Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Факторы прогрессирования углеводных нарушений у женщин в постменопаузе (обзор литературы) 14
1.1 Параметры углеводного обмена и сердечно-сосудистый риск у женщин в постменопаузе 15
1.2 Ассоциации параметров липидного и углеводного обменов у женщин в постменопаузе 18
1.3 Ассоциации параметров тиреоидного статуса и углеводного обмена различной степени нарушения у женщин в постменопаузе 22
1.4 Уровни витамина D и кардио-метаболический риск 23
1.5 Лептин и компоненты компоненты кардио-метаболического статуса в постменопаузе 24
1.6 Взаимосвязи биохимических маркеров эндотелиальной дисфункции с метаболическими и гемодинамическими нарушениями в постменопаузе. 27
1.7 Эндотелиальные, нейрогенные и миогенные вазомоции при различной степени нарушения углеводного обмена у женщин в постменопаузе 30
Глава 2 Характеристика пациентов. Материал и методы исследования 37
2.1 Дизайн исследования 37
2.2 Клиническая характеристика пациентов 39
2.3 Методы исследования 43
2.3.1 Антропометрическое исследование 43
2.3.2 Характеристика состояния углеводного обмена 43
2.3.3 Характеристика функционального состояния почек 44
2.3.4 Определение показателей липидного профиля 44
2.3.5 Характеристика состояния тиреоидного статуса 45
2.3.6 Характеристика функции печени 45
2.3.7 Характеристика показателей Витамин D, кальция 45
2.3.8 Определение показателей эндотелиальной дисфункции 46
2.3.9 Характеристика концентрации лептина 46
2.3.10 Лазерная допплеровская флоуметрия 47
2.4 Статистический анализ 48
Глава 3 Результаты и обсуждение собственных исследований 52
3.1 Взаимосвязи функциональных и биохимических параметров у женщин в постменопаузе с различным состоянием углеводного обмена 52
3.2 Витамин D у женщин в постменопаузе с различным состоянием углеводного обмена 66
3.3 Характеристики дисфункции эндотелия у женщин в постменопаузе с нормогликемией, предиабетом и сахарным диабетом 2 типа 75
3.4 Характеристики лептинемии у женщин с нормогликемией, предиабетом и сахарным диабетом 2 типа в постменопаузе 80
3.5 Особенности эндотелиальных, нейрогенных и миогенных характеристик микроциркуляторного русла у женщин в постменопаузе с различным состоянием углеводного обмена 84
3.5.1 Ассоциации клинических и биохимических показателей с микроциркуляторными параметрами эндотелиального диапазона у женщин в постменопаузе с различным состоянием углеводного обмена 93
3.5.2 Нейрогенные вазомоции у женщин в постменопаузе с различным состоянием углеводного обмена 98
3.5.3 Миогенные вазомоции у женщин в постменопаузе с нормогликемией, предиабетом и сахарным диабетом 2 типа 107
Заключение 115
Выводы 120
Практические рекомендации 122
Список сокращений и условных обозначений 123
Список литературы 127
Список иллюстративного материала 157
- Ассоциации параметров липидного и углеводного обменов у женщин в постменопаузе
- Взаимосвязи функциональных и биохимических параметров у женщин в постменопаузе с различным состоянием углеводного обмена
- Особенности эндотелиальных, нейрогенных и миогенных характеристик микроциркуляторного русла у женщин в постменопаузе с различным состоянием углеводного обмена
- Миогенные вазомоции у женщин в постменопаузе с нормогликемией, предиабетом и сахарным диабетом 2 типа
Ассоциации параметров липидного и углеводного обменов у женщин в постменопаузе
С учетом доминирования в последние годы липоцентрической теории патогенеза СД2 [63], пристальное внимание при НУО привлекает состояние липидного обмена. Согласно этой теории, ключевую роль играет абдоминально-висцеральная жировая ткань. Она почти не чувствительна к антилиполитическим эффектам инсулина, что ведет к избытку свободных жирных кислот (СЖК) крови в постпрандиальный период. Повышенный уровень СЖК угнетает активность NO-синтетазы сосудистой стенки, приводя к развитию диффузной эндотелиальной дисфункции; в печени активизируется глюконеогенез и синтез триглицеридов, липопротеинов очень низкой (ЛПОНП) и низкой (ЛПНП) плотности, при этом, продукция липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) тормозится; в мышцах снижается захват глюкозы.
Повышение уровня СЖК приводит к гипертриглицеридемии внутри островковых, значимо снижая секрецию инсулина, вследствие усиления апоптоза -клеток [69], что составляет суть феномена липотоксичности. На этом основании предложено заменить термин «Diabetesme llius» на «Diabetes lipidus» [261].
Компенсаторные гиперинсулинемия и гиперлептинемия стимулируют симпатическую нервную систему и способствуют развитию АГ [19]. Сочетание этих факторов приводит к быстрому прогрессированию атеросклероза.
В то же время, дислипидемия, по-прежнему, является одним из важных патогенетических звеньев атерогенеза. Согласно устоявшимся представлениям об атеросклерозе, одна из ведущих причин его возникновения и развития – патологические изменения метаболизма холестеринов, связанных с ЛПНП и ЛПВП и триглицеридов (ТГ) [11]. Изменение последних в постменопаузе имеет особое значение. С одной стороны, гипертриглицеридемия увеличивает риск возникновения атеросклероза при сочетании его с гипоальфахолестеринемией. С другой, именно такое сочетание на фоне повышения ЛПНП маркирует, так называемую «метаболическую липидную триаду», характерную именно для СД2 и МС [137]. Именно классический, «метаболический» вариант дислипидемии, прямо коррелирует со степенью дефицита эстрогенов [7].
Тем не менее, внимание врача должно концентрироваться также на уровне ЛПНП, поскольку эта липидная фракция играет определяющую роль в формировании риска ССЗ, которые являются основной причиной смерти женщин с наступлением постменопаузы [83]. Этот факт подтверждается результатами рандомизированных клинических исследований (РКИ), показавших четкую зависимость СС риска от увеличения или снижения концентраций ЛПНП. Так, в исследовании UKPDS, был обнаружен 57 % рост частоты СС событий в ответ на повышение уровня ЛПНП на 1 ммоль/л. И, наоборот, в мета-анализе 26 РКИ каждый 1 ммоль/л снижения ЛПНП сопровождался 22 % уменьшением СС риска, независимо от начального уровня ЛПНП [208].
Липопротеиды низкой плотности более атерогенны: имеют меньший размер, обладают более плотным холестериновым ядром и более активно захватываются из кровотока [258]. Кроме того, гликозилированный холестерин ЛПНП имеет больший период полураспада, дольше время пребывания в контакте со свободными радикалами, способствующими развитию «окислительного стресса», что вносит свой вклад в прогрессирование процессов атеросклероза [40].
Очевидная польза назначения статинов при СД2 для первичной и вторичной профилактики ССЗ многократно доказана [61]. Однако, в нескольких мета-анализах показано, что у пожилых людей, женщин и лиц с высоким риском развития СД2 повышен риск развития статин–индуцированного СД [2]. В качестве возможного объяснения предположили, что наряду с протективным эффектом в отношении ССЗ, статины могут влиять на показатели углеводного обмена, в зависимости от их гидро- и липофильности [256]. Те и другие статины могут проникать через внешнюю мембрану гепатоцитов и снижать синтез холестерина в печеночных клетках [2]. Однако, только липофильные статины проникают через другие мембраны экстрапеченочных тканей и оказывают тормозящее влияние на процессы внутриклеточной передачи сигнала инсулина, приводя к снижению экспрессии ГЛЮТ-4 и дисрегулируя ГЛЮТ-1 в жировой ткани [141]. Это способствует снижению инсулинозависимого транспорта глюкозы в клетку и чувствительности к инсулину. Кроме того, статины могут прямо влиять на секрецию инсулина, воздействуя на -клетку путем угнетения глюкозостимулируемого увеличения уровней кальция [2].
Гипергликемия, дислипидемии и АГ тесно связаны с ИР, которая является предиктором ССЗ у пациентов с диабетом и без него [26; 173; 174]. Показано, что индекс TyG (отношение уровней ТГ и глюкозы натощак) является предвестником развития диабета [220; 274]; его значение в этом плане у лиц с нормогликемией выше, чем ТГ или глюкозы натощак (ГПН) [273]. Индекс TyG впервые был введен в качестве суррогатного маркера инсулинорезистентности [250], показав аналогичную корреляцию с ИР, измеренную с помощью эугликемического теста, независимо от пола, наличия ожирения и диабета [267]. Кроме того, выявлены независимые ассоциации индекса TyG с заболеваемостью СД2 и атеросклерозом сонных артерий [96; 204; 277]. Таким образом, индекс TyG можно использовать в различных популяциях в качестве суррогатного маркера инсулинорезистентности.
Для объяснения ассоциации индекса TyG с ИР предложено несколько потенциальных механизмов [230]. Поскольку гипертриглицеридемия препятствует метаболизму глюкозы в мышцах, которые являются основным органом-мишенью действия инсулина и поглощения глюкозы, индекс TyG, по-видимому, отражает устойчивость к инсулину мышечной ткани, в то время, как HOMA-IR, в основном, отражает печеночную ИР [222; 233]. Учитывая, что ИР является одним из основных патофизиологических механизмов СД2, было предложено использовать индекс TyG в качестве прогностического маркера его возникновения [272].
Эта роль индекса TyG была изучена в нескольких проспективных исследованиях в крупной когорте [117; 187; 273]. Пациенты с высоким индексом TyG неизменно имели самый высокий уровень развития СД2 (14,8 %), а у субъектов с изначально низким индексомTyG, при его увеличении после 4-х лет, уровень заболеваемости СД2 составил (10,2 %); у субъектов со снижением показателей TyG в динамике, снижался и риск развития диабета [117; 187].
Интересно сравнение прогностической роли ИМТ и TyG. Увеличение ИМТ среди метаболически нездоровых субъектов (с выраженной ИР, дислипидемией и высоким уровнем провоспалительных цитокинов) не выявило повышенного риска развития СД2; лишь дальнейшее увеличение ИМТ, при уже имеющемся ожирении, увеличивало этот риск. Напротив, повышение индекса TyG существенно влияло на риск СД во всех метаболических категориях здоровья, особенно, при наличии ожирения [273]. Таким образом, по сравнению с другими показателями ИР (TG/HDL-C отношение и HOMA-IR), индекс TyG оказался лучшим инструментом для прогнозирования развития СД2 с более высоким относительным риском [187].
Итак, с позиций липоцентрической теории абдоминально-висцеральное ожирение первично для дислипидемии, которая, в свою очередь, первична для дисгликемии. Индекс TyG, включающий в эти обе характеристики, отражая наличие ИР, является доступным расчетным фактором риска развития СД2, редко используемым в России. Кроме того, дислипидемия в постменопаузе положительно коррелирует с дефицитом эстрадиола [40]. Однако, особенности и взаимосвязи компонентов липидного обмена с различной степенью НУО и их прогностические возможности у женщин в постменопаузе изучены недостаточно.
Взаимосвязи функциональных и биохимических параметров у женщин в постменопаузе с различным состоянием углеводного обмена
В связи с увеличением продолжительности жизни женщин их здоровью в постменопаузе уделяется пристальное внимание: не менее 30 % женского населения находится в периоде постменопаузы, а его продолжительность составляет треть жизни женщины. В современной популяции женщин средний возраст менопаузы составляет 51 год. Формирующийся дефицит эстрогенов тесно ассоциирован с повышением ИР и ухудшением толерантности к глюкозе, что повышает риск ССЗ даже у лиц, не страдающих СД [37]. С учетом возрастных и гендерных особенностей, наибольшая заболеваемость СД 2 типа отмечается, именно, в постменопаузе [9; 15]. Со степенью дефицита эстрогенов положительно коррелирует «метаболический» вариант дислипидемии [7]. Кроме того, привлекает внимание состояние тиреоидного статуса в постменопаузе, особенно субклинический гипотиреоз [268]. Указанные параметры участвуют в формировании метаболических и гемодинамических расстройств.
При этом клинико-биохимические особенности у женщин в постменопаузе, в зависимости от наличия или отсутствия СД2 типа, изучены недостаточно. Не уточнены их гемодинамические характеристики, не оценено состояние углеводного обмена при отсутствии диабета с помощью HbA1c, как интегральной характеристики, не изучены взаимосвязи антропометрических, гемодинамических и метаболических параметров, в зависимости от состояния углеводного обмена, а также возможный вклад уровней ТТГ.
Средние значения массы тела и ИМТ у пациенток с предиабетом и СД2 достоверно превышали таковые в группе 3, отражая преобладание абдоминального ожирения (таблица 3.1.1) в значительно большем объеме при наличии СД2. Также женщины группы 3 были достоверно моложе женщин с НУО групп 1 и 2.
Артериальную гипертензию в группах 1–3 имели, соответственно, 46, 10 и 4 человека; длительность заболевания АГ достоверно не различалась (см. таблицу 3.1.1). В группе 1 средние уровни АД систолического (АДс) и диастолического (АДд) соответствовали категории повышенного нормального АД (ВОЗ, 1999), свидетельствуя о контролируемой АГ. Показатели АДс в группе 3 (женщины без НУО) были ниже, чем у пациенток с СД2. Длительность постменопаузы в группах 1 и 2 достоверно превышала таковую в группе 3. Длительность заболевания СД составила 4,0 (2,0; 7,0) лет. ГПН и HbA1c, соответственно основным диагностическим критериям НУО [42], достоверно превышали соответствующие параметры группы 3 (таблица 3.1.2). Однако, у женщин группы 2, при сравнимых уровнях ГПН, показатели HbA1c достоверно превышали соответствующие в группе 3, маркируя наличие предиабета.
Уровни базального С-пептида, как отражение реальной остаточной секреции инсулина -клетками [153], значимо не различались между группами. Однако, 40 пациенток из группы 1 принимали гипогликемизирующие препараты с инсулинстимулирующим механизмом действия (21-монотерапию препаратами сульфомочевины, 17 – их комбинацию с метформином и 2 – глиптины). Учитывая этот факт и отсутствие контроля углеводного обмена в целом в группе 1, этот факт указывает на недостаточную инсулинсекретирующую способность -клеток.
Средние значения ТТГ в группах указывали на отсутствие функциональных нарушений щитовидной железы, при этом, уровни ТТГ в группе 2 значимо превышали таковые в группе 3. Отметим, что 10 (18,5 %) больных СД2, в группе предиабета – 6 (37,5 %), в группе без НУО – 4 (15,4 %) женщины имели субклинический гипотиреоз по результатам впервые определенного ТТГ [262] при референсных значениях индивидуально оцененного свободного Т4.
Показатели липидного профиля (таблица 3.1.3.) отличались в группах обследованных. Средние значения ЛПВП и ЛПНП в группе 1 были ниже, чем в группах 2 и 3, а ТГ, индекс TyG и ИА выше, чем в группе 3. При этом уровни ЛПНП превышали референсные значения во всех группах, ИА – в группах 1 и 2, уровни ТГ – в группе 1. Таким образом, пациентки с СД2 имели метаболическую липидную триаду [137]; в группе 3 без повышения ИА отмечен изолированно более высокий уровень ЛПНП, в сравнении с группой 1. Вероятно, повышение показателей ЛПНП у женщин группы контроля обусловлены систематическим отсутствием ограничений в рационе питания; часто сочетающиеся с повышением ЛПНП факторы, такие как сердечно-сосудистые заболевания, гипотиреоз, у большинства женщин этой группы отсутствовали или были выражены незначительно (избыточная масса тела).
Проведенный нами сравнительный и корреляционный анализ ряда клинико-биохимических и гормональных параметров у женщин в постменопаузе, в зависимости от наличия СД2, показал ряд особенностей. Обращает внимание сравнение длительности СД2, АГ и периода постменопаузы. У больных диабетом его средний стаж составил 4,0 (2,0; 7,0) лет, длительность АГ 10,0 (3,0; 20,3) лет, продолжительность постменопаузы 8,0 (3,0; 13,0) лет. Кроме того, с длительностью СД коррелировали длительность постменопаузы и АГ(r = 0,44; p = 0,001 и r = 0,30, p = 0,046 соответственно). То есть, выявляется возрастание полиморбидности по мере длительности постменопаузы. Так у пациенток, больных АГ (88,5 % в анализируемой группе), в постменопаузальном периоде манифестирует СД 2 типа.
Для оценки характеристик абдоминального жироотложения использовали окружность талии [34]. Окружность талии в группе женщин с СД2 100,0 (92,3; 115,8) см свидетельствовала о выраженном абдоминальном характере ожирения. ОТ в группе 2 – 92,0 (75,3; 111,0) и 3 – 82,0 (77,5; 88,5) см, превышая общепринятый для диагностики абдоминального ожирения у женщин предел (80 см), также отражал повышение накопления висцеральной клетчатки у пациенток с предиабетом. Корреляционные связи ОТ с ИМТ (r = 0,75; r = 0,87 и r = 0,70; p 0,001 соответственно в группах 1–3) отражают закономерность увеличения висцерального жироотложения при угасании эстрогенпродуцирующей функции яичников.
Ранее была продемонстрирована тенденция к увеличению отложения абдоминальной жировой ткани у здоровых женщин среднего возраста с увеличением уровня ФСГ в пременопаузе [24]. При этом, у женщин с АГ, авторами было выявлено достоверное влияние гонадотропина на повышение антропометрических параметров [24]. В нашем исследовании, в отличие от цитируемой работы, в качестве основного критерия включения использовали не АГ, а СД 2 типа. Однако, в группе пациенток с СД2 88,5 % женщин имели АГ, в отличие от 62,5 % и 15,4 % в группе с предиабетом и нормогликемией, соответственно. В этом плане интересны корреляции уровней АДс средней силы в группе без НУО с показателем массы тела (r = 0,42, p = 0,035). Полагаем, что эти связи отражают влияние постменопаузы на гемодинамические параметры.
Формирование абдоминального ожирения у женщин в постменопаузе без СД подтверждено эпидемиологическими исследованиями [73]. Оно занимает особое место в структуре ММС, являясь его облигатным диагностическим признаком. Даже небольшое увеличение висцерального жира играет существенную роль в нарушениях метаболизма [47], создавая условия на фоне эстрогендефицита для формирования НУО. Это положение подтверждают полученные нами данные интегральной оценки углеводного обмена. Диапазон значений HbA1с в общей группе 2 + 3 составил от 4,6 до 6,4 %. То есть, при отсутствии нозологического диагноза СД2 у 38 % женщин показатели HbA1c ( 6,1 %) соответствовали критериям предиабета. Эти данные в комплексе с ассоциацией длительности периода постменопаузы с HbA1c (r = 0,42, p = 0,007), подтверждают, что постменопауза в её естественные сроки служит фактором риска СД2 [14]. Сведения о влиянии на углеводный обмен дефицита эстрогенов фрагментарны. По данным Фрамингемского исследования, концентрация глюкозы и инсулина в крови после наступления менопаузы или овариоэктоми долгое время не изменяется. Однако, показано постепенное снижение секреции инсулина в ответ на глюкозу в период постменопаузы. Это подтверждают исследования, в которых вследствие улучшения чувствительности к инсулину на фоне монотерапии эстрогенами улучшается толерантность к глюкозе [14].
Что касается больных СД2, то складывается впечатление о том, что выявленные в группе сравнения корреляционные отношения косвенно трансформировались в иные, отражающие связи возраста с длительностью сахарного диабета (r = 0,38; p = 0,006), которая тесно связана с длительностью постменопаузы (r = 0,44; p = 0,001). Одновременно стаж СД коррелирует с уровнями гликемии (r = 0,33; p = 0,017) и HbA1c (r = 0,29; p = 0,039), тесно связанными между собой (r = 0,58; p 0,001). Последнее обстоятельство не вызывает сомнений, и в клинической практике обоснованы рекомендации косвенной (ориентировочной) оценки HbA1c на основании средних уровней ГПН [34].
При анализе уровней С-пептида, как показателя эквимолярной продукции эндогенного инсулина обращает внимание, что средние уровни С-пептида укладываются в середину его референсных значений. То есть, мы не выявили у женщин в постменопаузе с характеристиками МС признаков гиперинсулинемии. Тенденция к некоторому повышению средних уровней С-пептида при СД вполне объяснима применением сахароснижающих препаратов инсулинстимулирующего характера (сульфомочевина, ингибиторы ДПП-4) на фоне коррекции ИР с помощью метформина. В то же время, мы обнаружили положительные корреляционные связи С-пептида с ИМТ у женщин группы 3, что согласуется с данными ряда исследований [44; 197]. В группах 2 и 3 ИМТ сильно и достоверно коррелировал с ОТ (r = 0,87 и r = 0,70, p 0,001). ТГ в группе предиабета коррелировали с ИМТ (r = 0,50; p = 0,047), а в группе без НУО – с массой тела (r = 0,45; p = 0,023). Наличие корреляций С-пептида в группах женщин 2 и 3 с ИМТ (r = 0,68; p = 0,004 и r = 0,52; p = 0,008 соответственно), а также с уровнями триглицеридов и ЛПВП в группе без НУО (r = 0,50; p = 0,009 и r = -0,35; p = 0,023) с учетом их избыточной массы тела, свидетельствует о стимулирующем влияния на инсулиновый ответ висцерального ожирения, как фактора ИР. У больных СД2 эти ассоциации нивелированы. Среди причин можно предполагать как варианты сахароснижающей терапии, так и прогрессирующий характер заболевания.
Особенности эндотелиальных, нейрогенных и миогенных характеристик микроциркуляторного русла у женщин в постменопаузе с различным состоянием углеводного обмена
В патогенезе как ССЗ, так и осложнений СД2, значимую роль играют нарушения потоковых свойств крови и микроциркуляции [21].
Микроциркуляторное сосудистое русло первым вовлекается в различные патологические процессы и является основной «мишенью» различных групп фармакологических препаратов. Основную роль в регуляции контроля кожного микрокровотока играют помимо нервных и местных механизмов, изменения просвета микрососудов в коже, называемые вазомоциями. Вазомоции – это определяемые эндотелиальными, миогенными, нейрогенными и другими факторами ритмические колебания микрососудов. Показано, что сдвиги вазомоций приводят к изменению транспортной функции крови в отношении кислорода, что приводит в результате к нарастанию ишемии тканей. У женщин в постменопаузе представляется важным раннее определение доклинического поражения органов-мишеней с позиции стратификации сердечно-сосудистого риска с помощиью современных неинвазивных методов исследования. Поэтому кровоток в системе микрососудов при сахарном диабете привлекает к себе все большее внимание.
В плане неинвазивной оценки микроциркуляции наиболее распространена лазерная доплеровская флоуметрия (ЛДФ), которая позволяет, как оценить общий уровень перфузии ткани, так и обнаружить особенности регуляции кровотока в микроциркуляторном русле (МЦР). ЛДФ позволяет оценивать состояние микрогемодинамики in vivo без прямого контакта с микрососудами [12]. Нарушения перфузии микроциркуляторного русла, при их выявлени, могут предоставить информацию о формировании и дифференциации различных заболеваний или для оценки эффективности лечения конкретного заболевания.
Основное внимание при исследовании перфузионных свойств крови на микроциркуляторном уровне уделялось базальному кровотоку и ответной реакции МЦР на различные констрикторные и дилататорные стимулы (проба с артериальной окклюзией). Полученные в целом ряде исследований данные противоречивы [36; 99; 152; 169; 225; 252]. Однако, большинство авторов считают, что базальные и постокклюзионные вазомоции у здоровых выше, чем у пациентов с СД2 [48; 99; 152; 169; 185]. При этом, влияние окклюзии на параметры вазомоций эндотелиального, нейрогенного и миогенного диапазонов микроциркуляторного кровотока при различных НУО изучено недостаточно. Также, как и ассоциации клинических и биохимических показателей с микроциркуляторными параметрами (вазомоциями) всех частотных диапазонов у женщин в естественной постменопаузе.
Рассчитывались параметры микроциркуляции при базальной, окклюзионной и постокклюзионной записи ЛДФ-граммы: уровень перфузии РММ, сатурация микрокровотока SO2, относительный объем фракции эритроцитов (гемоглобина) в зондируемом объеме Vr, среднеквадратичное отклонение , коэффициент вариации тканевого кровотока Kv, резерв капиллярного кровотока PKKr, время полувосстановления кровотока T1/2r. При обследовании трех групп женщин в естественной постменопаузе нами выявлены различия по ряду показателей (таблицы 3.5.1 и 3.5.2). Базальный уровень перфузии PMMf в группе 1 и базальное среднеквадратичное отклонение PMf в группе 1 и 2 были значимо ниже, чем в группе 3 (см. таблицу 3.5.1). Значения базальных показателей среднеквадратичного отклонения SO2f и Vrf, а также коэффициент вариации VrKvf в группе 3, достоверно превышали значения в группе 1. Показатели PM, SO2 и Vr характеризуют степень изменчивости уровня перфузии, сатурации и количества эритроцитов за определенный промежуток времени, позволяя определить выраженность нарушений механизмов регуляции тканевого кровотока.
Выявленные нами различия величин свидетельствуют о более интенсивной функции регуляторных механизмов у женщин без НУО, в отличие от женщин с предиабетом и СД2. Кроме того показатель VrMf, характеризующий относительное (процентное) содержание гемоглобина в общем тестируемом объеме биоткани, в группе 1 был значимо выше, чем в группе 2 (см. таблицу 3.5.1). Это, вероятно, указывает на признаки застоя в МЦР при СД2, в отличие от предиабета.
Данные таблицы 3.5.2 демонстрируют, что постокклюзионный прирост уровня перфузии PMMr, среднеквадратичное отклонение уровня перфузии PMr, сатурации SO2r и количества эритроцитов Vrr, коэффициент вариации количества эритроцитов VrKvr в группе 3 значимо превышали таковые в группе 1. Степень прироста перфузии, с одной стороны, отражает способность артериолярного отдела к дилатации, с другой, позволяет косвенно оценивать число сосудов, способных включится в кровоток и принять дополнительный объем крови. Показатели PM, SO2 иVr характеризуют вариабельность тканевой перфузии, сатурации и количества эритроцитов за определенный промежуток времени. Чем больше величина , тем интенсивнее функция регуляторных механизмов. Итак, в группе 1 механизмы регуляции тканевого кровотока менее выражены по сравнению с группой 3. Более низкий базальный уровень перфузии РМ и его постокклюзионный прирост в группе пациенток с СД2 могут быть обусловлены морфологическим аспектом, а именно, редукцией сосудов МЦР, что согласуется с многочисленными литературными данными о возрастном уменьшении числа функционирующих капилляров и артериол, снижении функциональных резервов, замедлении процессов ангиогенеза [84]. Однако, несмотря на достоверную разницу в возрасте между сравниваемыми группами (см. таблицу 3.1.1), при проведении нами парциального корреляционного анализа показано, что возраст не оказывал значимого влияния на указанные межгрупповые различия.
Параметры ЛДФ коррелировали с антропометрическими индексами, показателями углеводного обмена и уровнями ЛПВП. Так, у женщин с СД2 выявлены обратные ассоциации параметров ЛДФ, кроме VrMf, с антропометрическими индексами (таблица 3.5.3). Отрицательно со следующими параметрами ЛДФ: PMMf, VrKvf, PMMr, PMr, SO2r, Vrr, VrKvr – коррелировал также HbA1c. Таким образом, указанные связи свидетельствуют об ухудшении микрокровотока с увеличением ОТ, массы тела и ИМТ, HbA1c.
Также в группе 1 показатель базальной записи SO2f коррелировал с уровнями ЛПНП и ОХС; Vrf с ЛПНП и ТГ; VrKvf с ЛПНП и ОХС, ТГ; реперфузионные параметры PMr и SO2r – с ТГ. Кроме того, обращают на себя внимание прямые корреляционные ассоциации показателей ЛДФ с параметрами холестерина (ОХС, ЛПНП, ЛПВП) и обратные – с ТГ (см. таблицу 3.5.3).
Таким образом, на характеристики способности к восстановлению микрокровотока (также и за счет раскрытия резервных капилляров) после окклюзии у женщин в постменопаузе с СД2 негативно влияют триглицериды, аналогично данным других авторов [259]. При этом реперфузионные параметры положительно коррелировали с ЛПВП, подтверждая их ангиопротекторные свойства. Прямые ассоциации с ОХС и ЛПНП, вероятно, связаны с большей вязкостью крови при дислипидемии [36; 172] и, соответственно, большим объемом фракции эритроцитов (Vr) в зондируемом участке кожи. Также можно предположить компенсаторную вазодилатацию сосудов МЦР при гиперлипидемии. Полагаем, что обнаруженные изменения согласуются с гипотезой глюколипотоксичности с последующей активацией оксидативного стресса при СД2 и ролью этих факторов в генезе микро- и макроангиопатий [134].
В группе женщин с предиабетом (группа 2) базальный параметр PMf имел обратные корреляции с ИМТ (r = –0,569, p = 0,034) и прямые с ЛПНП (r = 0,581, p = 0,029) и ОХС (r = 0,553, p = 0,040). В группе женщин без НУО (группа 3) с ИМТ был отрицательно ассоциирован реперфузионный параметр РММr (r = –0,426, p = 0,043). С показателями липидограммы в группе 3 коррелировали следующие параметры ЛДФ: с ИА – SO2f (r = 0,420, p = 0,037), с ЛПНП и ОХС параметр PMr (r = –0,448, p = 0,032 и r = –0,546, p = 0,007 соответственно). Таким образом, полагаем, что на этапе отсутствия НУО, повышение ИМТ и атерогенных фракций липидов негативно влияет на постокклюзионную перфузию, то есть при возникновении потребности в резервных возможностях МЦР. Тогда как на этапе предиабета указанные негативные влияния проявляются уже в покое (базальная запись).
Миогенные вазомоции у женщин в постменопаузе с нормогликемией, предиабетом и сахарным диабетом 2 типа
Гендерные различия в течении ССЗ обусловлены формированием дефицита эстрогенов в постменопаузе [83]. Известно, что ССЗ и инфаркт миокарда у женщин с СД2 ассоциируются с более высокой смертностью, чем у мужчин с СД2 и женщин без СД [249]. Более строгое соблюдение диеты и регулярный контроль гликемии женщинами не приводит к лучшему контролю СД: они реже достигают индивидуальных целей лечения и имеют более высокие показатели гликемии и HbA1c, а показатель общей смертности выше [158; 163].
В отличие от хорошо документированной дисфункции эндотелия при СД2, результаты исследования функции гладкой мускулатуры сосудов (ГМС) противоречивы [217]. Именно миогенная активность микрососудов [77] в регуляции числа функционирующих кожных капилляров является ведущим механизмом [41]. Считают, что дисфункцию ГМС можно рассматривать в качестве предиктора будущих сердечно-сосудистых событий [217], по некоторым данным с большей чувствительностью в сравнении с ЭД [211].
В миогенном диапазоне рассчитывались показатели базальные: пиковая амплитуда колебаний кровотока (PMaMf), сатурации (SO2aMf) и относительного объема фракции эритроцитов (VraMf); вклад в модуляцию сосудистого тонуса PMaMf (PMa/3Mf – относительно средней модуляции кровотока (СМК), SO2aMf (SO2a/mMf – относительно среднего арифметического значения показателя микроциркуляции (САЗПМ) и относительно СМК (SO2a/3Mf), а также VraMf (Vra/mMf – относительно САЗПМ и Vra/3Mf – относительно СМК). Оценивали постокклюзионные параметры: пиковую амплитуду колебаний кровотока (PMaMr), сатурации (SO2aMr) и относительного объема фракции эритроцитов (VraMr); вклад в модуляцию сосудистого тонуса SO2aMr (SO2a/mMr – относительно САЗПМ) и VraMr (Vra/mMr – относительно САЗПМ); пиковую частоту колебаний сатурации (SO2fMr).
При регистрации базального и реперфузионного микрокровотока (таблица 3.5.3.1) базальные параметры ЛДФ в группе 1 были достоверно ниже, чем в группе 2 (VraMf, Vra/mMf и Vra/3Mf) и группе 3 (PMaMf, PMa/3Mf, SO2aMf, SO2a/mMf, SO2a/3Mf, VraMf, Vra/mMf, Vra/3Mf); а реперфузионные показатели в группе 3 (PMaMr, SO2aMr, SO2a/mMr, VraMr, Vra/mMr) были значимо выше, чем в группах 1 и 2 (SO2fMr). В целом, полученные данные указывают на снижение миогенных вазомоций у женщин с СД2 [217], что расценивается, как повышение миогенного тонуса сосудов во время регистрации базального кровотока [126] и при реактивной гиперемии. В группе женщин без НУО все показатели, за исключением трех (PMaMf, PMaMr, SO2a/mMr), значимо превышали таковые в группе с СД2. В группе 2 (предиабет) ряд значений базальных параметров ЛДФ (см. таблицу 3.5.3.1) также превышал значения в группе с СД2. По данным же Walther G. (2015), в подобной выборке обследованных (возраст, ИМТ, HbA1c, липидный профиль) наблюдалось снижение амплитуды миогенных вазомоций по мере усугубления углеводных нарушений, лишь в ходе проведения проб на реактивность МЦР, не различаясь в базальных показателях перфузии [211].
В группе 1 показатели SO2aМf, SO2a/3Mf, SO2a/mМf, Vra/mМf и VraМf-коррелировали с уровнями ЛПНП (r = 0,34, p = 0,022; r = 0,30, p = 0,047; r = 0,32, p = 0,036; r = 0,42, p = 0,005и r = 0,35, p = 0,019 соответственно). PMaМf коррелировал с показателями ОТ (r = –0,42, p = 0,003) и ИМТ (r = –0,42, p = 0,003), стажа АГ (r = –0,38, p = 0,013), С-пептида (r = –0,43, p = 0,004); PMa/3Mf – c показателями ОТ (r = –0,30, p = 0,038) и ИМТ (r = –0,42, p = 0,002), стажа АГ (r = –0,35, p = 0,021); PMaМr – c показателями ОТ (r = –0,36, p = 0,013), С-пептида (r = –0,33, p = 0,035); SO2fМr – c ИМТ (r = –0,30, p = 0,038); VraМr – c АДс (r = –0,32, p = 0,028).
В группе 2 базальные параметры VraМf и Vra/mМf коррелировали c показателями ОТ (r = –0,63, p = 0,016 и r = –0,65, p = 0,012 соответственно) и ИМТ (r = –0,62, p = 0,018 и r = –0,65, p = 0,013 соответственно); Vra/3Мf c ИМТ (r = –0,57, p = 0,035). После восстановления кровотока выявлены корреляции SO2fМr c показателями триглицеридов (r = –0,67, p = 0,008) и ЛПВП (r = 0,61, p = 0,020).
В группе 3 уровни ЛПНП коррелировали практически со всеми характеристиками ЛДФ (таблица 3.5.3.2). В то же время, уровни ТГ – только с SO2aМf и SO2a/3Mf. Параметры VraМf и Vra/mМf прямо коррелировали с VEGF (r = 0,43, p = 0,048 и r = 0,47, p = 0,026 соответственно). Достоверных корреляций показателя эндотелина-1 с параметрами ЛДФ миогенного диапазона не выявлено.
Оценка достоверности связей между наличием СД и предиабета с антропометрическими, биохимическими и микроциркуляторными показателями проведена с помощью метода логистической регрессии. В качестве зависимых переменных в серии многофакторных анализов рассматривалось: 1 – наличие/отсутствие СД; 2 – наличие/отсутствие предиабета; 3 – наличие отсутствие СД по отношению к предиабету. В качестве независимых переменных взяты биохимические, антропометрические и микроциркуляторные показатели, которые включались в каждую модель поочередно. При этом возраст, как значимый показатель, включался в каждую модель для коррекции его влияния в группах.
В результате в моделях с зависимой переменной 1 – наличие/отсутствие СД получены положительные ассоциации наличия СД с PMa3sMf (В = 0,252, OR = 1,287, p = 0,028) и отрицательные с SO2a3sMf (В = –0,130, OR = 0,878, p = 0,010), SO2aMf (В = –1,608, OR = 0,200, p = 0,016), SO2amMf (В = –0,943, OR = 0,390, p = 0,026), VraMf (В = –7,845, OR = 0,0001, p = 0,009), VramMf (В = –0,724, OR = 0,485, p = 0,011), Vra3sMf (В = –0,133, OR = 0,875, p = 0,010) и реперфузионным VramMr (В = –0,731, ОR = 0,482, р = 0,054). Также были выявлены обратные тенденции связи СД с Vra3sMf (В = –0,259, ОR = 0,772, р = 0,075) и VraMr (B = –7,302, OR = 0,001, p = 0,091).
В моделях с зависимой переменной 2 – наличие/отсутствие предиабета получены положительные тенденции наличия предиабета с PMa3sMf (В = 0,337, OR = 1,401, p = 0,060). При этом, в моделях с зависимой переменной 3 – наличие/отсутствие СД по отношению к предиабету получены отрицательные ассоциации наличия СД с Vra3sMf (В = –0,100, OR = 0,905, p = 0,026). Также были выявлены прямые тенденции связи СД с PMaMf (В = 3,723, OR = 41,392, p = 0,086).
Итак, при сравнении микроциркуляторных параметров миогенного диапазона недостоверными оказались различия по следующим параметрам: между группами 1 и 2 (Vra/mMf и VraMf), 2 и 3 (SO2fMr), 1 и 3 (PMaMf, PMaMr, SO2aMr, SO2a/mMr).
В группе 1, выявленные отрицательные ассоциации С-пептида с параметрами ЛДФ (базальный PMaМf и реперфузионный PMaМr), указывают на снижение перфузии за счет миогенных вазомоций с увеличением уровней С-пептида. Подобные ассоциации у женщин с СД2 выявлены и в отношении нейрогенного компонента [25]. В ряде исследований сообщается о стимулирующем действии инсулина и С-пептида [216] на микрососудистую перфузию в коже и нарушение этого процесса при АГ, ожирении и ИР [50; 123; 175]. Отмечено, что сосудорасширяющая активность инсулина в коже связана, именно, с его действием на сосудистую гладкую мускулатуру [123; 266] и нарушается вследствие ИР [131]. Считаем, что полученные нами отрицательные ассоциации показателя С-пептида и амплитуды миогенных вазомоций обусловлены ИР гладкой мускулатуры сосудов. Другой показатель инсулинорезистентности – индекс TyG, положительно связан с базальными параметрами ЛДФ в группе 3: SO2a/3Mf (r = 0,46, p = 0,022), VraМf (r = 0,46, p = 0,021), Vra/3Мf (r = 0,55, p = 0,004), Vra/mМf (r = 0,44, p = 0,030), что отражает снижение тонуса микрососудов за счет базальных миогенных вазомоций при увеличении индекса TyG. Таким образом, с нарастанием ИР микроциркуляция за счет миогенных вазомоций при отсутствии СД2, вероятно, компенсаторно усиливается , а при наличии СД2 поддерживается вазоспазм.