Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 12
1.1. Местнораспространенный рак молочной железы 12
1.2. Особенности клинического течения Her2-позитивного рака молочной железы 13
1.3. Лекарственная терапия больных Her2-позитивным раком молочной железы 14
1.4. Хирургическое лечение местнораспространенного рака молочной железы 22
1.5. Современные возможности лучевой терапии в комбинированном лечении рака молочной железы 27
1.6. Заключение 33
Глава 2. Материалы и методы 34
2.1. Клиническая характеристика больных и методы лечения 34
2.2. Методы обследования 38
2.3. Лекарственная терапия 41
2.4. Режимы лучевой терапии 42
2.5. Хирургическое лечение 44
2.6. Оценка нежелательных явлений 45
2.7. Статистическая обработка данных 46
Глава 3. Непосредственные результаты лечения 47
3.1. Клиническая регрессия опухолевого процесса 47
3.2. Оценка степени патоморфоза опухоли 49
Глава 4. Отдаленные результаты лечения 55
4.1. Оценка общей выживаемости 55
4.2. Оценка безрецидивной выживаемости 56
4.3. Сравнительный анализ безрецидивной и общей выживаемости в зависимости от режима фракционирования 58
4.4. Оценка влияния операции на отдаленные результаты лечения 61
Глава 5. Нежелательные явления 64
5.1. Общая и гастроинтестинальная токсичность 64
5.2. Кардиотоксичность 65
5.3. Гематологическая токсичность 71
5.4. Лучевые реакции и повреждения 72
Заключение 74
Выводы 80
Практические рекомендации 81
Список сокращений 82
Список литературы 83
Приложения 97
- Лекарственная терапия больных Her2-позитивным раком молочной железы
- Оценка степени патоморфоза опухоли
- Оценка влияния операции на отдаленные результаты лечения
- Кардиотоксичность
Лекарственная терапия больных Her2-позитивным раком молочной железы
Для лечения больных Her2-позитивным МР РМЖ зарегистрировано четыре таргетных препарата: трастузумаб, лапатиниб, пертузумаб, трастузумаб эмтанзин. Их эффективность и безопасность доказана в крупных рандомизированных исследованиях [7, 50, 85, 102, 115].
Первым таргетным препаратом для лечения Her2-позитивного РМЖ стал трастузумаб, который представляет собой рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела, избирательно взаимодействующие с внеклеточным доменом рецепторов эпидермального фактора роста человека 2 типа (Her2) [22, 28, 84].
Большое число российских и зарубежных исследований проведено по поводу МР РМЖ. В 2009 г. опубликована работа по применению тратсузумаба в комбинации с химиотерапий доцетакселом и карбоплатином. Выборка пациенток была маленькой, из 13 прооперированных больных у 9 наблюдался полный морфологический ответ, у 4 пациенток – частичный [4].
В 2011 году той же группой исследователей проведена работа по изучению неоадъювантной неантрациклиновой химиотерапии в комбинации с трастузумабм у больных МР РМЖ. Применено 2 схемы лечения: доцетаксел + карбоплатин + трастузумаб и паклитаксел + винорельбин + паклитаксел. Режим доцетаксел 75 мг/м2 + карбоплатин AUC 5 + трастузумаб продемонстрировал более высокую эффективность в сочетании с приемлемой токсичностью. У 17 (58,8%) больных была достигнута полная морфологическая регрессия. Клинический эффект составил 83,3% (4 полных эффекта и 11 частичных регрессий). Режим паклитаксел 135 мг/м2 + винорельбин 25 мг/м2 (каждые 3 нед) + трастузумаб эффективен и перспективен при повышении доз препаратов с применением гранулоцитарных колониестимулирующих агентов [3].
Еще одно крупное исследование GeparQuattro включало 1509 пациенток МР РМЖ, которые были разделены на 3 группы. В первой проводили 4 цикла ЕС, с последующим назначением доцетаксела, во второй группе к доцетакселу добавляли капецитабин, в третьей группе после ЕС назначался капецитабин. Трастзумаб проводился с неантрациклинсодержащей химиотерапией. Частота полных патоморфологических ответов была практически одинаковой во всех группах: 22,3, 19,5, 22,3%. При этом сочетание химиотерапии с капецитабином привело к большей частоте возникновения нежелательных явлений [111].
В 2010 г. опубликовано открытое исследовавние III фазы NOAH, где проведено сравнение двух групп пациенток с местнораспространенным Her2-позитивным раком молочной железы, в одной из которых в неоадъювантном периоде проводилась химиотерапия в комбинации с таргетной терапией (n-117), а в другой без нее (n-118). Все пациентки (n-235) получали одну схему химиотерапии – доксорубицин 60 мг/м+паклитаксел 150 мг/м с интервалом 21 день 3 цикла, далее – паклитаксел 175 мг/м 1 раз в 3 недели 4 цикла, с последующим применением циклофосфамида 600 мг/м, метотрексата 40 мг/м, фторурацила 600 мг/м 1 и 8-й день 4 недельного цикла в течение 3 курсов. Всем больным проводилась адъювантная таргетная терапия трастузумабом до 1 года. Добавление к неоадъювантной химиотерапии трастузумаба привело к увеличению частоты полного патоморфологического ответа в опухоли и лимфатических узлах с 23 до 43% и с 20 до 39% соответственно. 3-летняя безрецидивная выживаемость составила 71% в группе с трастузумабом и 56% без него, 3-летняя общая выживаемость составила 87 и 79%, соответственно. Достигнуты статистически достоверные различия в 5-летней выживаемости, для безрецидивной данный показатель составил 58% в группе с трастузумабом и 43% без него. Общая выживаемость – 74 и 63%, соответственно. Несмотря на одновременное назначение трастузумаба с доксорубицином и паклитакселом, симптоматическая кардиотоксичность была низкой ( 2%). Это подтверждает, что трастузумаб может применяться в комбинации с антрациклинами при условии низкой кумулятивной дозы, использовании менее кардиотоксичных антрациклинов и при тщательном мониторинге [13, 48, 73].
В 2016 году опубликованы результаты многоцентрового проспективного исследования 2 фазы, где больным МР РМЖ в неоадъювантном режиме проведено 4 цикла химиотерапии по схеме FEC100, с последующим назначением цисплатина в комбинации с доцетакселом и трастузумабом. Всего в исследование включено 29 больных Her2-позитивным МР РМЖ. Частота полных патоморфологических ответов в первичной опухоли была достигнута в 56%, в лимфатических узлах 62% [100].
Также, в 2016 John W. Smith и соавт. опубликовал работу (NSABP FB-5) по изучению применения химиотерапии в комбинации с трастузумабом и бевацизумабом у больных Her2-позитивным МР РМЖ (IIIA, IIIB, IIIC стадиями). Всего включено 105 пациенток, 76 из них получали терапию до операции и 29 после. В качестве химиотерапии использовали эпирубицин 90 мг/м и циклофосфамид 600 мг/м с интервалом 21 день, 4 цикла с последующим назначением доцетаксела 100 мг/м раз в 3 недели 4 курса, трастузумаба в стандартных дозах и бевацизумаб 15 мг/кг с интервалом 21 день в течение 1 года. Частота полных патоморфологических ответов у оперированных больных с положительными гормональными рецепторами отмечена в 34% случаев, а при их отрицательном статусе в 59%. Медиана наблюдения составила 59,2 месяцев, 5-летняя безрецидивная выживаемость – 79,9%, общая – 90,8% [63].
Следующим таргетным препаратом для лечения больных Her2-позитивным РМЖ стал лапатиниб, являющийся обратимым селективным ингибитором внутриклеточной тирозинкиназы, связывающейся с рецепторами эпидермального фактора роста, что является его отличительной особенностью по сравнению с трастузумабом. В исследовании 3 фазы GeparQuinto проведено сравнение лапатиниба и трастузумаба в неоадъювантном режиме у больных ранним и МР РМЖ. Всего включено 620 пациенток, которые рандомизированы в соотношении 1:1. Все больные получали 4 цикла химиотерапии по схеме ЕС (эпирубицин 90 мг/м2, циклофосфан 600 мг/м2), с последующим назначением доцетаксела 100 мг/м2 в комбинации с трастузумабом и интервалом 21 день, либо лапатинибом 1000–1250 мг ежедневно. Частота полных патоморфологических регрессий в группе с трастузумабом составила 30,3%, а в группе с лапатинибом 22,7% (р = 0,04). При этом развитие серьезных нежелательных явлений в группе с лапатинибом встречалось чаще, чем в группе с трастузумабом [107].
Еще одно крупное исследование по изучению лапатиниба в неоадъювантном режиме NeoALTTO. В него включено 455 пациенток, которые рандомизированы в 3 группы, согласно полученной таргетной терапии: лапатиниб 1500 мг ежедневно, трастузумаб 2 мг/кг с нагрузочной дозой 4 мг/кг в еженедельном режиме, либо лапатиниб 1000 мг в комбинации с тарстузумабом в еженедельном режиме в тех же дозах в течение 6 недель. Химиотерапия включала 12 циклов еженедельного паклитаксела (80 мг/м2). После операции пациентки получили 3 цикла химиотерапии FEC. Трехлетняя безрецидивная выживаемость составила 78% в группе с лапатинибом, 76% в группе с трастузумабом, в группе двух препаратов 84% (р = 0,81). Трехлетняя общая выживаемость составила 93, 90, 95% соответственно (р = 0,65) [32,39].
Хороший эффект одномоментного применения трастузумаба и лапатиниба в комбинации с химиотерапией в неоадъювантном режиме был показан в исследовании CALGB 40601. При оценке степени полной морфологической регрессии опухоли после неоадъювантной химиотерапии в сочетании с трастузумабом и лапатинибом она оказалась выше (56%), чем без включения в схему лапатиниба (46%), данные не являлись статистически достоверными [69]. Помимо химиотерапии, перспективным направлением является сочетание таргетной и гормонотерапии, которое также показало свою эффективность в ряде исследований [64, 104]. Согласно проведенным исследованиям, лапатиниб зарегистрирован для применения у больных метастатическим РМЖ в комбинации с капецитабином и ингибиторами ароматазы после антрациклинов, таксанов и трастузумаба. Но вследствие отсутствия у него кардиотоксического эффекта препарат можно использовать в качестве противоопухолевого лечения больных с выраженной сердечно-сосудистой патологией.
Существуют и другие эффективные препараты для лечения этой группы больных, такие как Пертузумаб, T-DM1, показывающие достоверно лучшие результаты в отношении ответа на терапию, выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость. Пертузумаб зарегистрирован в России с 2013 года. Это моноклональное антитело с избирательным ингибированием димеризации Her2-рецептора с другими Her-рецепторами (EGFR/Her1, Her3, Her4). Комбинация пертузумаба с трастузумабом может обеспечить более значимое блокирование сигнальных путей, опосредованных Her-рецепторами, чем каждый из препаратов в отдельности. Зарегистрирован в качестве терапии 1 линии у больных с метастатическим раком молочной железы с гиперэкспрессией Her2 в сочетании с тратузумабом и доцетакселом, а также при раннем РМЖ в сочетании с фторурацилом, эпирубицином и циклофосфаном или карбоплатином в неоадъювантном режиме. Одно из первых исследований 2 фазы по изучению пертузумаба для лечения больных с местнораспространенным и ранним РМЖ явилось NeoSphere. Сочетание пертузумаба, трастузумаба и доцетаксела показало достоверно лучший ответ в виде полной морфологический регрессии опухоли (45,8%). В группе трастузумаба и доцетаксела частота составила 29%, в группе пертузумаб+доцетаксел – 24%, и всего 16,8% в группе трастузумаб+пертузумаб.
Оценка степени патоморфоза опухоли
После проведенного комбинированного лечения 20 (54%) больным из исследуемой группы (А) выполнено хирургическое лечение в объеме радикальной мастэктомии с сохранением грудных мышц, в группе В – 18 больным (50%). Степени лечебного патоморфоза 1, 2, 3 и 4 выявлены у 0 (0%) и 4 (22%), 2 (10%) и 7 (38,9%), 9 (45%) и 3 (16,7%), и 9 (45%) и 4 (22,2%) больных групп А и В, соответственно, р = 0,013 (рисунок 7).
В рамках проведенного исследования не оценивали степень патоморфоза в метастатически пораженных лимфатических узлах.
Клинический пример
Больная Л., 1957 г.р., в марте 2014 г. обратилась с жалобами на образование в левой молочной железе, изъязвление кожи, отек левой молочной железы. Была обследована в стандартном объеме: маммография, УЗИ молочных желез, лимфоколлекторов, органов брюшной полости, органов малого таза, рентгенография легких, ФЭГДС, сцинтиграфия скелета, выполнена трепан -биопсия опухоли. При физикальном обследовании: в центральном отделе левой молочной железы определяется язвенный дефект 3,5 см в диметре, глубиной 1 см, без признаков кровотечения. В левой подмышечной области увеличенные лимфатические узлы до 3 см, в левой надключичной области определяются единичные лимфоузлы до 1 см. Маммография: левая молочная железа деформирована за счет наличия кратерообразного опухолевого дефекта по верхней поверхности позадисосковой области, кожа утолщена до 5 мм. В верхненаружном квадранте заднего отдела железистого треугольника имеются три рядом расположенных узловых образований 9,8x6,8 мм, 4,8x4,8 мм, 8,6x6,9 мм.
УЗИ молочных желез и путей лимфооттока: кожа левой молочной железы утолщена до 5,4 мм. В центральном отделе в области язвенного дефекта определяется образование с неровными нечеткими контурами 39x22x41 мм. В левой подмышечной области единичные увеличенные лимфоузлы до 23x11x13 мм. В левой подключичной области цепочка гипоэхогенных лимфоузлов до 13х6 мм.
Гистологическое исследование первичной опухоли: инвазивный протоковый рак неспецифического типа II степени злокачественности. ЭР - 6б, ПР - 4б, Her2/neu - 2+ (положительный по fish, сигнал 5,5), ki 67-10%, что соответствует люминальному В Her-позитивному подтипу опухоли.
Цитологическое исследование подмышечных и подключичных лимфоузлов слева: клетки аденокарциномы. Вид опухоли и ее рентгенографическое отображение представлены на рисунках 8 и 9.
Согласно результатам проведенного обследования сформулирован диагноз: рак левой молочной сT4N3M0, стдия IIIC.
Больной на первом этапе проведены 4 цикла неоадъювантной химиотерапии по схеме АС: доксорубицин 60 мг/м, циклофосфамид 600 мг/м с интервалом 21 день. При контрольном обследовании (УЗИ молочных желез и путей лимфооттока) отмечена стабилизация первичной опухоли и частичная регрессия подмышечных лимфоузлов.
Проведена смена режима химиотерапии с включением таргетной терапии: трастузумаб+доцетаксел. Лечение проводилось в стандартном режиме – трастузумаб 8 мг/кг нагрузочная доза, далее 6 мг/кг, доцетаксел 75 мг/м с интервалом 21 день. При контрольном обследовании после 6 циклов химиотерапии отмечена частичная регрессия первичной опухоли (рисунок 10) и лимфатических узлов (как подмышечных, так и подключичных).
Начат курс дистанционной лучевой терапии на ткань левой молочной железы и пути лимфооттока в РОД 1,5+1,5 Гр до СОД 60 Гр. Параллельно с лучевой терапией проведено еще два цикла химиотерапии доцетакселом в комбинации с трастузумабом. Через 4 недели после окончания химиолучевой терапии проведено контрольное обследование в полном объеме.
Маммография: сохраняется деформация левой молочной железы. Кожа утолщена. Не визуализируются образования в заднем отделе железистого треугольника, уменьшилось число сгруппированных микрокальцинатов в данной зоне (рисунок 11).
УЗИ молочных желез и путей лимфооттока: в центральной части левой молочной железы в околососковой области гипоэхогенное образование 20x8x12 мм. В левой подмышечной области определяется лимфоузел 12x9 мм.
Несмотря на то, что у больной сохранялась остаточная опухоль, пациентка отказалась от предложенной операции.
При контрольном обследовании через 3 месяца отмечена дальнейшая положительная динамика в виде уменьшения размеров первичной опухоли, заживление язвенного дефекта, уменьшение отека и гиперемии (рисунок 813).
Продолжается наблюдение больной, данных за прогрессирование на 14.06.2018 г. не получено. Время без прогрессирования составило 51 месяц.
Оценка влияния операции на отдаленные результаты лечения
Проведение хирургического лечения после завершения программы неоадъювантного химиолучевого лечения с суммарной дозой ЛТ 60 Гр, по данным ретроспективного анализа, не привело к улучшению показателей как ОВ (р = 0,55), так и БРВ (р = 0,98), что делает необходимым проспективный анализ у этой категории больных.
Анализ влияния проведения операции на ОВ больных представлен на рисунке 18.
Несмотря на отсутствие статистически значимых различий в группах, где была проведена операция РМЭ и в группе без РМЭ, целесообразно провести более детальный анализ. Для этого был использован подход с применением таблиц сопряженности.
Рассмотрим влияние РМЭ на ОВ и БРВ выживаемость в группах, где не было назначено лечение трастузумабом. Так как данный препарат значительно увеличивает эффективность лечения, именно при его отсутствии должны проявится эффекты от проведения РМЭ (таблицы 10, 11).
Согласно данным представленным в таблицах 10 и 11, можно сделать заключение о том, что проведение операции РМЭ не влияет на отдаленные результаты лечения. В связи с тем, что хирургическое лечение влечет за собой ряд осложнений, как косметических, так и функциональных, отказ от операции позволит повысить качество жизни пациента.
Кардиотоксичность
Комбинированное лечение рака молочной железы с включением кардиотоксических препаратов в сочетании с лучевой терапией повышает риск развития кардиальных нарушений, вплоть до развития сердечной недостаточности. Поэтому таким больным требуется тщательный мониторинг состояния сердечно-сосудистой системы. Основными методами контроля в исследовании явились оценка общего состояния пациентки, анализ жалоб, проведение инструментальных исследований (ЭКГ, ЭХО-КГ, сцинтиграфия миокарда по показаниям). ЭКГ проводили перед каждым циклом химиотерапии и курсом трастузумаба. ЭХО-КГ проводили в следующие временные интервалы: перед началом лечения, каждые 3 цикла химиотерапии, перед началом лучевой терапии, на этапе 30 Гр, после окончания лечения, каждые 3 цикла трастузумаба, далее по показаниям, но не реже 1 раза в 6 месяцев.
Снижение фракции выброса ниже 55%, либо на 10% от первоначального значения, являлось показанием для выполнения сцинтиграфии миокарда для оценки его перфузии и сократительной способности.
Для исключения острой кардиотоксичности проводился физикальный осмотр больных во время введения химиотерапии с включением доксорубицина и трастузумаба. Ни у одной из пациенток в обеих группах острых нарушений отмечено не было. Первичный анализ кардиотоксичности проводился после завершения антрациклиновой терапии. Наиболее часто встречаемые изменения по данным ЭКГ и ЭХО-КГ отражены в таблице 13.
После завершения химиолучевого лечения во всех случаях отмечались изменения на ЭКГ и ЭХО-КГ разной степени выраженности при удовлетворительном самочувствии больных и отсутствии жалоб со стороны сердечно сосудистой системы. Данные ЭКГ, полученные при контрольном обследовании через 4–6 недель после завершения химиолучевого лечения, представлены в таблице 14.
Ни в одном случае не было зарегистрировано ишемии миокарда.
Изменения по данным ЭХО-КГ носили более частый и выраженный характер. В группе А в 33 случаях (89%) отмечалось снижение ФВЛЖ, ни в одном случае снижение не составило более 10% от первоначального значения, в 2 (5,4%) случаях это снижение было до уровня 55% и в 2 случаях (5,4%) ниже 55% (до 52 и 50%). При этом у 3 женщин поражена левая молочная железа и у 1 пациентки – правая железа. Снижение ФВЛЖ не проявлялось клиническими симптомами сердечной недостаточности и не сопровождалось нарушениями систолической и диастолической функции миокарда.
В группе В у всех 36 больных (100%) отмечено снижение ФВЛЖ, из них у 2 (5,5%) больных отмечено снижение от первоначального значения на 10%, не достигнув уровня менее 55%, и у 1 больной снижение менее, чем на 10%, но значение вышло за нижнюю границу норму и составило 53%.
Всем пациенткам, у которых отмечалось значимое бессимптомное снижение ФВЛЖ, проводилось сцинтиграфическое исследование миокарда. Ниже представлено два клинических наблюдения.
Клинический пример № 1
Больная А 57 лет, с диагнозом – рак левой молочной железы, с T4N1M0, st IIIb. До начала лечения по данным ЭХО-КГ ФВЛЖ 62%. После 4 циклов химиотерапии по схеме АС ФВЛЖ – 60%. Начат курс химиолучевой терапии по схеме доцетаксел в комбинации с трастузумабом и лучевой терапией. При достижении дозы 30 Гр проводимого лечения ФВЛЖ составила 58%. На этом фоне клинических изменений общего состояния не отмечалось, ЭКГ в пределах нормы, лечение продолжено. После завершения курса химиолучевой терапии при контрольном ЭКО-КГ исследовании ФВЛЖ 52%. Для решения вопроса о дальнейшем лечении выполнено сцинтиграфичекое исследование миокарда (рисунок 19). На представленных ниже рисунках изображения левого желудочка в сагиттальной, фронтальной и трансаксиальной проекциях, где участки со сниженной перфузией миокарда отмечены желтым цветом. При исследовании ФВЛЖ составила 60%. Решено продолжить лечение по запланированной схеме. При дальнейшем мониторировании не отмечено снижения ФВЛЖ по данным сцинтиграфии миокарда (рисунок 20). Через 2 года это значение составило 52%, что не выходит за пределы нормы (нормальное значение – выше 45%). Больная жива, раз в 6 месяцев выполняется ЭХО-КГ.
Клинический пример № 2
Пациентка Д 46 лет, диагноз: рак правой молочной железы, T3N3M0, st IIIc. Проведено аналогичное лечение с включением в схему трастузумаба. ФВЛЖ по данным ЭХО-КГ до начала лечения – 68%. После завершения курса химиолучевой терапии отмечается снижение ФВЛЖ до 58%. После выполнения сцинтиграфического исследования ФВЛЖ составила 60%, что соответствует норме.Через 2 года после завершения терапии при нормальном уровне (ФВЛЖ по данным ЭХО-КГ 60%), выполнена сцинтиграфия миокарда. Нарушения перфузии не отмечено, ФВЛЖ составила 57%, что ниже значения после проведенной химиолучевой терапии, но значение находиться в пределах нормы (рисунки 21, 22). Пациентка жива, продолжается наблюдение.