Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 13
1.1 Определение 13
1.2 Распространенность метаболического синдрома в мире и в России 17
1.3 Патогенез 19
1.3.1 Инсулинорезистентность 19
1.3.2 Нейрогормональная активация 21
1.3.3 Хроническое воспаление 22
1.4 Лечение 23
1.4.1 Ограничение калоража пищи 23
1.4.2 Регулярная физическая активность 24
1.4.3 Лечение дислипидемии 24
1.4.4 Контроль артериального давления 26
1.4.5 Контроль гликемии 27
1.4.6 Снижение риска тромбоза 27
1.5 Роль PPAR при метаболическом синдроме и новые возможности для терапии 27
1.5.1 Полиморфизм rs1801282 32
Глава 2. Материалы и методы 35
2.1 Планирование исследования 35
2.2 Отбор пациентов-участников исследования 35
2.3 Дизайн исследования 36
2.4 Процедуры исследования 38
2.4.1 Объем обследования пациентов 38
2.4.2 Методика проведения обследования 39
2.5 Методы статистической обработки 45
2.6. Общая характеристика обследованных групп пациентов 46
Глава 3. Результаты собственных исследований 50
3.1 Частота полиморфизма rs1801282 и распределение генотипов полиморфизма в обследованной популяции пациентов 50
3.2 Демографические и клинико-лабораторные характеристики пациентов-носителей полиморфизма rs1801282 в сравнении с остальными 51
3.3 Анализ наличия различных компонентов метаболического синдрома у пациентов-носителей полиморфизма rs1801282 в сравнении с остальными 56
3.4 Клинические особенности у пациентов с метаболическим синдромом с нарушениями углеводного обмена 58
3.5 Результаты терапии пациентов с метаболическим синдромом с нарушениями углеводного обмена 64
3.5.1 Влияние проведенного лечения на показатели углеводного обмена 64
3.5.2 Влияние проведенного лечения на показатели липидного спектра крови 67
3.5.3 Влияние проведенного лечения на показатели артериального давления 71
3.5.4 Влияние проведенного лечения на массу тела 73
3.5.5 Безопасность проводимой терапии 75
Глава 4. Обсуждение 77
4.1 Распространенность полиморфизма rs1801282 в обследованной популяции 77
4.2 Демографические и клинико-лабораторные характеристики пациентов-носителей полиморфизма rs1801282 в сравнении с остальными 78
4.3 Анализ наличия различных компонентов метаболического синдрома у пациентов-носителей полиморфизма rs1801282 в сравнении с остальными 79
4.4 Клинические особенности у пациентов с метаболическим синдромом с нарушениями углеводного обмена 80
4.5 Результаты терапии пациентов с метаболическим синдромом с нарушениями углеводного обмена 82
4.6 Безопасность проводимой терапии 84
Выводы 85
Практические рекомендации 86
Перспективы дальнейшей разработки темы 87
Список сокращений и условных обозначений 88
Список литературы 90
Приложения 114
Приложение 1 114
- Инсулинорезистентность
- Демографические и клинико-лабораторные характеристики пациентов-носителей полиморфизма rs1801282 в сравнении с остальными
- Влияние проведенного лечения на показатели липидного спектра крови
- Результаты терапии пациентов с метаболическим синдромом с нарушениями углеводного обмена
Инсулинорезистентность
Считается, что повышение уровня свободных жирных кислот (СЖК), вызываемое инсулинорезистентностью, играет важную роль в патогенезе МС. Инсулин увеличивает захват глюкозы в мышцах и печени, угнетает липолиз и печеночный глюконеогенез. Резистентность к инсулину жировой ткани приводит к ослаблению угнетения липолиза инсулином, приводя к повышению уровня СЖК. Последний эффект усугубляет нарушение антилиполитического действия инсулина [35]. СЖК угнетают протеинкиназы в мышечной ткани, приводя к ухудшению захвата глюкозы. Также они активируют протеинкиназу в печени, что приводит к увеличению глюконеогенеза и липогенеза. В результате описанных реакций возникает гиперинсулинемия для того, чтобы сохранялась эугликемия. У ряда пациентов, на определенном этапе развития заболевания происходит снижение уровня инсулина в крови, которое приводит к гипергликемии. Кроме того, СЖК обладают липотоксическим эффектом по отношению к -клеткам поджелудочной железы, усугубляя дефицит инсулина при его возникновении [190].
Инсулинорезистентность также вносит вклад в развитие АГ, так как при этом происходит угнетение вазодилататорного действия инсулина, в то время как СЖК обуславливают вазоконстрикцию [63]. Дополнительные механизмы включают активацию симпатической нервной системы и увеличение реабсорбции натрия в почках.
Инсулинорезистентность также вызывает увеличение вязкости сыворотки крови, способствует образованию тромбов, увеличивает высвобождение провоспалительных цитокинов из жировой ткани [129].
Отложение висцерального жира способствует появлению инсулинорезистентности в значительно большей степени, нежели подкожный жир. Вероятно, это связано с тем, что при активации липолиза висцеральный жир высвобождает значительные количества СЖК, которые поступают непосредственно в печень. Повышение уровня СЖК приводит к увеличению синтеза триглицеридов и продукции аполипопротеина B, образующего липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП) с высоким содержанием триглицеридов [96]. В результате изменения липидного метаболизма в печени происходит повышение уровня ЛПНП и уменьшение ЛПВП в крови пациента. Необходимо отметить, что висцеральная жировая ткань является более активной метаболически и синтезирует значимо большие количества биоактивных веществ, таких как ингибитор активатора плазминогена, который способствует образованию тромбов, и гепарин-связывающий фактор роста, подобный эпидермальному фактору роста, который способствует пролиферации гладкомышечных клеток и ремоделирование сосудов.
Демографические и клинико-лабораторные характеристики пациентов-носителей полиморфизма rs1801282 в сравнении с остальными
Пациенты с полиморфизмом rs1801282 и без него имели сходные демографические характеристики (таблица 5).
Весо-ростовые показатели также были сходными в двух сравниваемых группах (таблица 6).
Из представленных данных можно отметить, что у пациентов с полиморфизмом имелся несколько меньший рост и несколько больший ИМТ в сравнении с больными с диким генотипом PPAR-. Данные различия, однако, не обладали статистической значимостью.
При сопоставлении состояния углеводного обмена у пациентов в сравниваемых группах были выявлены различия по ряду показателей (таблица 7).
Согласно данным обследования пациентов у носителей полиморфизма rs1801282 отмечались более низкие уровни гликемии и инсулина натощак, меньшие значения индекса HOMA-IR.
В таблице 8 приведены основные показатели липидного обмена у обследованных пациентов.
Полученные данные свидетельствуют о том, что расстройства липидного обмена были более выражены у пациентов с полиморфизмом rs1801282 в сравнении с остальными. Это касалось уровня общего холестерина, уровней ЛПНП и триглицеридов, также отношение ЛПНП/ЛПВП было выше у больных-носителей полиморфизма. Также в этой группе отмечены несколько меньшие уровни ЛПВП, различия по этому показателю не были статистически значимыми.
В таблице 9 приведены показатели систолического и диастолического артериального давления у пациентов с полиморфизмом rs1801282 и без, зарегистрированные при проведении СМАД.
Среднесуточные показатели систолического и диастолического АД приведены также на рисунках 6 и 7.
Результаты обследования пациентов показывают, что значения систолического и диастолического артериального давления были ниже среди пациентов с полиморфизмом rs 1801282 при сравнении с аналогичными показателями среди пациентов с диким генотипом PPARy.
Таким образом, согласно результатам обследования пациентов с МС с полиморфизмом rsl801282 можно сделать заключение о большей выраженности нарушений липидного обмена, меньшей выраженности нарушений углеводного обмена и более низком уровне артериального давления у этой группы пациентов при сравнении с носителями дикого типа PPARy.
Влияние проведенного лечения на показатели липидного спектра крови
Изменение липидного профиля до и после 12 недель терапии у пациентов с НТГ и с СД 2 типа при носительстве полиморфизма rsl801282 представлено в таблицах 24 и 25.
Изменение липидного профиля до и после 12 недель терапии у пациентов с НТГ и с СД 2 типа при диком генотипе PPARy представлено в таблицах 26 и 27.
Из представленных данных видно, что проводимая терапия имела значительное влияние на липидный спектр крови у всех пациентов участников исследования. Стоит отметить, что в подгруппе пациентов с полиморфизмом rs1801282 (при НТГ и при СД 2 типа) имело место снижение уровня триглицеридов, которое было значительно более выраженным в сравнении с аналогичными показателями пациентов без полиморфизма. Возможно, по крайней мере отчасти данный эффект обусловлен высокими исходными показателями уровня триглицеридов в подгруппах пациентов с полиморфизмом.
Для оценки влияния терапии на липиды крови были проанализированы изменения в показателях липидограммы у пациентов с НТГ и с СД 2 типа. Результаты сравнения приведены в таблицах 28 и 29.
У пациентов с полиморфизмом rsl801282 и при диком типе PPARy влияние терапии на показатели общего холестерина и ЛПНП было сходным, тогда как изменение уровня ЛПВП и, особенно, уровня триглицеридов были более выражены в группе пациентов-носителей полиморфизма rsl801282.
Результаты терапии пациентов с метаболическим синдромом с нарушениями углеводного обмена
Возможности пиоглитазона у пациентов с НТГ наиболее наглядно демонстрируются результатами исследования ACT NOW. Согласно результатам исследования применение препарата снижало риск развития СД 2 типа на 72%. Конверсия в нормальный гликемический статус произошла у 48% пациентов, принимавших пиоглитазон, и 28% больных, принимавших плацебо (p 0,001). У пациентов, принимавших препарат, отмечены уменьшение гликемии натощак, через 2 часа после нагрузки глюкозой, диастолического артериального давления, увеличения ЛПВП в сравнении с больными, принимавшими плацебо. Препарат вызывал набор веса (3,9 кг против 0,8 кг, p 0,001), и частоты отеков (12,9% против 6,4%, p = 0,007).
В нашей работе на фоне терапии пиоглитазоном состояние углеводного обмена улучшалось у всех подгрупп пациентов. У пациентов с полиморфизмом rsl801282 при НТГ влияние терапии на показатели углеводного обмена было выражено сильнее, чем у пациентов с диким типом PPARy. Различия в подгруппах пациентов с НТГ при наличии полиморфизма и без него достигали статистической значимости. Аналогичная динамика отмечалась и среди пациентов с СД 2 типа, однако статистической значимости различия в подгруппах не достигнуты. Терапия пиоглитазоном, в целом, характеризовалась благоприятным профилем безопасности.
Таким образом, в нашем исследовании было убедительно показано, что активность пиоглитазона зависит от наличия полиморфизма rs 1801282.
Имеется ряд исследований, изучавших эффективность пиоглитазона или росиглитазона у больных с СД 2 типа. В большинстве работ получены результаты, аналогичные таковым в нашем исследовании: на фоне применения препаратов тиазолидиндионов наблюдался более выраженный эффект у больных-носителей rsl801282 [42; 51; 56; 74; 147]. Имеется несколько исследований, показавших, что носители rs!801282, принимающие глитазоны имеют лишь незначительное преимущество над остальными пациентами в отношении снижения гликемии [34; 130]. Различия между этими исследованиями достаточно сложно объяснить, однако во многих работах имеют место методологические ограничения, в том числе небольшое количество пациентов с полиморфизмом.
Другим возможным объяснением для различающихся результатов исследований других авторов являются этнические различия участников: работы проводились в Корее [56], Китае и Тайвани [42; 147], Индии [74], Иране [130], Мексике [51] и Германии [34]. Многие авторы указывают, что эффекты rs1801282 зависят от этнической принадлежности пациента [43; 153; 175].
Также нельзя не отметить, что в настоящее исследование включались пациенты с НТГ, тогда как в вышеупомянутые работы такие пациенты не включались. Согласно нашим данным, именно в этой группе пациентов наблюдалась наиболее выраженная зависимость эффекта пиоглитазона от наличия полиморфизма rs1801282.
К числу ограничений настоящего исследования можно отнести относительно небольшое число наблюдений. Другим ограничением является то, что в исследовании принимали участие больные, которым впервые назначалась терапия по поводу нарушений углеводного обмена, поэтому при установлении диагноза им назначался не только пиоглитазон, но и диета и расширение физической активности. Дополнительные факторы теоретически могут оказывать различное влияние на пациентов с полиморфизмом rs1801282 и без него, таким образом данный фактор может повлиять на результаты проведенного исследования.
В результате применения пиоглитазона отмечено улучшение липидного спектра крови, в основном за счет понижения уровня триглицеридов и повышения уровня ЛПВП. Данные изменения подтверждают предположение о том, что в патогенез дислипидемий у пациентов-носителей rs1801282 вовлечена липопротеинлипаза, осуществляющая гидролиз триглицеридов. Восстановление активности PPAR на фоне терапии пиоглитазоном может улучшать работу фермента, что приводит к уменьшению уровней триглицеридов в крови [92].
Анализируя изменение липидного спектра крови на фоне терапии нельзя полностью связывать их с назначением пиоглитазона, так как отчасти различия между подгруппой носителей полиморфизма и подгруппой пациентов с диким типом PPAR обусловлены назначением диеты. Как указывают данные литературы, пациенты с полиморфизмом могут иметь более выраженную дислипидемию на фоне жирной диеты [148], таким образом назначение гипокалорийной диеты могло иметь больший эффект в этой подгруппе пациентов.
В целом, результаты обследования пациентов до и после терапии согласуются с литературными данными.