Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Патология щитовидной железы и функциона льное состояние почек (обзор литературы) 13
1.1. Влияние тиреоидных гормонов на функциональное состояние почек 13
1.2. Особенности цитокиновой регуляции при патологии щитовидной железы и почек 23
ГЛАВА 2. Материал и методы исследования 31
2.1. Клиническая характеристика больных диффузным токсическим зобом 31
2.2. Клинико-лабораторные методы 36
2.3. Статистический анализ 38
ГЛАВА 3. Результаты исследования. функциональное состояние почек у больных диффузным токсическим зобом 40
3.1. Оценка состояния почек у больных диффузным токсическим зобом 40
3.2. Анализ клинических и лабораторных данных, тиреоидного статуса у больных диффузным токсическим зобом в зависимости от скорости клубочковой фильтрации 45
3.3. Анализ функционального состояния почек у больных диффузным токсическим зобом в зависимости от длительности заболевания
3.4. Функциональное состояние почек у больных диффузным токсическим зобом при проспективном наблюдении
3.5. Цитокиновый статус и функциональное состояние почек у больных диффузным токсическим зобом 57
3.6. Факторы, ассоциированные с незначительным снижением скорости клубочковой фильтрации у больных диффузным токсическим зобом в состоянии тиреотоксикоза 64
3.7. Факторы, ассоциированные с развитием гиперфильтрации и появлением альбуминурии, у больных диффузным токсическим зобом в состоянии тиреотоксикоза 66
ГЛАВА 4. Обсуждение полученных результатов 72
Перспективы дальнейшей разработки темы 86
Выводы 87
Практические рекомендации 89
Список сокращений и условных обозначений 90
Список литературы 92
Список иллюстративного материала по
- Особенности цитокиновой регуляции при патологии щитовидной железы и почек
- Клинико-лабораторные методы
- Анализ функционального состояния почек у больных диффузным токсическим зобом в зависимости от длительности заболевания
- Факторы, ассоциированные с развитием гиперфильтрации и появлением альбуминурии, у больных диффузным токсическим зобом в состоянии тиреотоксикоза
Введение к работе
Актуальность темы исследования
Диффузный токсический зоб (ДТЗ) – аутоиммунное эндокринное заболевание, характеризующееся диффузным увеличением щитовидной железы (ЩЖ) и избыточной секрецией тиреоидных гормонов (Л. И. Браверманн, 2000; М. И. Балаболкин, 2007; И. И. Дедов, 2000; В. В. Фадеев, 2005). ДТЗ занимает первое место среди возможных причин возникновения синдрома тиреотоксикоза. Ряд исследований показал, что при тиреотоксикозе усиливается почечный кровоток и увеличивается скорость клубочковой фильтрации (СКФ) (T. J. Becker et al., 2000; P. K. Boag et al., 2007), в некоторых случаях появляется умеренная проте-инурия (ПУ) (H. C. Ford et al., 1989). Повышение СКФ выше 120 мл/мин/1,73 м2 также регистрируется как при некоторых физиологических состояниях (беременность) ) (K. P. Conrad еt al., 2005; I. Helal et al., 2012), так и при различных патологических процессах и заболеваниях, таких как ожирение (J. C. Verhave et al., 2005), артериальная гипертензия (T. Quaschning et al., 2001; R. E. Schmieder et al., 1997), сахарный диабет (M. J. Azevedo, 1991; G. Jerums et al., 2010). В ряде случаев хроническая болезнь почек (ХБП) на ранних этапах также характеризуется повышением СКФ выше 120 мл/мин/1,73 м2 (T. H. Hostetter et al., 1981). В национальных рекомендациях по скринингу, диагностике, профилактике и лечению ХБП (2012) подчеркивается, что распространенность ХБП является такой же глобальной проблемой как сахарный диабет и эссенциальная гипертен-зия.
В развитии ДТЗ ведущая роль принадлежит нарушению различных звеньев иммунной системы, что проявляется в первую очередь лимфатической инфильтрацией ЩЖ. В-лимфоциты в клеточной кооперации с Т-лимфоцитами продуцируют антитела к различным антигенам ЩЖ, в том числе к рецептору тиреотропного гормона (ТТГ), что сопровождается повышением уровня тироксина (Т4) и трийодтиронина (Т3) (И. И. Дедов, 2000).
В то же время, исследований, посвященных изучению нарушения функции почек при данном заболевании, в патогенезе которого принимают участие оба фактора (и повышение уровния тиреоидных гормонов, и иммунологические нарушения), недостаточно. Имеющиеся эпидемиологические данные относительно распространенности нарушения почечной функции на фоне тиреотоксикоза (в частности, при ДТЗ) малочисленны. Недостаточно изучен механизм поражения почек (в том числе, роль воспаления) в возникновении и прогрессиро-вании почечного поражения при данном заболевании.
Немногочисленные, противоречивые данные в отношении влияния избыточной продукции тиреоидных гормонов и иммунологических нарушений на функциональное состояние почек у больных ДТЗ в состоянии тиреотоксикоза послужили поводом для проведения данного исследования.
Степень разработанности темы исследования
В настоящее время активно изучается влияние как тиреоидных гормонов (T. J. Becker et al., 2000; P. K. Boag et al., 2007), так и иммунной системы (И. А. Дударь, 2011; А. А. Лындин, 2011; Ю. А. Меркоданова, 2011) на функциональ-
ное состояние мочевыделительной системы. Ряд последних исследований показал, что повышение функции щитовидной железы также может сопровождаться изменениями в сфере цитокиновой регуляции (В. В. Здор с соавт., 2014; Е. В. Маркелова с соавт., 2008).
Несмотря на это, полученные результаты исследований пока не дают полного представления относительно состояния функции почек в условиях длительного тиреотоксикоза; не определены факторы риска возникновения данных нарушений на фоне избыточной продукции тиреоидных гормонов. Не проводилось исследований по изучению влияния тиреоидных гормонов и изменения уровня цитокинов на функцию почек больных диффузным токсическим зобом в состоянии тиреотоксикоза. Таким образом, окончательно не изучены механизмы формирования и прогрессирования поражения почек при диффузном токсическом зобе, нет данных по выделению групп высокого риска по формированию почечной патологии при данном заболевании, что требует дальнейших исследований с целью получения результатов, которые позволят оптимизировать тактику ведения таких пациентов.
Цель исследования
Изучить клинические, функциональные и иммунологические аспекты состояния почек у больных диффузным токсическим зобом.
Задачи исследования
-
У больных диффузным токсическим зобом в состоянии тиреотоксикоза исследовать частоту повышенной и высокой альбуминурии, протеинурии, скорость клубочковой фильтрации, а также ее зависимость от длительности заболевания и уровня тиреоидных гормонов.
-
Изучить динамику показателей скорости клубочковой фильтрации, частоты повышенной и высокой альбуминурии, протеинурии в условиях проспективного наблюдения у больных диффузным токсическим зобом в зависимости от функционального состояния щитовидной железы
-
Определить содержание провоспалительных цитокинов ФНО- и ИЛ-8 в зависимости от функционального состояния почек у больных диффузным токсическим зобом.
-
Установить факторы, ассоциированные с изменением скорости клубочко-вой фильтрации, развитием повышенной и высокой альбуминурии, протеинурии у больных диффузным токсическим зобом.
Научная новизна исследования
Впервые дана оценка функционального состояния почек в зависимости от длительности ДТЗ, выраженности гормональных нарушений у больных с ДТЗ при тиреотоксикозе и на фоне эутиреоза. У больных ДТЗ с длительностью заболевания 5 лет и более выявлена тенденция к снижению СКФ.
Впервые определено значение провоспалительных цитокинов (ИЛ-8, ФНО-) в возникновении и течении поражения почек у больных с ДТЗ.
Впервые установлены факторы, ассоциированные с незначительным снижением СКФ. Это длительность ДТЗ 5 лет и более и уровень провоспали-тельного ИЛ-8 10 пг/мл и более.
Впервые установлены факторы, ассоциированные с увеличением СКФ выше 120 мл/мин/1,73 м2 и появлением повышенной и высокой альбуминурии, протеинурии: возраст больных моложе 40 лет, уровень свободного трийодтиро-нина (свТ3) более 23,0 пмоль/л и частота сердечных сокращений (ЧСС) более 100 уд/мин.
Теоретическая и практическая значимость
Полученные данные, касающиеся длительности и клинического течения ДТЗ, характера цитокинового спектра при данном заболевании позволяют выделить группы высокого риска почечного поражения, оптимизировать тактику лечения больных. Анализ факторов, ассоциированных с повышением CКФ выше 120 мл/мин/1,73 м2 и появлением повышенной и высокой альбуминурии, проте-инурии (возраст моложе 40 лет, свТ3 более 23,0 пмоль/л, ЧСС более 100 уд/мин) позволяет выделить группу высокого риска по формированию нарушений почечной функции. Данные проспективного наблюдения показали, что только при достижении больными состояния эутиреоза отмечается нормализация СКФ и уменьшение экскреции альбумина с мочой.
Методология и методы исследования
Работа базируется на методологии научного познания. Применялись общенаучный метод (сравнительно-сопоставительный), а также частно-научные методы (лабораторный, клинический, инструментальный, статистический).
На первом этапе исследования анализировались литературные данные, посвященные изучаемой проблеме. Второй этап исследования включал обследование 95 больных диффузным токсическим зобом в состоянии тиреотоксикоза и 24 практически здоровых лиц (группа контроля) при определении цитоки-нового статуса. Третий этап включал в себя проспективное наблюдение, в которое были включены 25 больных, обследованных на начальном этапе работы и через 12 месяцев. Данные больные были включены в группу методом случайной выборки. На четвертом этапе был проведен статистический анализ данных исследования.
Положения, выносимые на защиту
1. Состояние тиреотоксикоза при диффузном токсическом зобе сопровождается у трети больных повышением скорости клубочковой фильтрации выше 120 мл/мин/1,73 м2, увеличением экскреции альбумина с мочой у 41% больных на фоне повышенного уровня провоспалительных цитокинов - фактора некроза опухоли- и интерлейкина-8. Формирование высокой скорости клубочковой фильтрации и альбуминурии, протеинурии у больных в состоянии тиреотоксикоза ассоциируются с возрастом моложе 40 лет и повышенным уровнем свободного трийодтиронина в сыворотке крови.
2. Состояние тиреотоксикоза при диффузном токсическом зобе сопровождается у 22,1% больных незначительным снижением скорости клубочковой фильтрации в диапазоне 60-89 мл/мин/1,73 м2. Снижение скорости клубочковой фильтрации ассоциируется с длительностью диффузного токсического зоба более 5 лет и повышенным уровнем интерлейкина-8.
3. При достижении эутиреоидной функции щитовидной железы у больных диффузным токсическим зобом снижается частота выявления патологической альбуминурии.
Достоверность результатов исследования
Достаточный объем выборки согласно современным нормативам, соблюдение критериев исключения и включения в исследование, формирование групп с необходимым количеством больных, использование современных методов исследования и статистической обработки полученных данных свидетельствуют о достоверности результатов диссертационной работы. Диагноз «Диффузный токсический зоб» выставлялся в соответствии с классификацией, предложенной в Национальном руководстве «Эндокринология» под ред. И.И.Дедова, Г.А.Мельниченко (2008 г.). Функциональное состояние почек оценивалось согласно классификации ХБП Национального почечного фонда США (K/DOQI, 2002) и на основании национальных рекомендаций «Хроническая болезнь почек: основные принципы скрининга, диагностики, профилактики и подходы к лечению» (2012).
Апробация результаов и внедрение в практику
Результаты диссертационного исследования внедрены в научную, педагогическую (включая последипломное образование) и клиническую работу на кафедре эндокринологии и клинической фармакологии ФГБОУ ВО «Иркутский государственный медицинский университет» Минздрава России, а также используются в практической деятельности эндокринологического отделения консультативно-диагностической поликлиники ГБУЗ «Иркутская ордена «Знак Почета» областная клиническая больница».
Апробация диссертационной работы проведена на расширенном заседании проблемной комиссии «Внутренние болезни и общая врачебная практика» Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Иркутский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (протокол №2 от 2.05.2017г.).
Полученные результаты были представлены в виде докладов на II Всероссийском Конгрессе «Инновационные технологии в эндокринологии» с участием стран СНГ (Москва, 2014 г.); конференции «Актуальные вопросы нефрологии и заместительной почечной терапии», посвященной Всемирному Дню Почки (Иркутск, 2013 г.); Всероссийской Байкальской научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Актуальные вопросы современной медицины» (Иркутск, 2012 г.).
Личный вклад автора
Автор принимала непосредственное участие в получении результатов, изложенных в диссертации. Лично осуществляла отбор пациентов для включения их в исследование, обследование и сбор материала, подготовку и совместное проведение лабораторных работ; проводила анализ полученных данных; а также статистическую обработку результатов, полученных в ходе исследования, их обобщение. Проводила подготовку результатов исследования к публикациям и для представления на конференциях.
Соответствие диссертации паспорту научной специальности
Основные научные положения диссертации (определение у обследуемых больных с диффузным токсическим зобом, находящихся в состоянии тиреотоксикоза, функционального состояния почек) соответствуют пункту 4 «Этиология и патогенез эндокринных заболеваний, клинические проявления, методы диагностики заболеваний эндокринной системы с использованием клинических, лабораторных, инструментальных и других методов исследования, дифференциальная диагностика различных форм нарушения гормональной регуляции» паспорта специальности 14.01.02 –«Эндокринология».
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 10 работ, из них 5 – в рецензируемых изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией при Министерстве образования и науки Российской Федерации.
Структура и объем диссертации
Особенности цитокиновой регуляции при патологии щитовидной железы и почек
На сегодняшний день заболевания почек занимают значительное место по распространенности в популяции наряду с такими заболеваниями как ожирение, метаболический синдром, эссенциальная гипертензия и сахарный диабет [47]. Одним из самых ранних диагностических признаков развития ХБП является повышение СКФ - гиперфильтрация [102]. В настоящее время четких критериев определения гиперфильтрации нет; в то же время, в большинстве исследований за гиперфильтрацию принято считать СКФ выше 125мл/мин/1,73м"[75, 81].
Гиперфильтрация может быть зарегистрирована при некоторых физиологических состояниях. Например, в работе К.Р. Conrad с соавт. (2005) у беременных женщин было выявлено повышение на 40-65% СКФ и на 50-85% -объема кровотока в почках [78]. При неосложненной беременности данные изменения быстро возвращаются к нормальным значениям после родоразрешения [100].
Повышение СКФ регистрируется при различных патологических процессах. Так, при длительном наблюдении было выявлено, что у курильщиков имеется высокий риск гиперфильтрации и протеинурии. Предполагается, что это может быть связано с высоким уровнем высокочувствительного С-реактивного белка, являющимся маркером эндотелиальной дисфункции [115, 136].
Гиперфильтрация также может наблюдаться при таких заболеваниях, как ожирение [155], артериальная гипертензия [127, 137], сахарный диабет [50, 61, 80, 103], метаболический синдром [149]. Кроме того, во многих работах установлено повышение СКФ при тиреотоксикозе как у экспериментальных животных [64, 67, 94, 157], так и у больных в состоянии тиреотоксикоза [79, 146, 152]. Вырабатываемые ЩЖ тиреоидные гормоны выполняют жизненно-важные функции, участвуя в метаболических процессах во всем организме [45]. Спектр биологических эффектов тиреоидных гормонов широк; их рецепторы имеются во всех клетках. Часть эффектов опосредована через регуляцию транскрипции генов. Некоторые зависят от влияния гормонов на судьбу долгоживущих РНК и трансляцию, а отдельные осуществляются на посттрансляционном уровне. Различным путем тиреоидные гормоны активируют более 100 клеточных ферментов [7, 45, 52]. В том числе они регулируют активацию Na/K-АТФазы в различных тканях организма, включая сердце, печень, почки, жировую ткань и скелетные мышцы, поддерживая в эутиреоидном состоянии соответствующий уровень функционирования натриевого насоса и стимулируя, в случае необходимости, его активность [63, 85, 90, 125].
Тиреоидные гормоны оказывают влияние на развитие почек, их структуру, гемодинамику, СКФ, функцию транспортных систем нефрона и водно-солевой обмен. Эти эффекты могут осуществляться как напрямую, так и опосредованно (через сердечно-сосудистую систему) [66, 82, 152].
ЩЖ легко подвергается воздействиям неблагоприятных факторов внешней среды вследствие поверхностной локализации и особенностей метаболических процессов, протекающих в ней (кумуляция йода и других микроэлементов, интенсивное перекисное окисление) [44], в результате чего может изменяться ее функциональная активность. В свою очередь, нарушение гормонального статуса может повлечь за собой функциональные и структурные изменения в других органах и тканях организма.
В условиях нормальной функции щитовидной железы начальный этап мочеобразования представляет собой фильтрацию из плазмы крови воды и низкомолекулярных водорастворимых компонентов через мембрану клубочка, практически непроницаемую для белка. Затем ультрафильтрат поступает в просвет проксимального канальца, где начинается обратное всасывание в кровь всех ценных для организма веществ, включая натрий [33]. В проксимальном отделе канальца реабсорбируется до 60-70% натрия, в петле Генле - около 20 30%; в дистальном отделе - до 10-15% и в собирательных трубочках всасывается обратно всего около 5% [33, 42]. Во всех отделах нефрона способность клеток к реабсорбции прямо коррелирует с количеством Na/K-АТФазы в базальной мембране (до 50 млн. единиц на клетку, тогда как в обычной клетке их всего несколько сотен или тысяч). Na/K-АТФаза осуществляет перенос внутриклеточного Na+ за пределы клетки в обмен на поступление внеклеточного калия внутрь клетки. За счет интенсивной работы Na/K-АТФазы возникает градиент концентрации и натрий переносится из первичной мочи через апикальную поверхность внутрь клетки [33]. Таким образом, Na/K-АТФаза служит преобладающей движущей силой для перемещения ионов и воды в нефроне, с различными механизмами транспорта и регуляции в разных его отделах [42]. Так, в проксимальных канальцах процесс реабсорбции контролируется посредством ангиотензина-П (концентрация ангиотензина в области проксимальных канальцев в 100-1000 раз выше, чем в системной циркуляции), эндотелина, симпатической иннервации и т.д.; в петле Генле -простагландинов, вазопрессина и пр.; в дистальных отделах ведущим регулятором является альдостерон; в собирательных трубочках - вазопрессин и, отчасти, натрийуретический фактор [33, 42].
Тиреоидные гормоны оказывают существенное влияние на процесс реабсорбции в почках, регулируя количество работающих субъединиц Na/K-АТФазы [63, 85, 90, 125] посредством воздействия на транскрипцию генов, контролирующих количество АТФ-азных субъединиц [2]. Таким образом, уровень тиреоидных гормонов прямо коррелирует с количеством Na/K-АТФазы базальной мембраны всех отделов почки, регулируя в результате реабсорбцию натрия и экскрецию калия с мочой [74, 112].
Помимо влияния на Na/K-АТФазу и регуляцию электролитного обмена в почках, тиреоидные гормоны косвенно регулируют сосудистый тонус, оказывая активирующее влияние на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС). Известно, что тиреоидные гормоны активируют синтез ангиотензиногена в печени [52], который является предшественником ангиотензина-П. Гормоны щитовидной железы стимулируют транскрипцию гена, отвечающего за синтез ренина юкстагломерулярным аппаратом почек, результатом чего является активация секреции ренина [3]. Активация секреции ренина и синтеза ангиотензиногена приводит в конечном итоге к вазоконстрикторному эффекту РААС.
Помимо активации системы РААС тиреоидные гормоны оказывают воздействие на сосудистый тонус, принимая участие в окислительных процессах. В ряде исследований было доказано, что гормоны щитовидной железы активируют Ь-аргинин-Ж)-синтазу (NOS). NOS - фермент, необходимый для продукции монооксида азота (NO) эндотелием. В результате, под влиянием тиреоидных гормонов повышается продукция NO и в конечном итоге стимулируются окислительные процессы [29, 128]. Поэтому модификация NO-зависимых механизмов управления может быть причиной изменения сосудистого тонуса при тиреоидных дисфункциях [3].
Таким образом, воздействие тиреоидных гормонов, находящихся в пределах референтных значений, на почки обеспечивает нормальную регуляцию электролитного обмена и поддержание сосудистого тонуса, что в конечном итоге приводит к увеличению скорости кровотока, СКФ и диуреза [52].
При изменении функции щитовидной железы показатели работы почек также претерпевают изменения [120]. Так, при гипотиреозе влияние пониженного уровня тиреоидных гормонов на функцию почек изучено достаточно хорошо. В результате снижения уровня тиреоидных гормонов происходит уменьшение активности Na/K-АТФазы [106] и в результате - повышение экскреции Na+ и снижение экскреции К+ с мочой [2]. В ряде работ, проведенных в 70-х годах двадцатого века на экспериментальных животных, находящихся в состоянии гипотиреоза посредством тиреоидэктомии или введением тиреостатических препаратов, было выявлено повышение диуреза и натрийуреза [69, 84, 120]. Вероятно, повышением экскреции Na+ с мочой объясняется развитие гипонатриемии в ряде случаев гипотиреоза. Так, гипонатриемия была выявлена у 45% больных гипотиреозом, у которых регистрировался повышенный уровень креатинина крови и менее чем у 21% - у больных с нормальным уровнем креатинина крови [56, 121]. В работе С. Schwarz с соавт. (2012) гипонатриемия регистрировалась у 14% больных с высоким уровнем ТТГ по сравнению с эутиреоидными лицами [140]. Возможно, развитию гипонатриемии способствуют снижение СКФ на 20-40% и уменьшение поступления количества первичной мочи в канальцевую систему почек [152]. Эти изменения развиваются при клинических формах гипотиреоза, в то время как на стадии субклинического гипотиреоза показатели функции почек не отличаются от таковых у эутиреоидных лиц, как показали исследования С. Villabona с соавт. (1999) [156].
Клинико-лабораторные методы
В исследовании Н.А. Abo-Zenah с соавт. (2008) определялась взаимосвязь между уровнем тиреоидных гормонов и ИЛ-6, ИЛ-10 в сыворотке крови у больных с нетиреоидными заболеваниями (хроническая болезнь почек (ХБП), хроническая сердечная недостаточность (ХСН) и инфаркт миокарда (ИМ)). Было выявлено повышение уровней данных цитокинов в крови по сравнению со здоровыми лицами, а также их отрицательная корреляция с содержанием свТЗ и свТ4. Однако у больных ХБП данные изменения были наименее выражены по сравнению с больными ХСН и ИМ [53].
В последнее время активно обсуждается участие иммунологических механизмов в повреждении почек [17, 30, 32, 46, 48, 114]. В работе Е.А. Хантаковой (2011) зарегистрировано повышение ИЛ-18 на фоне снижения СКФ и повышения креатинина крови у больных сахарным диабетом 1 типа на стадии диабетической нефропатии, причем уровень ИЛ-18 возрастал по мере прогрессировать данного осложнения [46]. По данным Н.В. Чеботаревой и соавт. (2013) у больных хроническим гломерулонефритом (ХГН) имеется связь между повышением экскреции с мочой ИЛ-6, подоцитарным повреждением, протеинурией, что отражает выраженность гломерулярного дефекта и подчеркивает роль иммунного воспаления в формировании нефротического синдрома (НС) [48].
И.А. Дударь с соавт. (2011) показали, что у больных с ХБП достоверно выше сывороточные показатели ИФН-у, ИЛ-1, ИЛ-10 по сравнению с группой контроля. По мере утяжеления ХБП уровни провоспалительных цитокинов (ИФН 29 у, ИЛ-1) увеличивались, противовоспалительный ИЛ-10 оставался повышенным на всех стадиях ХБП по сравнению со здоровыми лицами и его значения были максимально высоки при ХБП 1, постепенно снижаясь к ХБП 5 [17]. Также при ХБП повышается уровень ТФР-Р - профибротического цитокина - в клетках почек, который инициирует и модулирует различные патологические процессы; синтез ТФР-Р становится нерегулируемым, что, в свою очередь, индуцирует клетки почки к продукции белков, приводящих к гломерулосклерозу и тубулоинтерстициальному фиброзу [114].
Результаты проведенных исследований показывают особую роль изменений содержания в биологических жидкостях ИЛ-8, указывающих на воспаление, повреждение структуры и функции почек [24, 129].
Первоначальные исследования показали, что ИЛ-8 в моче имеет прямую связь с мочевой инфекцией и его концентрация коррелирует с числом нейтрофилов в моче [65, 108]. Повышение продукции ИЛ-8 в моче больных хроническим пиелонефритом (ХП) также было предложено считать показателем активности процессов почечного фиброгенеза [32]. В российском исследовании И.П. Кудряшовой и соавт. (2012) было показано, что при ХП происходит снижение ИФН-продуцирующей способности лейкоцитов, особенно к секреции ИФН-у, снижение ИЛ-2. С другой стороны, в стадию обострения ХП выявлено повышение ИЛ-8 по сравнению со здоровыми лицами более чем в 3 раза. На фоне лечения концентрация вышеуказанных цитокинов снижалась [27]. У больных с нефролитиазом обострение пиелонефрита характеризуется увеличением содержания в моче ИЛ-8, его повышение является показателем прогноза развития послеоперационного пиелонефрита [11, 19].
В исследовании А.А. Лындина (2011) у детей с нефротическим синдромом была выявлена взаимосвязь между активностью нефротического синдрома и уровнем ИЛ-8 и ИЛ-18 в моче. У больных с высокой активностью содержание данных цитокинов было выше, в то время как в сыворотке крови значимых изменений выявлено не было [30].
У больных с различными заболеваниями и состояниями, при которых в той или иной степени в патологический процесс вовлекаются почки (системная красная волчанка, ревматоидный артрит, гипертоническая болезнь и др.), а также у беременных с клиническими признаками гестоза было выявлено значительное повышение концентрации ИЛ-8 в моче, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-18 и ФНО-а в крови [5, 6, 57,73,86,118,135].
Таким образом, представленные многочисленные исследования показывают роль иммунной системы в развитии различных патологических состояний как щитовидной железы, так и почек. Однако, на сегодняшний день работы, посвященные влиянию изменения уровня цитокинов при АЗЩЖ на функциональное состояние почек, немногочисленны. Учитывая тот факт, что большинство заболеваний щитовидной железы протекает длительно, изучение взаимосвязи иммунологических нарушений и функции почек на фоне гипотиреоза и тиреотоксикоза является актуальным.
Анализ функционального состояния почек у больных диффузным токсическим зобом в зависимости от длительности заболевания
У 68 (71,6%) из 95 больных ДТЗ в состоянии тиреотоксикоза, включенных в группу методом случайной выборки, был изучен уровень провоспалительных цитокинов ФНО-а и ИЛ-8 в сыворотке крови. Группу контроля составили 24 практически здоровых лиц, не имеющих признаков хронической патологии и текущего острого заболевания. Различий по полу и возрасту между группой больных ДТЗ и здоровыми лицами выявлено не было: возраст составил 41 [30; 50] (р=0,17); мужчин - 5, женщин - 19, ( =0,79, р=0,37).
Уровень свТЗ в обследуемой группе составил 14,7 [8,6; 24,7] пмоль/л; свТ4 - 42,0 [27,2; 60,5] пмоль/л; ТТГ - 0,03 [0,008; 0,06] мкМЕ/л.
Длительность ДТЗ составила 1 [0; 4] год. У 26 (38,2%) больных ДТЗ был впервые выявлен; 26 (38,2%) - страдали ДТЗ от 1 до 5 лет; 16 (23,6%) - 5 лет и более. Число рецидивов составило 1 [0; 1]. У 7 (10,3%) больных выявлена 0 степень увеличения щитовидной железы; у 20 (29,4%) - 1 степень; у 41 (60,3%) -2 степень. Общий объем ЩЖ составил 39,0 [26,6; 60,0] см3. Манифестный тиреотоксикоз выявлен у 64 (94,1%) больных; у 4 (5,9%) имелось осложнение тиреотоксикоза в виде ФП. В данной группе больных (п=68) по вышеуказанным показателям не было выявлено статистически значимого различия с аналогичными показателями в общей группе больных ДТЗ (п=95) (р 0,05).
По биохимическим показателям крови также не было выявлено статистически значимого различия с соответствующими показателями в общей группе больных ДТЗ (п=95): уровень общего белка составил 74,0 [71; 77] ммоль/л; альбумина - 39 [36; 40] ммоль/л; креатинина - 0,05 [0,05; 0,07] ммоль/л; мочевины - 4,7 [3,8; 5,9] ммоль/л; К+ - 4,3 [4,1; 4,8] ммоль/л; Na+ - 139,0 [137,2; 140,6] ммоль/л. Удельный вес мочи составил 1012 [1010; 1018]; СКФ - 115,5 [93,7; 131,4] мл/мин/1,73 м2. А1, А2, ПУ выявлялись у 31 (45,5%) больного: А1 - у 20 (29,4%); А2 - у 9 (13,2% %); ПУ - у 2 (2,9%). По частоте Al, А2, ПУ не было выявлено статистически значимого различия с таковыми в общей группе больных ДТЗ (п=95) (р 0,05). Уровень ФНО-а у больных ДТЗ с АУ/ПУ составил 2,447 [1,064; 4,432] пг/мл; ИЛ-8 - 8,000 [5,143; 12,857] пг/мл.
У 37 (54,5%) больных АУ и ПУ не было зарегистрировано. Уровень ФНО-а у этих больных составил 1,809 [0,455; 3,295] пг/мл; ИЛ-8 - 8,714 [5,077; 11,385] пг/мл (р 0,05 в сравнении с больными с АУ/ПУ). Учитывая отсутствие различий в содержании ИЛ-8 и ФНО-а в данных подгруппах, мы предположили, что, изменения цитокинового спектра у больных ДТЗ с повышенной АУ (А1) маловероятны и в дальнейшем учитывали данные больных ДТЗ с высокой АУ (А2) и ПУ.
В ходе исследования был проведен сравнительный анализ показателей ФНО-а и ИЛ-8 у больных ДТЗ в состоянии тиреотоксикоза и группы контроля. Результаты сравнительного анализа представлены в таблице 3.5.1.
Показатели Группа 1(больные ДТЗ в состояниитиреотоксикоза)п=68 Группа 2(группа контроля)п=24 Р ФНО-а, пг/мл 2,128 [0,638; 4,01] 0,0 [0,0; 4,33] 0,003 ИЛ-8, пг/мл 8,197 [5,11; 11,478] 0,0 [0,0; 2,7] 0,001 Примечание: р - статистическая значимость различий показателей между группами (критерий Манна-Уитни) В соответствии с таблицей 3.5.1. в группе контроля ФНО-а был ниже, чем у больных в состоянии тиреотоксикоза и составил 0,0 [0,0; 4,25] пг/мл (р=0,003). ИЛ-8 в группе контроля был также ниже - 0,0 [0,0; 2,7] пг/мл (р= 0,001).
Из 68 больных ДТЗ у 62 (91,3%) больных уровень ФНО-а находился в пределах референтных значений (1,915 [0,532; 3,636] пг/мл); у 6 (8,7%) - выше референтных значений (8,299 [7,639; 11,531] пг/мл).
Был проведен сравнительный анализ групп больных ДТЗ с повышенным и нормальным уровнем ФНО-а. В этих подгруппах не было выявлено статистически значимого различия по возрасту (р=0,07), длительности заболевания (р=0,62), числу рецидивов (р=0,41), уровням свТЗ (р=0,61), свТ4 (р=0,17), ТТГ (р=0,53), креатинина (р=0,12), К+ (р=0,87), Na+ (р=0,70), удельному весу мочи (р=0,14).
СКФ в группе больных с нормальным уровнем ФНО-а составила 115,3 [90,0; 129,2] мл/мин/1,73 м , в группе больных с повышенным ФНО-а - 121,8 [88,4; 133,6] мл/мин/1,73 м2 (р=0,5).
Уровень ИЛ-8 в пределах референтных значений наблюдался у 45 (66,7%) больных (5,846 [4,25; 8,00] пг/мл); выше референтных значений - у 23 (33,3%) (12,929 [11,347; 14,912] пг/мл).
Был проведен сравнительный анализ групп больных ДТЗ с повышенным и нормальным уровнем ИЛ-8. В этих подгруппах также не было выявлено статистически значимого различия по возрасту (р=0,78), длительности ДТЗ (р=0,08), числу рецидивов (р=0,23), уровням свТЗ (р=0,77), свТ4 (р=0,52), ТТГ (р=0,31), креатинина (р=0,11), К+ (р=0,79), Na+ (р=0,09), удельному весу мочи (р=0,32).
СКФ в подгруппе больных с нормальным уровнем ИЛ-8 составила 116,5 [104,8; 129,2] мл/мин/1,73 м , в подгруппе с повышенным уровнем ИЛ-8 - 111,8 [72,6; 131,0] мл/мин/1,73 м2 (р=0,1).
Был проведен сравнительный анализ показателей СКФ у больных ДТЗ с различным уровнем ИЛ-8. Результаты сравнительного анализа представлены в таблице 3.5.2. Таблица 3.5.2 - Показатели скорости клу бочковой фильтрации у групп больных диффузным токсическим зобом с уровнем ИЛ-8 в пределах референтных значений и с уровнем ИЛ-8 выше референтных значений
Таким образом, у больных с повышенным уровнем ИЛ-8 в 2,7 раза чаще регистрировалось снижение СКФ ниже 90 мл/мин/1,73 м в сравнении с больными с нормальным уровнем ИЛ-8. При проведении корреляционного анализа в группе больных ДТЗ в состоянии тиреотоксикоза (п=68) взаимосвязи между ФНО-а, ИЛ-8, возрастом, длительностью и степенью ДТЗ, количеством рецидивов, тиреоидными гормонами, СКФ, креатинином крови выявлено не было. Обнаружена слабая положительная связь между ФНО-а и К+, (n=68; rs = 0,26; р = 0,03); умеренная отрицательная - между ИЛ-8 и Na+(n=68; rs= -0,31; р = 0,01). Далее были изучены уровни ФНО-а и ИЛ-8 в зависимости от СКФ. У больных ДТЗ (п=68) в состоянии тиреотоксикоза СКФ составила 115,5 [93,7; 131,4] мл/мин/1,73 м2. Из них у 16 (23,5%) зарегистрирована СКФ 60-89 мл/мин/1,73 м2 (группа 1); у 28 (41,2%) - СКФ 90-120 мл/мин/1,73 м2 (группа 2); у 24 (35,3%) - выше 120 мл/мин/1,73 м (группа 3). Результаты сравнительного анализа представлены в таблице 3.5.3.
Факторы, ассоциированные с развитием гиперфильтрации и появлением альбуминурии, у больных диффузным токсическим зобом в состоянии тиреотоксикоза
С учетом выявленных различий между данными группами мы предположили существование факторов, ассоциированных с увеличением СКФ выше 120,0 мл/мин/1,73 м и появлением Al, А2, ПУ у больных ДТЗ в состоянии тиреотоксикоза: возраст, ЧСС, уровень свТЗ и ТТГ.
Для изучения значимости возраста обследуемые обеих групп были последовательно распределены на подгруппы: 30 и 30 лет; 40 и 40 лет; 50 и 50лет; 60 и 60 лет. Анализ данных показал, что в подгруппе 40 и 40 лет между группами ПП (+) и ПП (-) выявлены значимые различия. В группе ПП (+) доля больных 40 лет составила 52,5% (п=31); 40 лет - 47,5% (п=28). В группе ПП (-) доля больных 40 лет - 19,4% (п=7), 40 лет - 80,6% (п=29); (х2=Ю,2; р=0,0014).
Далее, для выявления значимости ЧСС больные обеих групп были последовательно распределены на подгруппы: 90 и 90 уд/мин; 100 и 100 уд/мин; 110 и 110 уд/мин; 120 и 120 уд/мин. Анализ данных показал, что в подгруппе 100 и 100 уд/мин. между группами ПП (+) и ПП (-) наблюдались значимые различия. В группе ПП (+) доля больных с ЧСС 100 уд/мин. составила 52,5% (п=31); 100 уд/мин. - 47,5% (п=28). В группе ПП (-) доля больных с ЧСС 100 уд/мин. - 77,8% (п=28); 100 уд/мин. - только 22,2% (п=8), (х2=6,05; р=0,01).
Для выявления значимости свТЗ больные обеих групп были также разделены на подгруппы: 8,0 и 8,0 пмоль/л; 10,0 и 10,0 пмоль/л; 12,0 и 12,0 пмоль/л; 15,0 и 15,0 пмоль/л; 20,0 и 20,0 пмоль/л; 21,0 и 21,0 пмоль/л; 22,0 и 22,0 пмоль/л; 23,0 и 23,0 пмоль/л. Сравнительный анализ показал, что в подгруппе 23,0 и 23,0 пмоль/л между группами ПП (+) и ПП (-) выявлены значимые различия. В группе ПП (+) доля больных с уровнем свТЗ 23,0 пмоль/л составила 79,7% (п=47); 23,0 пмоль/л - 20,3% (п=12). В группе ПП (-) доля больных с уровнем свТЗ 23,0 пмоль/л - 97,2% (п=35); 23,0 пмоль/л -2,8%(n=l);tf=5,84;p-0,01). В зависимости от уровня ТТГ больные обеих групп были разделены на подгруппы: 0,1 и 0,1 мкМЕ/л; 0,05 и 0,05 мкМЕ/л; 0,01 и 0,01 мкМЕ/л. Сравнительный анализ показал, что в подгруппе 0,01 и 0,01 мкМЕ/л между группами 1111 (+) и 1111 (-) выявлены различия, которые, однако, не достигли статистической значимости.
В результате проведенного анализа у больных диффузным токсическим зобом в состоянии тиреотоксикоза были выделены факторы, ассоциированные с развитием СКФ выше 120 мл/мин/1,73 м и появлением повышенной, высокой АУ, ПУ: возраст моложе 40 лет (ОШ 4,58; ДИ 1,59-13,67; р=0,0038); ЧСС более 100 уд/мин. (ОШ 3,16; ДИ 1,14-9,02; р=0,02); уровень свТЗ в сыворотке крови выше 23,0 пмоль/л (ОШ 8,9; ДИ 1,11-195,3; р=0,03); и, вероятно, уровень ТТГ менее 0,01 мкМЕ/мл (ОШ 3,5; ДИ 0,98-13,7; р=0,054).
Несомненно, расчет СКФ ведется с учетом возраста, поэтому у более молодых больных ДТЗ ожидаемо регистрировалась более высокая СКФ. В то же время, результаты данного исследования показали, что у лиц моложе 40 лет тиреотоксикоз протекает клинически более выражено с более значимым повышением свТЗ (16,0 [8,77; 37,4] пмоль/л и 11,75 [5,3; 21,0] пмоль/л соответственно в группах больных моложе и старше 40 лет).Таким образом, представляется необходимым обсуждать два фактора, оказывающих влияние на увеличение показателей СКФ: возраст моложе 40 лет и уровень свТЗ. Трудно оценить причинно-следственные взаимоотношения данных показателей в формировании гиперфильтрации, однако высокая частота А1 и А2 (50%) у молодых людей заставляет учитывать оба фактора: возраст и уровень ТЗ.
Таким образом, именно данные больные нуждаются в более тщательном контроле показателей почечной функции и АУ для своевременного выявления поражения почек и назначения индивидуализированной нефропротективной терапии.
Результаты нашего исследования позволяют предполагать, что у пациентов с длительностью ДТЗ менее 5 лет тиреотоксикоз вызывает клубочковую гиперфильтрацию с СКФ выше 120 мл/мин, в большинстве случаев ассоциированную с появлением транзиторной альбуминурии. Вероятно, главную роль в усилении почечного кровотока, формировании гиперфильтрации играет повышенный уровень свободного триийодтиронина. Проспективное наблюдение за этими пациентами показало, что достижение стойкого эутиреоза приводит к снижению СКФ и уменьшению или исчезновению альбуминурии.
У пациентов с длительностью ДТЗ более 5 лет декомпенсация заболевания, развитие тиреотоксикоза сопровождается иными изменениями почечной функции: отсутствует гиперфильтрация, регистрируется незначительное снижение почечной функции (СКФ 60-89 мл/мин). Вероятно, длительное течение ДТЗ, повторные эпизоды тиреотоксикоза, сопровождающиеся усилением почечного кровотока, внутриклубочковой гипертензией, гиперфильтрацией и альбуминурией, способствуют развитию гломерулосклероза. У этих больных формируется стойкое повышение экскреции с мочой альбумина в условиях отсутствия высокой СКФ. Косвенным подтверждением процесса склерозирования почечной ткани, уменьшения массы действующих нефронов служит обнаруженное нами повышение уровня провоспалительного цитокина - ИЛ-8 - у больных с большой длительностью заболевания, поскольку нефросклероз может рассматриваться как процесс системного воспаления [32].
Обнаруженные нами закономерности разнонаправленных изменений почечной функции у больных с различной длительностью ДТЗ свидетельствуют, тем не менее, о необходимости единых подходов к профилактике развития и прогрессирования почечного поражения: необходимости достижения стойкого эутиреоза, профилактики декомпенсации заболевания и осуществления индивидуализированной нефропротекции.
Настоящее исследование являлось проспективным, медиана наблюдения за больными диффузным токсическим зобом составила 12 [11; 22] месяцев. У больных ДТЗ в состоянии тиреотоксикоза выявлялась группа больных (22,1%) с незначительным снижением скорости клубочковой фильтрации, которые требуют пристального внимания. В исследовании было выявлено, что на фоне компенсации тиреотоксикоза у абсолютного большинства больных нормализуется скорость клубочковой фильтрации и уменьшается экскреция альбумина с мочой. С другой стороны, существует группа больных, у которых на фоне эутиреоза и нормализации скорости клубочковой фильтрации сохраняется повышенная экскреция альбумина с мочой.
Таким образом, больные ДТЗ с незначительным снижением скорости клубочковой фильтрации и/или с повышенной экскрецией альбумина составляют группу риска по формированию гломерулосклероза и развитию хронической болезни почек. Дальнейшее динамическое наблюдение за больными, принявшими участие в исследовании, позволит выявить факторы риска формирования хронической болезни почек у больных диффузным токсическим зобом.