндоскопию с увеличением, оптическую когерентную томографию, высокочастотный ультразвук, конфокальную микроскопию, цитоэндоскопию можно отнести к верифицирующим методам, которые повышают ее специфичность.
Эндоскопическое обследование начинается с эндоскопии в белом свете. При этом затруднения в интерпретации патологической картины, в частности в мочевом пузыре отмечается у 20 - 40% больных (Переверзев А.С. с соавт., 2002). За счет малой прицельности информативность эндоскопической биопсии так же остается низкой - малигнизация выявляется только в 12 % случаев (Swinn MJ. et al., 2004).
Дополнительное использование в процессе эндоскопии витальных окрасок слизистой позволяет одновременно оценить обширные участки и сосредоточить внимание на зонах с измененной окраской, сосудистым рисунком и пейзажем поверхности. Однако, при высокой чувствительности, специфич-
ность хромоскогаш в выявлении дисплазии, не превышает 77%. (Dinis-Ribeiro М. et al., 2006).
Флюоресцентная диагностика, основанная на феномене повышенной флюоресценции неоплазии, считается более объективным методом. Однако, разница аутофлюоресценции опухоли и здоровой ткани невелика, а большинство фотосенсибилизаторов недостаточно избирательно накапливаются в опухоли. Этим обусловлена высокая чувствительность (97%) и низкая специфичность (60%) метода (Kriegmair М. et al., 1996).
Верифицирующие методы: высокочастотный ультразвук, эндоскопия с увеличением, оптическая когерентная томография и новейшие методы - эндоскопическая конфокальная микроскопия, цитоэндоскопия, - дают диагностическую информацию, близкую к гистологической, в реальном времени и без травмы органа.
Среди этих методов, только эндоскопический высокочастотный ультразвук и эндоскопия с увеличением прочно вошли в клиническую практику, остальные находятся на стадии разработки и предварительной клинической апробации.
Высокочастотный эндоскопический ультразвук незаменим в определении Т-стадии опухолей и поражения регионарных лимфатических узлов. Однако его разрешающая способность не превышает 60 мкм, а физические свойства не позволяют получать информацию о процессах в слизистой оболочке, то есть возможности диагностики ранней неоплазии весьма ограничены (Moreto М., 2003).
Методы с клеточным разрешением малодоступны в практической эндоскопии. Оптическая когерентная томография (ОКТ), по данным мировой литературы, завершает первый этап клинических исследований. Накоплен первичный материал в виде ОКТ-данных различных патологических состояний, выполняется их ретроспективная оценка. Предварительное использование ОКТ в эндоскопии показало возможность этого метода надежно дифференцировать нормальную и измененную слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и мочевого пузыря (Jackie S. et al., 2000, Zuccaro G. et al., 2001, Zagaynova E.V. et al., 2002, Стрельцова O.C, 2003). Существует настоятельная потребность статистически обоснованных заключений о клиническом применении этого нового метода диагностики.
Качественное выполнение органосохраняющих операций обеспечивается, с одной стороны, радикальностью удаления опухоли, с другой, - максимальным сохранением функции органа. Выбор объема оперативного вмешательства и возможность дальнейшей пластики зависит от стадии заболевания, характера роста опухоли, ее гистологической формы. К органосохраняющим операциям традиционно относят трансуретральную и частичную резекцию мочевого пузыря, резекцию пищевода с пластикой, резекцию прямой кишки с сохранением сфинктера.
Одной из основных причин неудовлетворительных отдаленных результатов хирургического лечения рака является развитие местных рецидивов ввиду недооценки распространенности опухолевого процесса. Большинство из них проявляется в первые 2 года после операции. В прямой кишке они встречаются в 21-36,7% наблюдений (Bissett LP. et al., 2001). В пищеводе, после резекции аденокарциномы частота местных рецидивов составляет 18% (Wolfsen Н.С. et al., 2004). В течение трех месяцев после трансуретральной резекции мочевого пузыря одиночные опухоли рецидивируют до 36% случаев, а множественные - до 75% (Kurth К.Н. et al., 2000). Точная дооперацион-ная диагностика распространенности опухолевого процесса (границ, глубины инвазии) особенно важна для адекватного органосохраняющего оперативного вмешательства. Большинство методов диагностики имеют весьма ограниченные возможности определения линейных границ опухоли в мочевом пузыре и ЖКТ.
Общая характеристика
В представленной работе проанализированы клинические возможности ОКТ в эндоскопии желудочно-кишечного тракта и мочевого пузыря. Исследованы особенности ОКТ-изображений основных типов слизистых оболочек, выстланных многослойным плоским эпителием, переходным эпителием, железистым эпителием. Это позволило выявить универсальность метода, сформулировать закономерности формирования на изображениях ОКТ-признаков малигнизации и выработать методики исследования для каждого органа. Все анализируемые органы (мочевой пузырь, пищевод, толстая кишка) были исследованы методом эндоскопической ОКТ. Несомненно, возможно проведение эндоскопических исследований и в других органах (гортани, матки и т.д.), что было показано в предыдущих работах, но общие закономерности формирования ОКТ-изображений остаются схожими.
Диагностическая ценность метода раскрывается через основные статистические показатели, используемые в методах визуализации (чувствительность, специфичность, диагностическая точность, предсказательная ценность положительного теста, предсказательная ценность отрицательного теста), а так же путем демонстрации клинических приложений метода.
Работа включает в себя три раздела. В первом разделе демонстрируются характерные ОКТ-изображения нормы и патологии разных типов слизистых. Приводятся примеры большинства патологических состояний мочевого пузыря, пищевода, толстой кишки, тем самым демонстрируется многообразие ОКТ-изображений. Далее ОКТ-признаки систематизируются, определяются общие закономерности их изменений и на основе этого выделяются три универсальных типа ОКТ-изображений. Они позволяют во всех видах слизистых описать основные классы патологических состояний: 1) доброкачественные
заболевания, 2) раннюю неоплазию, 3) рак. Целесообразность выделения трех универсальных типов подтверждается данными клинических статистических исследований. Они использованы при анализе диагностической эффективности ОКТ в выявлении ранней неоплазии мочевого пузыря, пищевода Барретта, толстой кишки.
Во втором разделе выполнен сравнительный анализ диагностической ценности и показано место ОКТ в ряду других методов эндоскопической диагностики. Выполнено сравнение с эндоскопическим высокочастотным ультразвуковым исследованием пищевода Барретта. Проанализированы преимущества комбинированного использования с флюоресцентной диагностикой в мочевом пузыре.
Третий раздел посвящен возможностям ОКТ в определении линейные границы опухолевого роста в различных органах. На примере мочевого пузыря, пищевода и прямой кишки показаны возможности и ограничения метода. Полученные данные могут с успехом использоваться в выборе объема хирургического вмешательства и повышении адекватности органосохра-няющего лечения.
Цель работы - улучшение диагностики опухолей мочевого пузыря, пищевода и толстой кишки путем применения метода ОКТ и оценки его диагностической значимости в идентификации патологических изменений и границ опухолевого роста при эндоскопических исследованиях.
Задачи
Выявить общие закономерности формирования ОКТ-изображений, выделить универсальные типы для патологических состояний ЖКТ и мочевого пузыря.
Определить диагностическую точность ОКТ в выявлении ранней неоплазии мочевого пузыря и пищевода Барретта, используя ретроспективный «открытый» и «слепой» анализ ОКТ-изображений.
Оценить роль ОКТ в дифференциальной диагностике полипов толстой кишки, имеющих разный потенциал малигнизации.
Сравнить диагностические возможности эндоскопической ОКТ и эндоскопического высокочастотного ультразвука в выявлении малигнизации пищевода Барретта.
Разработать метод эндоскопической диагностики предрака и рака мочевого пузыря на основе комбинированного использования флюоресцентной цистоскопии и ОКТ.
Оценить возможности и ограничения метода ОКТ для определения границ и глубины инвазии опухоли в мочевом пузыре, пищеводе и прямой кишке.
Научная новизна
Впервые выделены три универсальных типа ОКТ изображений, которые позволяют сфокусировать внимание на ранней неоплазии.
Установлена диагностическая точность ОКТ в верификации неэкзофит-ных подозрительных зон в мочевом пузыре.
Показана эффективность ОКТ в дифференциальной диагностике полипов толстой кишки, имеющих разный потенциал малигнизации.
Определено место ОКТ в ряду высокоразрешающих диагностических методов при оценке малигнизации в пищеводе Барретта.
Разработан новый метод эндоскопической диагностики неоплазии мочевого пузыря на основе комбинированного использования ОКТ и флюоресцентной цистоскопии.
Впервые определены возможности и ограничения метода ОКТ при орга-носохраняющем хирургическом лечении рака пищевода. Предложен способ эндоскопического ОКТ определения и маркировки границы опухоли.
Разработан новый способ интраоперационного определения глубины инвазии папиллярной опухоли и выбора границ резекции при эндоскопическом лечении рака мочевого пузыря.
Научная новизна исследования подтверждена патентами
«Способ диагностики in vivo патологической зоны в слоистой сис
теме биологических органов эпителий - подлежащая соединитель
ная ткань». Патент РФ № 2169525, Бюл. № 18, 2000. С. 93-94.
«Определение проксимальной границы опухоли пищевода». Поло
жительное решение о выдачи патента РФ от 04.09.2006 по заявке
№ 2005123750/14(026740).
«Способ определения объема резекции мочевого пузыря при эндо
скопическом лечении рака мочевого пузыря». Заявка на изобретение
№ 2006123591, приоритет от 03.07.06.
Практическая значимость
I. Разработанные методики эндоскопического ОКТ исследования и доказанная их диагностическая эффективность позволяют:
повысить частоту выявления раннего рака в неэкзофитных подозрительных зонах мочевого пузыря;
снизить число и повысить информативность биопсий при динамическом наблюдении пациентов с пищеводом Барретта;
дифференцировать полипы толстой кишки и объективизировать показания к их эндоскопическому удалению.
2. Предложенные способы ОКТ-определения границ опухолевого роста
делают возможным:
оптимизировать объем хирургического вмешательства на пищеводе и прямой кишке;
выполнить адекватное удаление опухоли и снизить процент рецидивов в мочевом пузыре.
3. Разработанный эндоскопический метод на основе комбинации ОКТ и
флюоресцентной цистоскопии обладает высокой точностью диагностики
неоплазии мочевого пузыря.
Апробация работы
Материалы диссертации докладывались и обсуждались на 13 международных конференциях, 8 всероссийских конференциях и 8 регионарных конференциях.
Внедрение в практику
Результаты исследований внедрены в работу Областной клинической больницы им. Н.А. Семашко, Приволжского окружного медицинского центра (г. Нижний Новгород). Разработанные методики используются для эндоскопического обследования пациентов с патологией мочевого пузыря и органов желудочно-кишечного тракта.
Материалы диссертации вошли в циклы лекций и практических занятий для студентов и врачей на кафедрах урологии, хирургии факультета обучения иностранных студентов, лучевой диагностики центра повышения квалификации и профессиональной подготовки специалистов Нижегородской государственной медицинской академии.
Объем и структура работы