Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 11
1.1. Эпидемиология сахарного диабета 2 типа 11
1.2. Эпидемиология диабетической нейропатии при СД 2 типа 12
1.3. Медико-социальная и экономическая значимость диабетической нейропатии
1.4. Патогенез диабетической нейропатии 15
Классические теории патогенеза диабетической нейропатии, место окислитель ного стресса 16
Хроническое вялотекущее воспаление в развитии диабетической нейропатии19
1.5. Патогенетически обоснованное лечение диабетической нейропатии 30
Влияние фибратов на маркеры хронического воспаления и уровень фибриноге на 31
Влияние фенофибрата на показатели окислительного стресса 38
Влияние фенофибрата на состояние периферических нервов пациентов с СД 2
типа 40
Глава 2 Материалы и методы 42
2.1. Дизайн исследования 42
2.2. Методы исследования 45
Глава №3 Результаты диссертационного исследования 55
3.1. Клиническая характеристика больных на старте исследования 55
3.2. Оценка взаимосвязи между уровнями воспалительных цитокинов и клинико -анамнестическими данными 73
3.3. Оценка взаимосвязи между сывороточными уровнями маркеров воспаления и показателями функционального состояния периферической нервной системы
3.4. Оценка взаимосвязи между показателями окислительного стресса и показателями функционального состояния периферической нервной системы
3.5. Оценка взаимосвязи между метаболическими показателями и показателями функционального состояния периферической нервной системы 81
3.6 Влияние терапии фенофибратом на уровень воспалительных цитокинов, мар керов воспаления и показателей гемокоагуляции у пациентов с СД 2 типа 81
3.7. Влияние терапии фенофибратом на показатели окислительного стресса 85
3.8. Влияние терапии фенофибратом на показатели липидного, пуринового, угле водного обмена 88
3.9. Влияние терапии фенофибратом на функциональное состояние периферичес кой нервной системы 93
3.10. Оценка взаимосвязи между динамикой воспалительных цитокинов и изменением функционального состояния периферической нервной системы у пациентов с СД 2 типа 99
3.11. Оценка взаимосвязи между динамикой показателей липидного, пуринового, углеводного обмена и изменением функционального состояния периферической нервной системы у пациентов с СД 2 типа 100
3.12. Оценка взаимосвязи между динамикой показателей окислительного стресса и изменением функционального состояния периферической нервной системы у пациентов с СД 2 типа 100
Глава 4 Обсуждение результатов диссертационного исследования 101
Заключение 108
Выводы 110
Практические рекомендации 111
Список сокращений 112
- Медико-социальная и экономическая значимость диабетической нейропатии
- Методы исследования
- Оценка взаимосвязи между сывороточными уровнями маркеров воспаления и показателями функционального состояния периферической нервной системы
- Влияние терапии фенофибратом на показатели липидного, пуринового, угле водного обмена
Медико-социальная и экономическая значимость диабетической нейропатии
Нервные клетки особенно чувствительны к повреждающему действию гипергликемии, так как захват глюкозы нейроном зависит от внешней концентрации глюкозы, которая при сахарном диабете повышается в 4-5 раз.
Гипергликемия активирует многочисленные метаболические пути, в том числе полиоловый путь окисления глюкозы, активацию протеинкиназы С, накопление конечных продуктов гликирования, и блокаду гексозаминового пути утилизации глюкозы. Кроме того, как было показано в животных моделях диабет, в условиях гипергликемии значительно снижается концентрация нейротрофических факторов, в том числе фактора роста нервов и инсулиноподобного фактора роста [76].
В процессе полиолового пути окисления глюкоза под влиянием фермента альдозоредуктаза превращается в сорбитол, который затем окисляется до фруктозы под влиянием сорбитолдегидрогеназы с NAD + в качестве кофактора. Накопление сорбитола, а также истощение NADPH кофактора (в том числе необходимого для восстановления глутатиона) в свою очередь усиливают окислительный стресс [76]. Кроме того, в мышиной модели диабета было показано, что активация полиолового пути окисления глюкозы может приводить к снижению активности (Na + / K +) АТФазы, что в свою очередь активирует протеинкиназу С [22].
Активация протеинкиназы С приводит к повышению активности цитозольной фосфолипазы А2 и стимулирует продукцию арахидоната и простагландинов, которые также ингибируют клеточную (Na + / K +) АТФазу [47]Как было показано в клеточных моделях диабета постоянная и чрезмерная активность нескольких изоформ протеинкиназы С в условиях гипергликемии и избытка АФК обладает выраженным повреждающим действием [54]. При этом отмечается повышение концентраций триозофосфата, который в свою очередь способствует гиперпродукции метилглиоксаля и диацилглицерола, также являющегося активатором протеинкиназы С. Повышенная активность изоформ протеинкиназы С приводит к активации различных сигнальных путей, в том числе митоген-активируемых протеинкиназ и ядерного фактора –kB, иницируя нейровоспаление.
Накопление КПГ приводит к активации рецепторов к ним (рКПГ), которые присутствуют на поверхности моноцитов и эндотелиальных клеток. Стимуляция рКПГ усиливает продукцию цитокинов и молекул адгезии, а также вызывает изменения клеточных структур белкового происхождения. Кроме того, было показано, что КПГ влияют на активность матриксных металлопротеиназ, что может приводить к повреждению нервных волокон. Также на фоне избыточного накопления КПГ может происходить активация ядерного фактора NF-kB [76].
Блокада гексозаминового пути утилизации глюкозы протекает с накоплением промежуточных продуктов её обмена: глюкозо-6 фосфата и глицеральдегид-3 фосфата. Повышение концентрации промежуточных продуктов обмена в свою очередь запускает активацию протеинкиназы С и способствует образованию большого количества КПГ [2].
Также при диабетической нейропатии изменяются размер, форма и количество митохондрий [93]. Изменения морфологии митохондрий влияют на передачу нервных импульсов в аксонах. Потеря тепловой чувствительности по типу чулок и перчаток является ярким примером нарушения антероградного аксонального транспорта в сенсорных нейронах [75].
Патологические изменения в митохондриях приводят к гибели нейронов, так как из митохондрии в цитозоль выходят факторы апоптоза [84]. Ряд исследователей полагают, что именно генерация супероксида в митохондриальной цепи транспорта электронов является тем механизмом, посредством которого гипергликемия вызывает активацию различных патологических процессов. Чрезмерное производство супероксида стимулирует производство других АФК, в том числе H2O2 и ОН-. Супероксид может также взаимодействовать с окисью азота (NO) с образованием пероксинитрита (ONOO-), мощного реагента, который вызывает нитрование ряда ключевых белков, приводя к структурным и функциональным повреждениям [66].
Повреждение ДНК пероксинитритом приводит к активации PARP, ядерного фермента, который стимулирует переход поли АДФрибозы в ДНК за счет использования энергии НАДФ [86].
Кроме того, супероксид ингибирует глицеральдегидфосфатдегидрогеназу (GAPDH) либо непосредственно, либо косвенно, через PARP опосредованное истощение NADH + [82; 30]. Ингибирование GAPDH под влиянием АФК приводит к накоплению промежуточных продуктов гликолиза, и способствует образованию больших количеств КПГ. Образование свободных радикалов приводит к повреждению митохондриальной и ядерной ДНК, что в свою очередь усугубляет повреждение митохондрий. Этот порочный круг приводит к запуску апоптотических процессов и гибели клетки [84].
Существует мнение, что нейроглиальные клетки являются связующим звеном между окислительным стрессом и воспалением в развитии диабетической нейропатии [78]. Согласно этой теории, окислительное повреждение глии приводит к гиперпродукции воспалительных цитокинов, которые активируют воспалительные пути, взаимодействуя с мембранными рецепторами нервных клеток, и, тем самым, инициируя нейровоспаление [61].
В основном, приведенные выше данные о роли окислительного стресса в развитии нейропатии были получены в клеточных или животных моделях диабета. Для того, чтобы выяснить имеют ли эти находки клиническое значение Ziegler D. и соавторы провели исследование, включившее 89 пациентов с СД 2 типа, в котором оценили влияние плазменных уровней биологических маркеров окислительного стресса на прогрессию диабетической нейропатии. Согласно полученным результатам, несмотря на снижение среднего уровня HbA1c на 1,4 ± 1,6% (р 0,001), медиана скорости распространения возбуждения, скорость распространения возбуждения по икроножному нерву и скорость распространения возбуждения по n. peroneus достоверно ухудшились за 6 лет наблюдения (все р 0,05). В то же время была обнаружена достоверная взаимосвязь между показателями окислительного стресса и функциональными изменения периферической нервной системы: в частности, повышение выработки супероксида было связано со снижением средней СРВ по сенсорным волокнам ( = -0,997, p = 0,036), а снижение соотношения вит Е/липиды приводило к снижению СРВ по малоберцовому нерву ( = 0,781, р = 0,057) [104].
Таким образом не подлежит сомнению, что окислительный стресс играет важную роль в развитии диабетической нейропатии и, по всей видимости, маркеры окислительного стресса потенциально могут быть использованы в качестве биологических маркеров диабетического поражения периферических нервов.
Методы исследования
Уровень ТБК активных продуктов определяли количественным способом с использованием набора ТБК – АГАТ на спектрофотометре Specord 200 (Analytik Jena, Германия). В пробирки вносили реактивы по следующей схеме: ортофосфорная кислота: опытная проба - 3,0 мл, контрольная (холостая) проба -3,0 мл; сыворотка (плазма крови): опытная проба - 0,25 мл, контрольная (холостая) проба - 0 мл; дистиллированная вода: опытная проба - 0 мл, контрольная (холостая) проба - 0,25 мл; раствор ТБК: опытная проба - 1,0 мл, контрольная (холостая) проба - 1,0 мл. Затем пробирки накрывали конденсирующими колпачками и помещали в водяную баню на 45 мин при 100%. После кипячения пробирки 3-5 минут остужали в холодной воде. Затем в обе пробирки с опытной и контрольной (холостой) пробой вносили по 4мл n-бутанола. Затем пробирки интенсивно встряхивали и центрифугировали 10 мин при 3000 об/мин (1800 g). Сразу после центрифугирования отбирали 3 мл супернатанта в чистую пробирку и измеряли оптическую плотность опытной пробы против холостой пробы при двух длинах волн: 535 и 570 нм в кювете с толщиной стенки 10 мм. Расчет содержания ТБК-активных продуктов производился по формуле: С= ((D535-D570) /0,156) х 16. Референсные значения уровня ТБК-активных продуктов: 2,2–4,8 мкмоль/л. Их содержание отражает активность перекисного окисления липидов [92]. Антиоксидантную и прооксидантную активность плазмы оценивали методом кинетической хемилюминесценции. Хемилюминесцентный анализ проводили на приборе SmartLum 100 (ДИСофт, Россия). В микропробирку объемом 1,5 мл помещали 50,0 мкл 50 мМ раствора 2,2 -азо-бис(2-амидинопропан) дигидрохлорида (АБАП) и 20,0 мкл 0,1 мМ люминола. Смесь перемешивали в течение двух минут на встряхивателе “Vortex yellow line tts2” при частоте 1400 об/мин и инкубировали 20 минут в темноте при комнатной температуре. В кювету помещали необходимые количества нагретого (37С) в термостате буферного раствора и 70,0 мкл смеси АБАП и люминола и регистрировали свечение до достижения стационарного уровня при 37С, затем добавляли 10 мкл плазмы крови, предварительно разбавленной в 10 раз. Регистрацию прекращали после повторного выхода сигнала на плато. Общий объем пробы в кювете составлял 1,000 мл. В качестве аналитических сигналов использовали: 1) площадь «провала» над кривой ХЛ как меру антиоксидантной активности в единицах аскорбата натрия (АОА) и 2) абсолютное повышение уровня ХЛ над плато I (ПОА). Медианы значений данных показателей у здоровых добровольцев согласно литературным данным составляли 1,64 [1,32;2,12] мМ и 1,34 [1.02;2,02] у.е для АОА и ПОА соответственно [8].
Функциональную активность нейтрофилов оценивали также с помощью хемилюминесцентного метода. Хемилюминесцентный анализ проводили на 12-ти кюветном хемилюминометре Lum12 (ДИСофт, Россия). Использовали люминол, KH2PO4 (ч.д.а., «Реахим»), раствор Хенкса с глюкозой без красителя (Институт полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М.П. Чумакова РАМН), стабилизированный 2 мМ НЕРЕS; формил-метионил-лейцил-фенилаланин, фМЛФ; форбол-12-миристат-13-ацетат, ФМА (все Sigma). Методика: в кювету, содержащую раствор Хенкса и люминол в конечной концентрации 45 мкМ, помещали цельную кровь, отобранную в вакутейнеры с гепарином, в конечной концентрации 4,5% (45 мкл на 1,000 мл раствора в кювете) и регистрировали спонтанную ХЛ в течение 12 минут, затем вносили ФМА (конечная концентрация в кювете 50 нг/мл). После 20 минут инкубации проводили стимуляцию фМЛФ (конечная концентрация 10 мкМ) и регистрировали индуцированный ХЛ ответ в течение не менее 60 мин. В исследуемой группе изучали аналитические показатели — среднюю активность нейтрофила и коэффициент затухания. Для характеристики удельной активности нейтрофила использовалась амплитуда быстрой вспышки, нормированная на количество нейтрофилов, A . Коэффициент затухания рассчитывали, как отношение интенсивности свечения в максимуме к интенсивности спустя 23 минуты после достижения максимума. Медианы значений данных показателей у здоровых добровольцев согласно литературным данным составляли: амплитуда быстрой вспышки 4,0610–5 В/кл [2,4710–5 ;6,0510–5 В/кл], коэффициент затухания 0,43 [0,35 ;0,64] [9].
Определение С-пептида Забор крови для анализа производился из кубитальной вены утром не менее, чем через 12 ч после последнего приема пищи. Анализ производился на высокопроизводительном автоматическом биохимическом анализаторе выборочного действия (типа Random Access) ADVIA 2400, Siemens Healthcare Diagnostics, США с использованием оригинальных наборов производителя. Референсные значения уровня С-пептида: 1,1-4,4 нг/мл. Определение показателей углеводного, липидного, пуринового обмена Забор крови для анализа производился из кубитальной вены утром не менее, чем через 12 ч после последнего приема пищи. Анализ производился на высокопроизводительном автоматическом биохимическом анализаторе выборочного действия (типа Random Access) ADVIA 2400, Siemens Healthcare Diagnostics, США с использованием оригинальных наборов производителя. Референсные значения определяемых показателей: мочевая кислота: 80-350 мкмоль/л, глюкоза 3,5-6,2 ммоль/л, общий холестерин 2,3-6,5ммоль/, триглицериды 0,3-2,29 ммоль/л, холестерин ЛПНП 1,00-4,10 ммоль/л, холестерин ЛПВП 0,9-2,5 ммоль/л, холестерин ЛПОНП 0,1-1,0 мМ/л, АЛТ 2,0-41,0 Ед/л, АСТ 2,0-38,0 Ед/л, щелочная фосфатаза 10,0-120,0 Ед/л, креатинин 44,0-99,0 мкмоль/л.
Оценка взаимосвязи между сывороточными уровнями маркеров воспаления и показателями функционального состояния периферической нервной системы
Сывороточный уровень ФНО отрицательно коррелировал с скоростью распространения возбуждения по отрезку предплюсна-головка малоберцовой кости n. Extensor digitorum brevis r = -0,3043 (p=0,0042), см. рис. 8 Кроме того, отрицательная корреляция средней силы наблюдалась между уровнем ФНО и скоростью распространения возбуждения по n. Suralis r= -0,4565 (p 0,0001). Уровень ИЛ-6 отрицательно коррелировал со скоростью распространения возбуждения по n.suralis S1-S2 r= -0,4175 (p 0,0001). Уровень рекомбинантного фибриногена отрицательно коррелировал со скоростью распространения возбуждения по отрезку предплюсна-головка малоберцовой кости n. Extensor digitorum brevis r = -0,3573 (p=0,002). Отмечалась отрицательная корреляционная взаимосвязь между уровнем С-реактивного белка и СРВ по отрезку предплюсна-головка малоберцовой кости Extensor digitorum brevis r= -0,3086 (p= 0,0036), а также со скоростью распространения возбуждения по n. suralis r=-0,2452 (р=0,02)
При этом не было выявлено статистически значимых корреляций между показателями, отражающими функциональное состояние периферической нервной системы и показателями углеводного обмена (HbA1c и гликемия натощак), а также с продолжительностью заболевания СД 2 типа.
Оценка по шкале Total Symptom Score положительно коррелировала с уровнями ИЛ 6 r= 0,3488 (p=0,0009) и СРБ r=0,2868 (p=0,0071), рисунок 7. Рисунок 7. Корреляция оценки по шкале TSS с сывороточными уровнями воспалительных цитокинов. Оценка по шкале неврологического дефицита в ногах (Neuropathy Impairment Score in the Lower Limbs - NIS LL) положительно коррелировала с уровнем ИЛ - 6 r=0,3778 (p=0,0003) и ФНО-а r= 0,2946 (p=0,0417), рисунок 8.
Корреляция оценки по шкале NIS LL с сывороточными уровнями воспалительных цитокинов. Согласно полученным данным у пациентов с показателями ФНО- выше 8,1 пмоль/л (n=41) медиана СРВ по n. extensor digitorum brevis и n. suralis была статистически значимо ниже чем у лиц с ФНО в пределах референсного интервала, табл. 17.
Медианы показателей СРВ по моторным и сенсорным нервам нижних конечностей при различных уровнях ФНО-а ФНО-а 8,1 пмоль/л ФНО-а 8,1 пмоль/л р СРВ по n. Suralis, м/с 42,6 [37,5;44,5] 46,0 [44; 47,4] 0,001 СРВ по n. extensor digitorum brevis, м/с 45,5 [41,5;51,8] 48,3 [46,5;49,9] 0,0008 Оценка взаимосвязи между показателями окислительного стресса и показателями функционального состояния периферической нервной системы Не было найдено никакой статистически достоверной взаимосвязи между уровнем ТБКАП и уровнями воспалительных цитокинов, ТБКАП и показателями функционального состояния периферической нервной системы, ТБКАП и показателями биохимического анализа крови. Однако была обнаружена отрицательная корреляция между содержанием ТБКАП и уровнем С-пептида: r= -0,3248 (p= 0,0228), что косвенно может свидетельствовать о влиянии окислительного стресса на функциональную активность -клеток.
Также не было найдено статистически достоверных корреляционных связей между уровнем антиоксидантной активности плазмы крови, выраженной в аскорбатах натрия и уровнями воспалительных цитокинов, уровнем антиоксидантной активности плазмы крови, выраженной в аскорбатах натрия и показателями функционального состояния периферической нервной системы, уровнем антиоксидантной активности плазмы крови, выраженной в аскорбатах натрия и показателями биохимического анализа крови.
Прооксидантная активность плазмы крови участников исследования, выраженная в условных единицах статистически значимо коррелировала с оценкой по шкале Total Symptom Score r=0,3062 (р= 0,0306), рисунок 9.
Корреляционная зависимость между оценкой по шкале TSS и ПОА плазмы крови пациентов с СД 2 типа Кроме того, отмечалась достоверная отрицательная корреляция прооксидантной активности плазмы крови со скоростью распространения возбуждения по n. Suralis r= -0,3953 (p=0,0045). Помимо всего прочего прооксидантная активность плазмы крови участнико в исследования, выраженная в условных единицах, положительно коррелировала с сывороточным уровнем С-реактивного белка r= 0,3167(p=0,0250).
У лиц с показателями ПОА плазмы крови выше 2,5 в условных единицах ак тивности медиана СРВ по n. suralis была статистически значимо ниже чем у лиц П ОА в пределах референсного интервала: 42,75 [37,5;44,4] м/с против 45,08 [44,1;47 ,0] м/с (р=0,006).
Амплитуда быстрой вспышки ХЛ нейтрофилов отрицательно коррелировала с продолжительностью заболевания сахарным диабетом в годах r=-0,4630 (p=0,0459), что по всей видимости свидетельствует о постепенном снижении функциональной активности нейтрофилов с увеличением продолжительности заболевания.
Оценка взаимосвязи между метаболическими показателями и показателями функционального состояния периферической нервной системы Не было обнаружено статистически достоверных корреляционных взаимосвязей между показателями функционального состояния периферических нервов (результатами стимуляционной электронейромиографии нижних конечностей, оценкой по шкалам TSS и NIS-LL) и следующими метаболическими показателями: гликированным гемоглобином, уровнем мочевой кислоты, общим холестерином, холестерином ЛПНП, холестерином ЛПВП, холестерином ЛПОНП, триглицеридов и индексом атерогенности.
Влияние терапии фенофибратом на показатели липидного, пуринового, угле водного обмена
Однако уровень прооксидантной активности плазмы крови пациентов с СД 2 типа плазмы крови был существенно выше, чем у здоровых добровольцев, что указывает на более высокую активность окислительного стресса в организме пациентов с СД 2 типа. Функциональная активность нейтрофилов у пациентов с СД 2 типа, принявших участие в исследовании оказалась достоверно ниже, чем у здоровых доноров. Снижение коэффициента затухания у пациентов с СД 2 типа вероятно указывает на ускоренное истощение нейтрофилов после действия стимула. В совокупности это свидетельствует о функциональной недостаточности нейтрофильного звена иммунной защиты у пациентов с СД 2 типа. При анализе показателей липидного спектра у подавляющего большинства пациентов обеих групп наблюдались отклонения от нормы по фенотипу дислипидемии IV (D. Fredrickson, 1970).
Согласно результатам обследования с помощью шкалы общего симптоматического счета и шкалы неврологического дефицита в ногах, у большинства пациентов на старте исследования имелась диабетическая нейропатия на стадии N2a, согласно классификации P. Dyck и соавт. 1993 г. . При проведении стимуляционной электронейромиографии нижних конечностей на старте исследования не было выявлено грубых нарушений у пациентов обеих групп.
У большинства участников исследования наблюдалось незначительное снижение СКФ по формуле MDRD, соответствующее 2 стадии хронической болезни почек (СКФ 60 – 89 мл/мин) и не являющееся противопоказанием к приему препаратов, используемых в исследовании. Таким образом, основную когорту данного исследования составили пациенты среднего и пожилого возраста с СД 2 типа, небольшой продолжительностью заболевания, избыточным весом, удовлетворительными показателями гликемического контроля и типичной дислипидемией, с начальными проявлениями диабетического поражения периферических отделов нижних конечностей. При первичном обследовании у них были получены данные за наличие системного хронического вялотекущего воспаления и повышение уровня окислительного стресса.
При проведении корреляционного анализа, было показано, что уровень воспалительных цитокинов непосредственно связан с ИМТ и окружностью талии, что, по всей видимости, свидетельствует о локализации хронического воспалительного процесса в увеличенном объеме висцеральной жировой ткани.
Также, были обнаружены положительные корреляционные взаимосвязи между показателями хронического вялотекущего воспаления и фактом табакокурения в настоящий момент времени. Помимо этого, курение приводило к ухудшению результатов электрофизиологических тестов и увеличению оценки по шкале неврологического дефицита в ногах. Эта находка лишний раз подтверждает, что нельзя упускать из внимания такой важный фактор риска развития поздних осложнений сахарного диабета, как табакокурение.
Также были обнаружены корреляционные взаимосвязи между уровнем рекомбинантного фибриногена и показателями функционального состояния периферической нервной системы. Фибриноген является не только неотъемлемой частью свертывающей системы крови, но и белком острой фазы воспаления. В контексте данного исследования его можно рассматривать независимым маркером воспаления наряду с СРБ.
Также в данном исследовании нашло подтверждение роли окислительного стресса в развитии ДН, в виде положительной взаимосвязи между ПОА плазмы крови и клиническими проявлениями диабетической нейропатии по данным невропатических шкал, а также отрицательной связи между ПОА плазмы крови и СРВ по периферическим сенсорным нервам. При этом у пациентов с уровнем ПОА плазмы крови выше 2,5 условных единиц активности (75 квартиль значений, полученных ранее у здоровых добровольцев) медиана скорости проведения возбуждения по n. suralis была статистически значимо ниже.
Интересно, что не было обнаружено никакой зависимости между показателями функционального состояния периферической нервной системы с одной стороны и уровнем гликемического контроля, продолжительностью заболевания сахарным диабетом, показателями липидного обмена, содержанием ТБКАП и мочевой кислоты, АОА плазмы крови, с другой.
Это не позволяет полностью исключить влияние данных факторов на развитие периферической нейропатии у лиц с СД 2 типа. Однако отсутствие достоверной взаимосвязи в данном случае позволяет предположить, что у пациентов с аналогичными клинико-метаболическими характеристиками (небольшой стаж диабета, хороший гликемический контроль, пожилой возраст) определяющее значение в развитии периферической нейропатии имеют хроническое неспецифическое вялотекущее воспаление, протекающее с повышением системных уровней воспалительных цитокинов, и окислительный стресс, в частности ПОА плазмы крови.
В данном исследовании была предпринята попытка коррекции указанных патогенетических факторов с помощью фенофибрата в дозе 145 мг/сут. Выбор препарата не являлся случайным: ранее были получены указания на наличие у фенофибрата противовоспалительного и антиоксидантного действия. Благодаря соответствующим критериям включения фенофибрат мог быть назначен любому участнику исследования по показаниям, имеющимся в инструкции (дислипидемия IV типа). После рандомизации пациенты основной группы получали фенофибрат в дозе 145 мг/сут в дополнение к своей обычной сахароснижающей терапии. За 24 недели наблюдения на фоне терапии фенофибратом отмечалась значительная положительная динамика по целому ряду показателей.