Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 19
1.1. Эпидемиологические аспекты рака шейки матки 19
1.2. Лечение местнораспространенного рака шейки матки 23
1.2.1. Сочетанная лучевая терапия 23
1.2.2. Химиолучевая терапия 28
1.2.2.1. Одновременное химиолучевое лечение 28
1.2.2.2. Последовательное химиолучевое лечение 36
1.3. Вирус папилломы человека высокого (ВПЧ) канцерогенного риска (ВКР) при инвазивном раке шейки матки 43
1.3.1. ВПЧ ВКР и его молекулярно-генетические параметры: распространенность, связь с клинико-морфологическими характеристиками РШМ и прогностическое значение 43
1.3.1.1. Генотип ВПЧ ВКР 44
1.3.1.2. Множественная ВПЧ-инфекция 52
1.3.1.3. Вирусная нагрузка 57
1.3.1.4. Интеграция ДНК ВПЧ в клеточный геном 62
1.3.2. ВПЧ-отрицательный РШМ: распространенность, связь с клинико-морфологическими характеристиками РШМ и прогностическое значение 67
1.3.3. Молекулярно-клеточные механизмы влияния папилломавирусной инфекции на чувствительность опухолевых клеток к радиационному и химическому воздействиям 71
1.3.3.1. Наличие/отсутствие ВПЧ и чувствительность клеток к противоопухолевым воздействиям 71
1.3.3.2. Генотип ВПЧ как фактор чувствительности опухолевых клеток к ионизирующему излучению 74
1.3.3.3. Влияние интеграции ДНК ВПЧ в клеточный геном и вирусной нагрузки на радио- и химиочувствительность опухолевых клеток 75
1.3.3.4. Папилломавирусная инфекция и проблема опухолевых стволовых клеток 76
1.4. Современные подходы к оценке и повышению качества жизни больных РШМ после специализированного лечения 78
Глава 2. Материал и методы исследования 91
2.1. Характеристика групп исследования 91
2.1.1. Клинико-морфологическая характеристика больных когорты I 93
2.1.2. Клинико-морфологическая характеристика больных когорты II 102
2.1.3. Клинико-морфологическая характеристика больных когорты III 104
2.1.4. Клинико-анамнестическая характеристика больных когорты IV 107
2.2. Методы исследования 110
2.2.1. Характеристика методов лечения 110
2.2.1.1. Методика сочетанной лучевой терапии 110
2.2.1.2. Методика одновременного химиолучевого лечения 117
2.2.1.3. Методика последовательного химиолучевого лечения 118
2.2.1.4. Методы оценки эффективности и переносимости сочетанной лучевой/химиолучевой терапии 119
2.2.2. Методика выявления наличия ВПЧ ВКР, его генотипа, количественных и качественных параметров 120
2.2.3. Методика оценки и повышения качества жизни больных после сочетанной лучевой и химиолучевой терапии 130
2.2.4. Методы статистической обработки результатов 133
Глава 3. Результаты собственных исследований 135
3.1. Оценка эффективности различных вариантов временного сочетания СЛТ и ПХТ при лечении больных РШМ II–III стадий (когорта I) 135
3.1.1. Непосредственные результаты лечения 135
3.1.2. Отдалённые результаты лечения 142
3.1.3. Побочные реакции и осложнения лечения 157
3.1.3.1. Лучевые реакции 157
3.1.3.2. Гематологическая и гастроинтестинальная токсичность 161
3.1.3.3. Осложнения после лучевого/химиолучевого лечения 165
3.2. Особенности ВПЧ ВКР-инфицированности у больных РШМ (когорта II) 168
3.2.1. Сопоставление клинико-морфологических показателей опухолевого процесса с наличием /отсутствием и различными генотипами ДНК ВПЧ ВКР 168
3.2.2. Сопоставление клинико-морфологических показателей опухолевого процесса с вирусной нагрузкой 175
3.2.3. Сопоставление клинико-морфологических показателей опухолевого процесса с физическим статусом ДНК ВПЧ 178
3.2.4. Сопоставление качественных и количественных параметров ВПЧ ВКР у больных РШМ 181
3.2.5. Многофакторный анализ особенностей ВПЧ-инфицирования и клинико-морфологических характеристик больных РШМ 182
3.3. Оценка значимости ВПЧ-инфицирования и молекулярно-генетических параметров ВПЧ ВКР для прогнозирования результатов лечения местнораспространенного РШМ (когорта III) 186
3.3.1. Изучение результатов лечения в зависимости от уровня вирусной нагрузки ВПЧ 16/18 188
3.3.2. Изучение результатов лечения в зависимости от физического статуса ВПЧ 16/18 191
3.3.3. Сравнительное изучение результатов лечения в зависимости от отсутствия ВПЧ ВКР и физического статуса ДНК ВПЧ 16/18 с разработкой биомаркера неблагоприятного прогноза заболевания 198
3.3.4. Выявление молекулярно-генетических и клинико-морфологических прогностических факторов клинического исхода местнораспространенного рака шейки матки 206
3.3.4.1. Одномерный анализ 206
3.3.4.2. Многомерный анализ 209
3.3.4.3. Анализ динамики развития неблагоприятного исхода заболевания 217
3.4. Повышение качества жизни больных РШМ после сочетанной лучевой и химиолучевой терапии (когорта IV) 219
3.4.1. Изучение качества жизни больных РШМ после сочетанной лучевой и химиолучевой терапии 219
3.4.2. Изучение качества жизни больных РШМ после восстановительного лечения 224
Глава 4. Обсуждение результатов 232
Заключение 259
Выводы 268
Практические рекомендации 270
Список литературы 272
Приложение 328
- Эпидемиологические аспекты рака шейки матки
- ВПЧ-отрицательный РШМ: распространенность, связь с клинико-морфологическими характеристиками РШМ и прогностическое значение
- Непосредственные результаты лечения
- Изучение качества жизни больных РШМ после восстановительного лечения
Эпидемиологические аспекты рака шейки матки
Рак шейки матки входит в число наиболее распространённых злокачественных новообразований (ЗНО) в мире, занимая седьмое место (3,2%) в общей онкологической заболеваемости [177, 278].
Несмотря на снижение удельного веса РШМ в общей онкологической заболеваемости и смертности за последние 5 лет (в 2012 г. – соответственно 7,9 и 7,5%), отмечается повышение абсолютного количества показателей: в 2018 году было зарегистрировано 569 847 новых случаев РШМ (в 2012 г. – 528 000), у 311 365 женщин данное заболевание явилось причиной летального исхода (в 2012 г. – 266 000). Остаются практически на стабильном уровне мировые стандартизованные показатели заболеваемости (13,1 случаев на 100 000), смертности (6,9 случаев на 100 000), а также кумулятивный риск заболеть РШМ (1,4%) и умереть от данной онкопатологии (0,8%) [177, 244].
В настоящее время у женской части населения РШМ занимает четвертое ранговое место по заболеваемости (6,6%) и смертности (7,5%) после рака молочной железы (РМЖ), лёгких и колоректального рака [177].
Среди злокачественных новообразований репродуктивной системы РШМ по показателям заболеваемости и смертности уступает лишь раку молочной железы (РМЖ), однако является наиболее часто диагностируемой карциномой в 28 странах и ведущей причиной смерти от онкопатологии в 42 странах, большинство из которых находится на африканском континенте и в Юго-Восточной Азии [489].
Большие географические различия в уровне смертности обусловлены, в основном, отсутствием в развивающихся странах эффективных скрининговых программ, направленных на раннее выявление и лечение предраковых заболеваний и ранних форм РШМ [187, 445].
В странах Восточной Европы и Центральной Азии (включая бывшие республики Советского Союза), где отсутствует организованный скрининг, наблюдается быстрый рост смертности от РШМ [146]. В противовес этому, в большинстве развитых стран, в которых уже давно внедрены на государственном уровне комплексные программы скрининга, основанные на цитологическом исследовании и ВПЧ-тестировании, за последние четыре десятилетия смертность от РШМ снизилась на 65%: в Норвегии – с 6,3 на 100 000 в 1970 г. до 1,5 на 100 000 в 2011 г. [146, 522].
Российская Федерация (РФ), по данным ВОЗ, занимает лидирующую позицию в Европейской части континента по показателям заболеваемости (29,7%) и смертности (29,3%) женщин от ЗНО шейки матки. За последние 5 лет в стране зарегистрировано 55 046 новых случаев РШМ, из них 18 164 – в 2018 г; за один год от опухолей данной локализации умерло 7 579 женщин [177, 522].
РШМ входит в десятку наиболее распространённых опухолей в России с удельным весом 3,58% в структуре общей заболеваемости, при этом кумулятивный риск инцидента цервикального рака выше (1,2%), чем при опухолях поджелудочной железы (0,73%) и почек (0,77%), занимающих предыдущие позиции [522].
В 2016 году в стране РШМ занял 5-е ранговое место в структуре общей онкологической заболеваемости у женщин и 3-е место (5,3%) – среди злокачественных новообразований репродуктивной системы, уступая РМЖ (21,0%) и раку тела матки (РТМ) (7,7%) [41].
За последнее десятилетие в России наблюдается неуклонный рост впервые выявленных случаев заболевания: с 13 268 – в 2006 г. до 17 212 – в 2016 г. [42].
В динамике показатели заболеваемости ЗНО шейки матки в 2006-2016 гг. показали достаточный рост: «грубый» показатель вырос со 110,0 случаев на 100 000 населения до 121,5; стандартизованный показатель – с 12,31 на 100 000 населения до 15,45. За этот период прирост составил 24,8% со среднегодовым темпом 2,14%, а индекс накопления – 11,3±0,5 [41].
Изучение распространённости заболевания по стране показало высокий уровень заболеваемости в Сибирском и Дальневосточном Федеральных округах (соответственно 20,18 и 21,36 случаев на 100 000 населения) и низкий – в СевероКавказском ФО (12,43 на 100 000) [42]. Низкий уровень заболеваемости в Ингушетии и Северной Осетии (аналогично с Ближним Востоком и с некоторыми странами Азии), по всей видимости, связан с сексуальной культурой, лимитирующей возможность заражения ВПЧ-инфекцией – основного этиологического фактора риска РШМ [178].
Пик заболеваемости РШМ в России приходится на возрастную группу 30-59 лет, составляя в структуре общей онкологической заболеваемости женщин 10,5% и уступая лишь РМЖ (27,3%) [41].
Аналогичные данные представлены ВОЗ, [177] согласно которым до 30 лет в структуре общей заболеваемости (на 100 000) женской части населения РШМ занимает 4-е место (1,1), в то время как в возрастных группах 30-44 и 45-59 лет поднимается на 2-е место (соответственно 19,8 и 34,8). В более старшей возрастной группе стандартизованный показатель заболеваемости РШМ остаётся высоким, однако уступает РТМ: в 60–69 лет – соответственно 35,0 и 39,9; старше 70 лет – соответственно 29,8 и 39,6.
Средний возраст больных с впервые в жизни установленным диагнозом заболевания за последнее десятилетие в РФ практически не изменился и составил около 52 лет. Однако обращает на себя внимание тот факт, что максимальный удельный вес цервикального рака зарегистрирован в возрасте до 35 лет – 52,84%; в среднем и позднем репродуктивном периоде (35–44 года) он составил 39,28% со скачкообразным снижением в перименопаузальном (45–54 лет) и постменопау-зальном (после 55 лет) периодах – соответственно 19,44 и 18,25% [41].
На фоне тенденции к повышению удельного веса локальных форм заболевания (I-II стадии) – с 60,3% до 65,6% – за последние 5 лет частота выявления распространённого РШМ (III-IY стадии) остаётся достаточно высокой – 32,9%. В 2016 г. из 16 917 диагностированных случаев заболевания 54,1% составили местнорас-пространённые формы (II-III стадии). Высокая частота диагностирования РШМ на поздних стадиях и обусловливают достаточно высокий процент летальных исходов больных в течение года с момента верификации заболевания – 14,6% в 2016 г. [41].
В 2016 году РШМ вошёл в десятку наиболее распространённых причин смерти от ЗНО в России с удельным весом 4,8% и занял 4-е ранговое место среди опухолей репродуктивной системы (РМЖ – 16,3%, РЯ – 5,6% РТМ – 4,9%). На фоне снижения общего стандартизованного показателя смертности женщин (-9,3%, р 0,05), а также стабильного уровня онкологической летальности (+0,85, р 0,05) отмечается неуклонный рост показателей смертности от РШМ в 2006-2016 гг.: абсолютное число летальных исходов выросло с 6047 случаев – в 2006 г. до 6592 – в 2016 г., «грубый» показатель – с 7,91 до 8,38; стандартизованный показатель (на 100 000 населения) – с 4,97 до 5,26 случаев. За этот период прирост составил 6,71% со среднегодовым темпом 0,65%. В 2016 г. риск умереть от РШМ у женщин составил 0,55%.
При этом отмечается тенденция к снижению среднего возраста женщин, умерших от РШМ: если в 2006 г. он составил 58,8 л., то в 2016 г. – 57,7 л. Роль РШМ наряду с раком яичников (РЯ) является существенной среди причин смерти женщин моложе 30 лет – 3,7 и 9,0% соответственно, а в возрастной группе 30–39 лет – лидирующей (23,6%), опережая РМЖ (19,5%). У женской части населения в возрасте 40–49 лет среди причин смерти РШМ занимает 2-е место (15,8%) после РМЖ (22,8%), а 50-59 лет – 3-е место (7,1%) после РМЖ (21,7%) и РЯ (8,4%). В целом, наибольший удельный вес смертности от РШМ зарегистрирован в возрастной группе до 35 лет и репродуктивном возрасте (35–44 лет) – соответственно 46,38 и 42,26% [41, 522].
Таким образом, высокий уровень заболеваемости РШМ среди молодых женщин с долевым повышением II–III стадий заболевания в регионах с высоким уровнем социально-экономического развития, а также неуклонный рост показателей смертности с наибольшим удельным весом в репродуктивном возрасте диктуют необходимость оптимизации лечебно-диагностических программ ведения больных местнораспростраёенными формами заболевания.
ВПЧ-отрицательный РШМ: распространенность, связь с клинико-морфологическими характеристиками РШМ и прогностическое значение
За последние десятилетия проведено большое количество исследований с попыткой оценить прогностическое значение ВПЧ-инфицированности при РШМ. Особый интерес вызывают, так называемые ВПЧ-отрицательные злокачественные опухоли шейки матки.
Известно, что при РШМ ВПЧ-негативные формы встречаются достаточно редко: по данным различных исследований, ВПЧ ВКР не обнаруживается в 0–20% случаев цервикальных карцином [221, 337]. В соответствии с результатами последних исследований ВПЧ-негативность чаще обнаруживалась при аденокарциномах ШМ [201, 424, 439, 480].
Отмечая более высокую ВПЧ-инфицированность больных плоскоклеточным РШМ по сравнению с аденокарциномой (соответственно 96,1 и 61,1%), авторы также указывают, что больные с ВПЧ-положительной аденокарциномой ШМ были моложе, чем ВПЧ-отрицательной (разница в медианном возрасте – 6 лет) [283].
О более высоком среднем возрасте больных инвазивным РШМ различной гистологической структуры, у которых ВПЧ не был обнаружен, сообщается и в целом ряде других исследований [128, 209].
Тенденция преобладания запущенных форм заболевания при вируснегатив-ном РШМ зафиксирована отечественными авторами [128].
Однако следует отметить, что до настоящего времени вопрос о существовании ВПЧ-отрицательных опухолей остаётся дискутабельным.
Ряд авторов считает, что обнаружение таких форм РШМ связано с артефактами методик исследования [170, 290, 490].
Так, в работе Walboomers J.M. et al. (1999) показано, что из 55 образцов РШМ, позиционированных как ВПЧ-отрицательные, при последующем типоспе-цифическом ПЦР-исследовании в 38 случаях выявлено наличие ДНК вируса [501].
Сходные выводы были сделаны и L. Rodrguez-Carunchio et al. (2015), когда практически в 2 раза снизилось количество ВПЧ-отрицательных случаев РШМ (с 10,2 до 5,8%) при пересмотре цервикальных образцов с использованием высокочувствительного метода ПЦР [439].
Получив более низкие показатели безрецидивной выживаемости у ВПЧ-отрицательных больных после лучевой/химиолучевой терапии, японские исследователи так же допускают, что существует вероятность классификации части образцов ВПЧ-инфицированной цервикальной опухоли как ВПЧ-отрицательных [402].
Это может быть связано как с используемым методом анализа (PGMY-CHUV), чувствительность которого составляет 91–100% [287], так и особенностями канцерогенеза, когда в определённой фазе пролиферации раковых клеток трудно обнаружить ВПЧ [518]. Анализируя время 25%-й летальности больных РШМ, шведские учёные зафиксировали значительно более низкие показатели в той группе, где ВПЧ не был обнаружен, по сравнению с ВПЧ-инфицированными – соответственно 544 и 1307 дней [209]. В то же время авторы высказывают предположение, что у больных либо количество вируса было ниже порога чувствительности метода анализа, либо он присутствовал во фрагментированной форме, что исключало его обнаружение.
О том, что отрицательные образцы ДНК ВПЧ (16% в когорте больных РШМ) могут представлять ложноотрицательные результаты, сообщается и в более поздних исследованиях [400].
При этом в отдельных работах обсуждается вопрос о предположительном негативном влиянии отсутствия ВПЧ ВКР на прогноз лечения РШМ.
Так, в работе Киселевой В.И. и соавт. (2008) с применением дополнительного тестирования методом двустадийной ПЦР с универсальными вложенными прайме-рами MY11/MY09 и GP5+/GP6+, расположенными в L1-гене ВПЧ и позволяющими амплифицировать все типы генитальных ВПЧ, установлено и верифицировано наличие немногочисленной группы ВПЧ-отрицательных РШМ (7,7%), среди которых выявлена устойчивая тенденция преобладания более тяжёлых форм заболевания с худшим ответом на противоопухолевую терапию, по сравнению с ВПЧ-позитивными опухолями [47].
Wang et al. (2010) относят больных, у которых ВПЧ-инфекция не была обнаружена, наряду с инфицированными ВПЧ А7, к группе высокого риска по неблагоприятному прогнозу, независимо от других прогностических факторов (возраст, стадия, метастазы в лимфоузлах) [503, 504].
Другие авторы убеждены, что такие опухоли реально существуют, составляя отдельную подгруппу, принадлежат к наиболее агрессивному фенотипу, значимо хуже реагируют на лучевую терапию и связаны с более высокой частотой прогрес-сирования заболевания и смертности больных по сравнению с ВПЧ-положительными формами заболевания [274, 280, 343, 435]. В 2006 г. появилась пилотная работа, в которой перед лечением у 27 больных РШМ исследовали вирусную нагрузку ВПЧ ВКР в соскобах эпителиальных клеток из цервикального канала [213].
Авторы показали, что эффективность радиотерапии и выживаемость пациентов статистически значимо снижаются в соответствующем ряду: ВПЧ–позитивный РШМ с высокой вирусной нагрузкой, ВПЧ-позитивные опухоли с низкой вирусной нагрузкой, ВПЧ–отрицательная цервикальная карцинома.
Однако эти выводы не нашли своё подтверждение в отдельных исследованиях, в которых проведенный многофакторный анализ показал, что присутствие ДНК ВПЧ не имело прогностической значимости [157, 423].
Следует отметить, что ВПЧ-отрицательные опухоли достаточно изучены при других локализациях плоскоклеточных карцином – опухолях головы и шеи, и при этом получены достоверные данные о более высокой частоте рецидивов заболевания и смертности больных по сравнению с ВПЧ-положительными раками [249, 346, 409, 499].
Наличие ДНК ВПЧ признано сильным и независимым фактором благоприятного прогноза больных раком ротоглотки [145, 264]: ВПЧ-положительные опухоли лучше реагировали на химиолучевое лечение [241, 521].
В более поздних работах, где отсутствие ВПЧ ВКР у больных инвазивным РШМ подтверждалось с помощью чувствительных методов, было показано, что в многомерном анализе только ВПЧ-негативность и стадия (FIGO) были связаны с повышенным риском прогрессирования и смертности [439].
Мета-анализ на основе работ последних 26 лет подтвердил, что с благоприятным прогнозом сопряжён ВПЧ-положительный статус больных РШМ до лечения [338].
Об этом свидетельствует и многофакторный анализ, проведённый Chong G. et al. (2018) и показавший, что негативность ВПЧ, зафиксированная в 18,5% случаев РШМ, ассоциировалась с более низкой безрецидивной выживаемостью больных, чем ВПЧ-положительный статус [198]. Однако, в этих работах не рассматриваются другие известные неблагоприятные факторы клинического прогноза заболевания, что затрудняет высказать мнение об адекватности использования отсутствия ВПЧ в качестве маркера ответа на противоопухолевую терапию.
Таким образом, отсутствие стандартизированных ПЦР-методов выявления ВПЧ, его генотипирования и определения качественных и количественных параметров, а также значительные различия в размере и неоднородность выборок с включением больных с различными стадиями заболевания, не всегда получавших одинаковое лечение, используемые для получения результатов методы статистического анализа без учёта известных прогностических факторов, затрудняют интерпретацию релевантности ВПЧ-инфицированности и клинического результата с окончательным определением прогностической значимости статуса ВПЧ при лучевой/химиолучевой терапии местнораспространённого РШМ.
Непосредственные результаты лечения
Изучение непосредственных результатов лечения показало, что общий клинический эффект (полная и частичная регрессия) был достигнут в 98,7% случаев (370 больных) (таблица 7).
Наибольшее количество полных регрессий опухоли было зафиксировано в 3-й группе – у 30 (75,0%) больных (p 0,05 по двустороннему критерию Фишера).
Во всех группах зафиксировано статистически значимое динамическое изменение объёма первичной опухоли в процессе лечения в сторону уменьшения (р 0,001 по критерию Уилкоксона) (таблица 8). При этом необходимо отметить, что в зависимости от метода лечения статистически значимых различий в степени регрессии опухоли по окончании лечения выявлено не было (p 0,05 по тесту Манна-Уитни).
Интересным представляется изучение клинического эффекта различных методов лечения больных РШМ II–III стадий с учётом прогностически значимых факторов заболевания – стадии, гистологического типа, формы роста и варианта распространения опухоли.
Клинический эффект лечения в зависимости от стадии заболевания
При изучении эффективности различных методов лечения было показано, что при II стадии заболевания во всех группах количество полных регрессий было сопоставимым (р 0,05 по критерию Фишера) (таблица 9).
При III стадии заболевания наименьшее число полных резорбций опухоли было зарегистрировано в 1-й группе – лишь в 24,3% (18) случаев (р 0,05 по критерию Фишера). В 3-й группе, где было диагностировано наибольшее количество метастатически поражённых регионарных лимфоузлов, в 75,0% (24) случаев достигнута полная регрессия опухоли после окончания лечения (р 0,001 по критерию Фишера).
Клинический эффект лечения в зависимости от морфологической формы опухоли
Наибольшее число полных регрессий при плоскоклеточном раке шейки матки независимо от стадии заболевания зафиксировано в 3-й группе (р 0,01 по кри терию Фишера) (таблица 10). При прогностически неблагоприятных гистологических типах опухоли (аденокарцинома, железисто-плоскоклеточный, низкодиффе-ренцированный) статистически значимых различий в зависимости от метода лечения выявлено не было (р 0,05 по критерию Фишера).
Клинический эффект лечения в зависимости от формы роста опухоли
При эндофитных формах роста статистически значимых различий в непосредственном ответе опухоли в зависимости от метода лечения не выявлено (р 0,05 по критерию Фишера) (таблица 11). При наличии экзофитного компонента – экзофит-ная и смешанные формы роста – применение одновременной химиолучевой терапии не приводило к статистически значимому увеличению числа полных резорбций опухоли по сравнению с традиционной сочетанной лучевой терапией, однако проведение последовательной химиолучевой терапии позволяло значимо повысить эффективность лечения (соответственно – p = 0,03 и p = 0,01 по критерию Фишера).
Данный метод лечения показал свою эффективность и при объёме первичной опухоли более 50 см3 (р 0,05 по критерию Фишера) (таблица 12). При небольших размерах шейки матки (25–49 см3) клинический эффект СЛТ в традиционном режиме был сопоставим с химиолучевым лечением в различном варианте (р 0,05 по критерию Фишера). А при размерах опухоли менее 25 см3 проведение СЛТ оказалось эффективнее одновременной химиолучевой терапии более, чем в 4 раза (р = 0,01 по критерию Фишера).
Клинический эффект лечения в зависимости от варианта распространения опухолевого процесса
При наличии параметральной инвазии опухоли (T2b,T3b) наименьшее количество полных регрессий зафиксировано в группе с СЛТ (1-я группа) – у 45 (37,5%) больных (различия статистически значимы, р 0,01 по критерию Фишера) (таблица 13). Статистически значимое повышение непосредственного клинического эффекта зарегистрировано при проведении последовательной химиолучевой терапии (3-я группа): полная резорбция опухоли наступила у 25 (73,5%) больных РШМ c параметральной инфильтрацией (р 0,01 по критерию Фишера).
Аналогичные данные получены и при метастатическом варианте (N1): отмечена эффективность схемы НАХТ+СЛТ – 23 (79,7%) случая полных регрессий, по сравнению с СЛТ и ХЛЛ – соответственно 12 (24,5%) и 46 (50,0%) (различия статистически значимы, р 0,01 по критерию Фишера).
У наиболее неблагоприятного контингента больных – с двусторонней опухолевой инвазией параметриев до стенок таза в сочетании с метастазами в лимфоузлы таза с обеих сторон – при последовательной химиолучевой терапией по сравнению с одновременной выявлена тенденция улучшения клинического эффекта (р = 0,05), а по сравнению с традиционной СЛТ – статистически значимое повышение частоты полных регрессий (p = 0,03).
При отсутствии опухолевого поражения параметриев (Т1b2-2аN0-1M0) лучшие непосредственные результаты лечения получены в группе с одновременным химиолучевым лечением, оказавшиеся статистически значимыми только по сравнению с СЛТ: у всех 11 (100%) больных диагностирована полная регрессия как первичной опухоли, так метастазов в лимфоузлах таза (p = 0,02 по критерию Фишера).
Изучение качества жизни больных РШМ после восстановительного лечения
Больным РШМ наблюдаемой когорты проведено восстановительное лечение с применением объемообразующих гелей на основе гиалуроновой кислоты (методика лечения представлена в главе 2.2.3).
При мониторинге уже на сроке 4 недели было выявлено снижение таких проявлений вагинальной атрофии, как зуд, жжение, сухость, дискомфорт во влагалище. Больные, живущие половой жизнью, отметили повышение либидо, исчезновение болевого синдрома и контактных кровянистых выделений, в связи с чем был нивелирован страх перед половым актом. При гинекологическом осмотре: половая щель сомкнута, слизистая влагалища розовая, нерыхлая, контактно не кровит, отмечается наличие вагинального транссудата (рисунок 80).
На сроке 12 недель, после восстановительного лечения, не отмечено ухудшения вагинального здоровья: среднее рН составило 5,3±0,7, ИВЗ - 16,3±1,9, без значимых различий по сравнению с соответствующими значениями изучаемых показателей на сроке 4 недели (соответственно р = 0,929 и р = 0,173 по критерию Уилкоксона).
Цитологическое исследование соскоба вагинального эпителия, проведенное на сроке 4 недели, с изучением процентного соотношения клеток эпителия влагалища, показало статистически значимое увеличение доли парабазальных клеток в среднем с 38,9±38,6 до 49,7±38,7 и уменьшение промежуточных клеток в среднем с 54,6±36,2 до 44,4±33,8 (соответственно р = 0,021 и р = 0,012 по критерию Уилкоксона) (таблица 51).
В то же время изменений среднего уровня поверхностных клеток отмечено не было (р = 0,859 по критерию Уилкоксона) (рисунок 86), что и обусловило отсутствие статистически значимых различий показателя УСЭВ (среднее значение -22,3±24,3%) по сравнению с исходными данными (р = 0,101 по критерию Уилкоксона) (рисунок 87).
Аналогичная тенденция наблюдалась и на сроке 12 недель - среднее значение УСЭВ составило 36,9±23,7% (р 0,05 по критерию Уилкоксона), что может косвенно свидетельствовать об отсутствии эстрогенного эффекта при использовании метода.
При повторном анкетировании, проведенном на сроке наблюдения 4 недели, средний балл по опроснику PISQ-12 составил 11,9±4,9 (медиана 12 (25,0%) из возможных 48, мин. 3, макс. 22), при пересчете на длинную версию опросника PISQ-31 -30,7±12,7 (медиана 30,9 (24,9%) из возможных 124, мин. 7,7, макс. 56,8) (рисунок 88).
По сравнению с исходными данными было отмечено статистически значимое снижение показателей (р 0,000001 по критерию Уилкоксона), что может свидетельствовать о повышении сексуальной функции больных после проведенного восстановительного лечения (рисунок 89). На сроке 12 недель, после восстановительного лечения, отмечено дальнейшее улучшение показателей половой жизни больных до среднего PISQ-12 – 9,4±4,7 баллов (медиана 9,0).
Повышение показателей качества жизни отмечено также и по опроснику FACT-Cx: увеличение медианы баллов по физическому (PWB), эмоциональному (EWB), функциональному (FWB) благополучию, а также по органспецифичной шкале (CxCS), составившей соответственно 85,7; 67,8; 79,2 и 73,3% от максимального балла по соответствующим подразделам (рисунок 90).
Среди обобщающих показателей зафиксировано повышение органспецифич-ного показателя FACT-Cx ТОЇ: медиана - 85 (73,3%) из 116 баллов, в среднем 83,8±13,8. Итоговый результат по всем подразделам (FACT-Cx) также оказался несколько выше исходного: медиана - 122 (72,6%) из 168 баллов, среднее 121,4±18,8 со стабильным уровнем до 12 недель (121,4±13,7, медиана 121,0). Однако при сравнении изучаемых параметров до и после лечения статистически значимых различий не было выявлено (р 0,05 по критерию Уилкоксона).
Таким образом, разработанное восстановительное лечение больных РШМ после радикальных курсов лучевой/химиолучевой терапии, включающее использование объемообразующих гелей на основе гиалуроновой кислоты, позволяет провести эффективную коррекцию вульвовагинальной атрофии больных РШМ, что подтверждается улучшением показателей вагинального здоровья и повышением параметров качества жизни.