Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 13
1.1 Сахарный диабет 1 типа: распространенность и его влияние на течение беременности, роды, перинатальные исходы 13
1.2 Изменение потребности в инсулине у беременных с сахарным диабетом 1 типа в течение беременности 19
1.3 Метаболические и гормональные изменения при физиологической беременности и при сахарном диабете 1 типа, механизмы развития инсулинорезистентности 25
1.4 Возможные факторы, влияющие на изменение потребности в инсулине на разных сроках беременности 31
Глава 2. Материалы и методы исследования 36
2.1 Характеристика обследованных пациентов 36
2.2 Методы исследования 38
Глава 3. Результаты собственных исследований 42
3.1 Клинико-статистическая характеристика обследованных больных 42
3.2 Динамика потребности в инсулине в течение беременности у пациенток с сахарным диабетом 1 типа, получающих инсулин с помощью дозатора 48
3.3 Взаимосвязь изменения потребности в инсулине в течение беременности с функциональным состоянием почек беременной 66
3.4 Особенности течения беременности и их влияние на изменение потребности в инсулине у пациенток с сахарным диабетом 1 типа 79
3.5 Динамика потребности в инсулине у беременных женщин с сахарным диабетом 1 типа при нарушениях состояния здоровья новорожденного 99
Заключение 120
Выводы 134
Практические рекомендации 135
Перспектива дальнейшей разработки темы 136
Список литературы 137
Список сокращений 159
- Сахарный диабет 1 типа: распространенность и его влияние на течение беременности, роды, перинатальные исходы
- Возможные факторы, влияющие на изменение потребности в инсулине на разных сроках беременности
- Взаимосвязь изменения потребности в инсулине в течение беременности с функциональным состоянием почек беременной
- Динамика потребности в инсулине у беременных женщин с сахарным диабетом 1 типа при нарушениях состояния здоровья новорожденного
Сахарный диабет 1 типа: распространенность и его влияние на течение беременности, роды, перинатальные исходы
Согласно данным Международной Диабетической Федерации от 2016 года в 2014 году 422 млн. человек страдали сахарным диабетом. По прогнозам менее чем через 25 лет количество людей с этим заболеванием достигнет 592 млн. [96].
По оценкам IFD от 2017 ежегодно в мире более 96000 детей и подростков младше 15 лет заболевают сахарным диабетом 1 типа. Известно, что 21,3 млн. детей (16,2%), рожденных в 2017 году, во внутриутробном периоде подвергались влиянию гипергликемии матери. Большинство этих случаев — 86,4% были вызваны гестационным сахарным диабетом, другие типы СД, впервые диагностированные до наступления беременности, составили 6,2%, а диабет, впервые выявленный во время беременности, оказался в 7,4% случаев, включая, в том числе женщин с СД 1-го и 2-го типа [103].
По данным отечественных исследователей распространённость сахарного диабета 1 и 2 типа среди женщин фертильного возраста в РФ составляет 0,9–2% случаев. Прегестационный сахарный диабет выявляется у 1% беременных, в 1–5% случаев развивается гестационный сахарный диабет или манифестирует сахарный диабет 1 типа [1]. С каждым годом рост заболеваемости сахарным диабетом 1 типа, а также улучшение качества контроля гликемии сопровождается увеличением числа беременных с сахарным диабетом 1 типа.
Нормальная беременность — это физиологический процесс развития в женском организме оплодотворенной яйцеклетки, заканчивающийся рождением ребенка, не является патологическим состоянием. Однако беременность характеризуется целым рядом сложных гормональных изменений, которые происходят в целях обеспечения растущего плода достаточным количеством глюкозы, необходимой для его роста и развития и защиты беременной от гипогликемий [8].
Гипергликемия и декомпенсация углеводного обмена при беременности приводят к развитию тяжелых акушерских осложнений [8, 11, 175], пороков развития плода и повышают смертность среди женщин с любым типом диабета [43, 86, 122, 173, 190, 194]. Негативное влияние гипергликемии и гиперкетонемии у беременных с сахарным диабетом проявляется в виде формирования эмбриопатий. Кетоацидоз при беременности может развиваться при уровне гликемии 10–11 ммоль/л. Известно, что у беременных с СД 1 и 2 типов частота пороков развития плода достигает 9,5%, а при декомпенсированном диабете увеличивается до 20% [11, 12, 43]. Доказано, что необходимым условием для обеспечения оптимального исхода беременности является уровень гликированного гемоглобина 6% [2].
У детей, рожденных от женщин с СД 1 типа, часто выявляется патология в виде неврологических и респираторных нарушений, а также макросомия, гипоксия, гипогликемия, врожденные пороки сердца, что требует долгого выхаживания в стационаре [33].
Основными врожденными пороками развития у детей, рожденных от матерей, страдающих сахарным диабетом, являются пороки сердечно-сосудистой системы, центральной нервной системы, желудочно-кишечного тракта, опорно-двигательного аппарата, мочевыводящих путей, синдром каудальной регрессии, расщелины губы и нёба, большая часть из которых формируется до 7 недели беременности [125, 128].
Еще в 1952 году J. Pedersen показал, что гипергликемия у беременной приводит к гипергликемии и компенсаторной гиперинсулинемии у плода. Повышенный уровень инсулина у плода в свою очередь обуславливает развитие диабетической фетопатии плода: макросомии, неонатальной гипогликемии, и может привести к постнатальной гибели ребенка [154].
Диабетическая фетопатия (ДФ) — общее название болезней плода, рожденного от матери, страдающей сахарным диабетом, и возникает после 12 недели внутриутробной жизни и до начала родов. Выделяют два варианта данного заболевания: гипотрофический (гипопластический) вариант ДФ, как следствие ангиопатии (гиалиноз мелких сосудов плаценты и сосудов плода), при котором повышается риск антенатальной гибели плода, часто выявляется задержка роста плода (ЗРП) по гипопластическому варианту, формируются пороки развития. Такая форма развивается при прегестационном сахарном диабете у женщин с тяжелыми осложнениями диабета: диабетической ретинопатией и нефропатией, предшествующими беременности.
Гипертрофический вариант ДФ встречается при отсутствии необходимой компенсации сахарного диабета у беременных, но протекает без выраженных сосудистых осложнений. Гипертрофический вариант фетопатии характеризуется макросомией с выраженной незрелостью новорожденного. При макросомии вес новорожденного составляет более 4000 г при доношенной беременности или более 90 перцентиля по таблицам внутриматочного роста плода [1, 47]. Макросомия часто становится причиной родового травматизма, развития диабетической фетопатии и сопровождается внутриутробной гипоксией плода, что приводит к необходимости родоразрешения путем экстренного кесарева сечения [26].
Опубликованная в 1989 году Сент-Винсентская декларация поставила перед сообществом врачей важную задачу — добиться исходов беременности у женщин с сахарным диабетом как у здоровых, однако до сих пор у беременных с сахарным диабетом, частота неблагоприятных исходов и осложнений беременности выше, чем у беременных, не имеющих диабета [23, 67, 105,109, 192, 194].
Так среди женщин с сахарным диабетом 1 типа преэклампсия встречается в 12,7% случаев, кесарево сечение в 44,3% и материнская смертность — 0,6%, что гораздо выше, чем в общей популяции. По данным Negrato C.A. и соавт. (2010), гипертония и послеродовое кровотечение чаще развивается у беременных с сахарным диабетом [141, 142].
Persson M. и соав. (2009) отмечали, что риск развития преэклампсии у беременных с сахарным диабетом повышен в 2–4 раза, по сравнению с женщинами без нарушений углеводного обмена [156]. Увеличение эпизодов гипогликемий и гипергликемий увеличивает риск акушерских осложнений и осложнений диабета. Исследования Н.В. Боровик (2013) показали, что развитие преэклампсии (ПЭ) при беременности напрямую зависит от тяжести микрососудистых осложнений диабета, а также от частоты и тяжести гипогликемических эпизодов. Повышение уровня протеинурии выявлялось у 50% женщин, имеющих до беременности диабетическую нефропатию в стадии микроальбуминурии. Доказано, что для беременной женщины особый риск представляют, как гипогликемии, так и гипергликемии. Гипогликемии оказывают негативное влияние на ухудшение течения ретинопатии у беременных, на состояние новорожденного [11, 12]. Прогрессирование ретинопатии в первом и втором триместре беременности часто возникает у некомпенсированных пациенток и бывает связано со стремлением достичь идеальных параметров гликемии за короткое время путем резкого снижения гликемии.
В работах Hanson U. и соавт. (1998), Holmes V.A. и соавт. (2011) было продемонстрировано, что декомпенсация углеводного обмена при сахарном диабете, как в первом триместре, так во втором и третьем триместрах является фактором риска развития преэклампсии [98, 102]. При сахарном диабете 1-го типа диагностировать ПЭ бывает крайне сложно ввиду наличия ранее существующей артериальной гипертензии и протеинурии. Частота ПЭ при прегестационном сахарном диабете как 1-го, так и 2-го типа различна и, по данным Holmes V.A. и соавт. (2011), варьирует от 9 до 66% [102]. Hanson и др. (1998), выяснили, что частота развития ПЭ при уровне гликированного гемоглобина 10% составляет 31%, при уровне его 10–10,2% [98]. Риск развития ПЭ у беременной с сахарным диабетом при наличии диабетической нефропатии, микроальбуминурии (МАУ) резко возрастает. Bar и соавт. (1996) выявили, что повышение МАУ в первом триместре беременности служит прогностическим предвестником развития ПЭ в дальнейшем [56]. Работа Ekbom и соавт. (1999) показала прямую связь преэклампсии с длительностью диабетической нефропатии [82]. Залогом успешного завершения беременности рождением здорового или жизнеспособного при досрочном родоразрешении ребенка является строгая компенсация углеводного обмена и снижение вариабельности гликемии. Поэтому целевыми параметрами гликемии для беременных с сахарным диабетом являются показатели, совпадающие со значением нормы для беременных без диабета.
Известно, что у здоровых беременных женщин уровень гликемии в ночное время не повышается более 3,8 ммоль/л, среднее содержание глюкозы в крови составляет 4,6 ммоль/л, а максимальное значение постпрандиальной гликемии не превышает 6,1 ммоль/л [83, 101, 159, 197]. Наибольший подъем глюкозы, как правило, отмечается через (70,0±13,0) минут после приема пищи [83, 101, 197]. Именно с этим связаны рекомендации определения постпрандиальной гликемии у беременных через час [2].
Возможные факторы, влияющие на изменение потребности в инсулине на разных сроках беременности
В настоящее время изучается вопрос о возможности повышения продукции эндогенного инсулина у беременных с сахарным диабетом 1 типа. Два проведенных исследования указали на возможность повышения эндогенного инсулина во время беременности. S. Ilic и др. (2000) исследовали беременных, у которых уровень С-пептида был настолько снижен, что даже не определялся до беременности, и зафиксировали его рост на сроке 10 недель беременности. У всех женщин со снижением потребности в инсулине отмечался рост С-пептида на сроке 10 недель беременности [104, 145, 146].
Во втором исследовании Nielsen и соавт. (2008, 2009) зафиксировали рост С-пептида с падением его после родов. У 40% женщин С-пептид был обнаружен в 8 недель, у 97% на 33 неделе беременности. Абсолютный прирост С-пептида был связан с улучшением гликемического контроля [145, 146, 150].
Установлено, что около 50% С-пептида подвергается фильтрации в почках. Большинство затем реабсорбируется, остальная часть деградируется почками и выделяется с мочой [73]. Известно, что у реципиентов после трансплантации поджелудочной железы нарушение функции почек снижает клиренс С-пептида [62, 74]. Все пациенты в исследовании Nielsen (2009) и 8 из 10 в исследовании S. Ilic (2000) имели нормальную функцию почек. Предполагают, что субклиническая диабетическая нефропатия может продлить период полураспада С-пептида. В исследованиях на животных показано, что инсулин, но не C-пептид, подвергается усиленному периферическому метаболизму [114]. Однако происходит ли это в организме человека или только у животных остается неясным. В исследованиях на животных обнаружено, что С-пептид не проникает через плаценту [114]. В других исследованиях на животных было обнаружено небольшое количество иммунореактивных C-пептидных фрагментов, которые проходили через плаценту и подвергались деградации. Недавнее исследование не показало каких-либо изменений в концентрации С-пептида в начале и в конце беременности [138]. В данном исследовании у 6 из 10 женщин не было отмечено тощаковой или стимулированной секреции С-пептида в начале или на поздних сроках беременности. Таким образом, положительные результаты были обнаружены только у 4 женщин из 10.
Циркуляцией клеток плода в материнском кровотоке можно объяснить увеличение производства материнского инсулина. Вероятно, что часть этих клеток имеет свойства, подобные стволовым клеткам, и может служить в качестве источника для формирования бета-клетки [64]. Возможно, эти мезенхимальные стволовые клетки могут влиять и на материнские лимфоциты. В своих исследованиях Y. Zhao и др. (2004) использовали стволовые клетки. [200]. В пробирке совместно культивировались лимфоциты больных сахарным диабетом 1 типа и стволовые клетки пуповинной крови. Эти «перевоспитанные лимфоциты» затем были возвращены пациенту. Проведенное лечение повысило уровень С-пептида, снизило НвA1c и потребность в инсулине, независимо от остаточной функции бета-клеток. Механизм увеличения выработки эндогенного инсулина объясняется тем, что иммуносупрессия при беременности способствует усиленной функции существующих бета-клеток и увеличению массы островковых клеток. Их гипертрофия или гиперплазия приводит к снижению апоптоза или регенерации из протоков клеток. В послеродовом периоде обострение аутоиммунного процесса разрушает новые или гиперфункционирующие бета-клетки. Процесс зависит от стойкости бета-клеток или образования новых бета-клеток при длительном течении сахарного диабета 1 типа. Показано, что у больных с остаточной функцией бета-клеток имеется меньше осложнений диабета [80, 81, 140, 150, 167].
M. Lohr, G. Kloppel (1987) в своем исследовании сообщили, что у 34% из 23 пациентов с сахарным диабетом 1 типа с длительностью заболевания более 10 лет были обнаружены островки с остаточными бета-клетками [124].
Аналогичным образом Meier и др. (2005), исследуя участки поджелудочной железы у 42 умерших пациентов, имеющих в анамнезе сахарный диабет 1 типа, выявили у 88% из них бета-клетки [132]. Количество бета-клеток не зависело от продолжительности заболевания (длительность диабета составила от 4 до 67 лет) или возраста пациента на момент наступления летального исхода (диапазон 14–77 лет), но было выше (p 0,05) у лиц, имеющих лучшую компенсацию диабета. В последнем исследовании Ван и др. (2012) с помощью сверхчувствительного анализа обнаружили С-пептид у 10% пациентов с большой длительностью заболевания СД 1 [187]. Бета-клетки оставались функциональными и ответили на гипергликемию повышением производства С-пептида.
Показано, что у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и у пациентов, не страдающих диабетом, продолжительность жизни бета-клетки составляет 20 лет. Однако с возрастом бета-клетка уменьшает свою пролиферативную способность, а у пациентов с диабетом это состояние осложняется более высокими темпами апоптоза бета-клеток [155].
При сахарном диабете 1 типа возможно, что вновь образованные бета клетки постоянно разрушаются, тем самым стимулируя бета-клеточный митоз или неогенез. В подтверждение этого темпы бета-клеточного апоптоза при сахарном диабете 1 типа вдвое больше, чем в контрольных группах [132].
Предполагают, что производятся новые бета-клетки, а впоследствии уничтожаются. Другая гипотеза состоит в том, что может иметь место неактивная, но потенциально функциональная популяции бета-клеток. R. Olsson и P. Carlsson (2011) в исследовании на животных показали, что у 20–25% всех исследуемых островки имели низкий уровень оксигенации, коррелирующий с метаболической активностью и производством инсулина [147]. Новые бета-клетки могут регенерировать из протоков клеток, как это происходит в пробирке в ответ на введение эпидермального фактора роста и гастрина [174].
Имеются данные о факторах роста, которые также могут вызвать регенерацию бета клеток [76, 119, 169, 193].
Показано, что у животных с впервые выявленным диабетом лептин увеличивает выживаемость трансплантированных островков [120, 188]. Таким образом, если происходит образование новых бета-клеток, более высокие уровни лептина во время беременности могут способствовать их устойчивости и выживаемости.
Концепцией восстановления бета-клеток является временная связь между иммуносупрессией при беременности и изменениями в потребности к инсулину. Течение многих аутоиммунных процессов постепенно улучшается во время беременности, а затем через несколько недель или нескольких месяцев после родов происходит их активация. Вместе с тем изменения в потребности в инсулине может быть внезапным. Снижение потребности в инсулине в конце беременности может произойти в течение нескольких дней, и изменение в дозах инсулина после родов может произойти в течение нескольких часов. Возможное объяснение состоит в том, что существует критическая масса бета-клеток, что вызывает клинически значимое изменение количества инсулина, что резко снижает потребность в инсулине в конце беременности. Послеродовое разрушение бета-клеток может уменьшить число бета-клеток ниже этой критической массы, что приводит к возвращению зависимости от инсулина и повышению доз. Поэтому роль увеличения производства эндогенного инсулина и стволовых клеток, изменения, происходящие в иммунной системе матери, в настоящее время еще недостаточно исследованы и требуют дальнейшего изучения.
Анализ данных литературы позволяет установить, что компенсация сахарного диабета 1 типа у беременных женщин является актуальной проблемой современной медицины. Гипергликемия и изменение потребности в инсулине требуют своевременной коррекции терапии, поскольку гипергликемия и вариабельность гликемии являются причиной развития осложнений беременности, родов, влияют на состояние новорожденного. Известно, что беременность представляет собой состояние инсулинорезистентности. Действие инсулина и степень резистентности к инсулину является лишь одним из многих факторов, которые влияют на потребность в инсулине у женщин с сахарным диабетом 1 типа во время беременности. Однако не совсем понятным остается вопрос о роли других факторов, влияющих на изменение доз инсулина, таких, как масса тела и прибавка в весе у беременной. Противоречивыми являются данные о значимости снижения потребности в инсулине в III триместре и влияния на неблагоприятные исходы беременности в настоящее время. Значительное снижение потребности в инсулине, особенно в конце беременности, подчас вызывает тревогу в виду риска развития фетоплацентарной дисфункции.
Неясным остается вопрос о влиянии компенсации сахарного диабета 1 типа и снижении потребности в инсулине в 1 триместре. Недостаточными остаются сведения о влиянии диабетической нефропатии на изменение доз инсулина. Не исследована зависимость изменения потребности в инсулине от возраста дебюта и длительности диабета у беременной, от состояния плода, влияния позднего гестоза.
Решение этих вопросов позволило бы расширить представления о факторах, влияющих на изменения потребности в инсулине у беременных с СД 1 типа, уточнить роль каждого из этих факторов в формировании неблагоприятных исходов беременности.
Взаимосвязь изменения потребности в инсулине в течение беременности с функциональным состоянием почек беременной
У пациенток, включенных в наше исследование (n = 119), была изучена динамика функционального состояния почек в течение беременности.
Согласно полученным данным, отмечалось некоторое прогрессирование стадии ХБП у пациенток с СД 1 типа в течение беременности: доля случаев ХБП 2 стадии увеличивалась с 0,8 до 3,4%, ХБП 3–4 стадии — с 1,7 до 2,5%. Уровень статистической значимости наблюдаемой динамики, оцененный с помощью критерия Фридмана, приближался к критическому (p = 0,056) (Таблица 19).
Структура стадий ХБП была сопоставлена по триместрам попарно (Таблица 20). Прогрессирование стадии ХБП наблюдалось у 9 пациенток, или в 7,6% (p = 0,026), улучшение течения нефропатии в виде снижения стадии ХБП имелось у 2 беременных, или в 1,7% случаев (Таблица 20).
В I триместре стадия ХБП С1А2 имелась у 11 беременных, к III триместру у 7 из них стадия ХБП оставалась без изменений, у 2 женщин произошло ухудшение течения ХБП и переход в более тяжелую стадию в виде присоединения гестоза. У трех пациенток, не имевших ХБП в начале беременности, к III триместру была выявлена ХБП С1А2, что было также связано с присоединением гестоза. У двух пациенток с наличием микроальбуминурии ХБП С1А2 в анамнезе и в начале беременности уже к III триместру в анализах мочи выявлялась нормоальбуминурия, что позволило переклассифицировать диагноз ХБП. Стадия ХБП С1А3 в I триместре была выявлена у 7 женщин, в третьем триместре у 6 пациенток. Причем, в III триместре у 5 из них данная стадия оставалась без изменений, у 2 женщин произошло утяжеление стадии ХБП. В III триместре в виду прогрессирования была установлена стадия ХБП С1А3 еще у одной беременной, с однократным повышением уровня альбумина в начале беременности.
ХБП С2А3 в I триместре отмечалась у одной пациентки, однако к III триместру еще три беременные оказались в данной группе. Одна из них в первом триместре наблюдалась с ХБП С1А2, две с ХБП С1А3. Прогрессирование ХБП произошло в виде присоединения гестоза. Стадия ХБП С3аА2 к III триместру была выявлена только у одной пациентки, имеющей более легкую стадию ХБП С1А2 в дебюте беременности. ХБП С3бА3 в первом триместре была выявлена у 2 пациенток. К III триместру у одной женщины данная стадия оставалась без изменений, у второй в виду выраженного снижения СКФ перешла в стадию ХБП С4А3.
Далее в группе женщин, находящихся под наблюдением все три триместра n = 69, было проведено сравнение доз инсулина в группах, сформированных в зависимости от наличия ХБП в I триместре беременности (Таблица 21).
Проведенный анализ позволил установить статистически значимые изменения доз инсулина в обеих группах (p 0,05), при этом существенный прирост отмечался как для базальной, так и для болюсной дозы. При сравнении базальной и болюсной доз инсулина в зависимости от наличия ХБП в разных триместрах статистически значимые различия отсутствовали, однако следует отметить, что их более выраженная положительная динамика у пациенток без признаков ХБП в начале беременности привела к повышенному среднему значению суточной дозы инсулина к III триместру, составившему 0,81 ± 0,26 ЕД/кг, тогда как при наличии ХБП показатель составлял 0,69 ± 0,23 ЕД/кг. Сравнение средних суточных доз инсулина в III триместре в группах женщин с наличием и отсутствием ХБП показало статистически значимую разницу (p = 0,023) (Рисунок 17).
Изменения прироста доз инсулина в течение беременности в группах с наличием и отсутствием ХБП представлены в Таблице 22.
При сравнении прироста дозы базального инсулина в III и во II триместре установлено статистически значимое снижение этих показателей среди пациенток с ХБП (p = 0,011) и, напротив, статистически значимое повышение среди пациенток без признаков ХБП (p = 0,017).
Доля женщин, у которых потребность в базальной дозе инсулина в III триместре выросла, при наличии ХБП составила 64,3%, а при ее отсутствии — 89,8% (p = 0,03). При этом при наличии ХБП шансы снижения потребности в базальной дозе инсулина в III триместре были в 4,91 раза выше, чем при ее отсутствии (95% ДИ: 1,23–19,53).
Прирост суточной дозы инсулина от II к III триместру также был существенно выше в группе с отсутствием ХБП, характеризуясь значением медианы +23,2%, тогда как при наличии ХБП медиана прироста суточной дозы была равна 0 (p = 0,003). Прирост базальной дозы инсулина от II к III триместру у женщин с наличием ХБП в начале беременности характеризовался минимальным значением, медиана которого составляла всего +5% (Q1–Q3: –5,0–17,0). В случае отсутствия ХБП прирост был значительным, медиана — +37% (Q1–Q3: 16,0–63,0), разница прироста базальной дозы инсулина в группах с наличием и отсутствием ХБП (p 0,001) (Рисунок 18).
Значения прироста болюсной дозы инсулина не имели статистически значимой зависимости от наличия ХБП, ее изменения в течение беременности были также несущественными (p 0,05).
Далее был проведен корреляционный анализ величины прироста базальной и болюсной доз инсулина во II и III триместрах беременности во взаимосвязи с исходными лабораторными показателями функционального состояния почек (Таблицы 23, 24). Проведенный анализ позволил установить статистически значимые прямые корреляционные связи слабой тесноты между уровнем сывороточного креатинина и значениями прироста базальной и болюсной доз инсулина от I ко II триместру (p = 0,045 и p = 0,041, соответственно). Увеличение уровня креатинина в крови в I триместре сопровождалось увеличением прироста потребности в инсулине от I ко II триместру.
Однако дальнейшее увеличение уровня креатинина во II и в III триместрах не сопровождалось дальнейшим увеличением прироста доз инсулина (р 0,05) (Таблица 23).
Выявлены статистически значимые обратные корреляционные связи уровня микроальбуминурии в I триместре с приростом базальной дозы инсулина от I к III (xy = –0,223; p = 0,048) и от II к III триместру (xy = –0,304; p = 0,013), а также уровня микроальбуминурии во II триместре с приростом базальной дозы инсулина от I к III триместру (xy = –0,251; p = 0,039) и уровня микроальбуминурии в III триместре с приростом базальной дозы инсулина от II к III триместру (xy = –0,278; p = 0,022). Установлены статистически значимые обратные корреляционные связи микроальбуминурии в I триместре с приростом болюсной дозы инсулина от I к III триместру (xy = –0,245; p = 0,037) и микроальбуминурии во II триместре с приростом болюсной дозы инсулина от II к III триместру (xy = –0,259; p = 0,037) (Таблица 24).
Динамика потребности в инсулине у беременных женщин с сахарным диабетом 1 типа при нарушениях состояния здоровья новорожденного
Состояние здоровья детей, рожденных пациентками, включенными в наше исследование (n = 119), было проанализировано в зависимости от потребности в инсулине у матери в течение беременности (Таблица 36). Определялся вес и рост новорожденного сразу после рождения, для оценки веса новорожденного использовалась перцентильная таблица [24]. Определялись сроки родоразрешения, оценка по шкале Апгар через 1 минуту и 5 минут после рождения, наличие пороков развития плода, частота макросомии и ЗВУР.
Макросомия или вес детей, превышающий 90 перцентиль, была выявлена у 20 детей, что составило 16,8% от общего колическтва. У 10% новорожденных вес составил 4000 г и более. У новорожденных (75,6%) масса тела соответствовала 10–90 перцентилей. Вес менее 10 перцентилей выявлен в 9 случаях (7,6%), что было связано с преждевременным сроком родов и недоношенностью. У матерей, родивших детей более 4000 г, гликированный гемоглобин был в I триметре 8,3±0,9%, во II триместре — 7,12±0,6%, в III триместре 7±0,45%, что свидетельствовало о недостаточной компенсации сахарного диабета.
Корреляционный анализ взаимосвязи показателей состояния здоровья новорожденных с содержанием гликированного гемоглобина в крови матери в разных триместрах беременности показал наличие статистически значимых обратных корреляционных связей умеренной тесноты между содержанием гликированного гемоглобина в I триместре и оценками по шкале Апгар на 1 и 5 минутах (p = 0,042 и p = 0,023, соответственно) (Таблица 37). Также была установлена прямая корреляционная связь умеренной тесноты между массой тела новорожденного и содержанием HbA1c в III триместре (p = 0,007).
Зависимость оценки по шкале Апгар на 5 минуте от содержания HbA1c в крови у матери в I триместре беременности была дополнительно рассмотрена с помощью метода парной линейной регрессии. В результате было получено следующее уравнение (4.1).
YАП5 = 9,59 – 0,25 XHbA1c (4.1)
где YАП5 — оценка состояния новорожденного по шкале Апгар на 5 минуте (в баллах), XHbA1c — содержание HbA1c в I триместре (в %).
Исходя из значения коэффициента регрессии, увеличение содержания гликированного гемоглобина в I триместре на 1% сопровождалось снижением оценки по шкале Апгар на 5-й минуте на 0,25 балла.
Значение коэффициента детерминации R2 свидетельствовало об учете 8,0% факторов, оказывающих влияние на оценку состояния новорожденного по шкале Апгар. Также была разработана линейная регрессионная модель, описывающая зависимость массы плода от содержания гликированного гемоглобина в III триместре. Полученное уравнение представлено ниже (4.2).
YМТ = 2249,37 + 179,6 XHbA1c (4.2)
где YМТ — масса тела новорожденного (в граммах), XHbA1c — содержание HbA1c в III триместре (в %).
Исходя из значения коэффициента регрессии, увеличение содержания гликированного гемоглобина в III триместре на 1% сопровождалось увеличением массы тела плода при рождении на 179,6 г. Данная модель демонстрирует, что повышенный уровень гликированного гемоглобина, свидетельствующий о недостаточной компенсации диабета у беременных, вызывает развитие диабетической фетопатии и макросомию плода.
Значение коэффициента детерминации R2 свидетельствовало об учете 7,3% факторов, оказывающих влияние на массу тела новорожденного.
На графике представлена диаграмма рассеяния, характеризующая регрессионную зависимость массы плода от содержания гликированного гемоглобина в III триместре (Рисунок 35).
Не были выявлены статистически значимые корреляционные связи количественных параметров состояния новорожденного с уровнем базальной или болюсной дозы инсулина, а также с приростом болюсной дозы (p 0,05). Вместе с тем, были получены данные о существенной корреляции с приростом базальной дозы (Таблица 38).
Проведенный анализ показал, что прирост базальной дозы инсулина в III триместре по сравнению со II имел прямую статистически значимую корреляционную связь умеренной тесноты с оценкой по шкале Апгар на 1 минуте (p = 0,024), с массой тела ребенка при рождении (p = 0,008). Связь со сроком окончания беременности также была статистически значимой (p = 0,031), однако имела слабую тесноту. Корреляционная связь общего прироста базальной дозы инсулина от I по III триместру с оценкой по шкале Апгар на 1 минуте была также статистически значимой (p = 0,011), с массой тела ребенка при рождении — статистически значимой, однако слабой тесноты (p = 0,045).
Уравнение регрессии, описывающее зависимость оценки по шкале Апгар на 1 минуте от прироста базальной дозы в III триместре по сравнению с II, представлено ниже (4.3).
YАП1 = 6,012 + 0,021 XБазII–III (4.3)
где YАП1 — оценка состояния новорожденного по шкале Апгар на 1 минуте (в баллах),
XБазII–III — прирост базальной дозы инсулина в III триместре по сравнению с II (в %).
Исходя из значения коэффициента регрессии, увеличение прироста базальной дозы инсулина от II к III триместру на 1% сопровождалось увеличением оценки по шкале Апгар на 1-й минуте на 0,021 балла.
Значение коэффициента детерминации R2 свидетельствовало об учете 15,8% факторов, оказывающих влияние на оценку состояния новорожденного по шкале Апгар на 1 минуте. Адекватный прирост базальной дозы от II к III триместру может косвенно свидетельствовать об отсутствии нарушений здоровья плода.
Зависимость массы плода при рождении от прироста базальной дозы инсулина в III триместре по сравнению с II описана с помощью уравнения парной линейной регрессии (4.4).
YМТ = 312, 6 + 6, 71 XБазII–III (4.4)
где YМТ — масса тела новорожденного (в граммах),
XБазII–III — прирост базальной дозы инсулина в III триместре по сравнению с II (в %).
Исходя из значения коэффициента регрессии, увеличение значения прироста базальной дозы инсулина от II к III триместру на 1% сопровождалось увеличением массы тела плода при рождении на 6,71 г.
Значение коэффициента детерминации R2 свидетельствовало об учете 8,7% факторов, оказывающих влияние на массу тела новорожденного.
Регрессионная зависимость массы новорожденного от прироста базальной дозы инсулина от II к III триместру беременности (Рисунок 36).
При включении в регрессионную модель для прогнозирования массы тела новорожденного двух факторов — содержания HbA1c в III триместре беременности и прироста базальной дозы инсулина в III триместре по сравнению со II — было получено следующее уравнение (4.5).
YМТ = 2341,55 + 142,7 XHbA1c + 4,69 XБазII–III (4.5)
где YМТ — масса тела новорожденного (в граммах),
XHbA1c — содержание гликированного гемоглобина в крови в III триместре (в %),
XБазII–III — прирост базальной дозы инсулина в III триместре по сравнению с II (в %).
Известно, что гипергликемия у матери вызывает гиперинсулинемию у плода и приводит к макросомии [1]. В данной формуле неудовлетворительная компенсация диабета, о чем будет свидетельствовать высокий уровень гликированного гемоглобина, излишне высокий прирост доз базального инсулина от II к III триместру беременности, возможно вызывающий гипогликемические состояния и сопровождающийся дополнительным приемом углеводов, могут вызывать развитие макросомии у плода.
Исходя из значений коэффициентов регрессии у факторных переменных, увеличение значения прироста базальной дозы инсулина в III триместре по сравнению с II на 1% сопровождалось увеличением массы тела ребенка при рождении на 4,69 г, содержания HbA1c на 1% — увеличением массы — на 142,7 г.
Выявленная зависимость массы тела новорожденного от вошедших в модель факторов характеризовалась коэффициентом корреляции, равным 0,353, что соответствовало умеренной тесноте связи. Значение коэффициента детерминации R2 свидетельствовало об учете 12,4% факторов, оказывающих влияние на массу тела новорожденного.
Двухфакторные модели, описывающие зависимость оценки по шкале Апгар как на 1, так и на 5 минутах от прироста базальной дозы инсулина и уровня HbA1c, демонстрировали меньшее значение коэффициента детерминации и были отклонены.
Также было проведено исследование частоты случаев патологии новорожденных, развивающихся у женщин с сахарным диабетом, использующих помповую терапию. Общая структура патологии новорожденных (Таблица 39).