Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 12
1.1. Алгоритм терапии сахарного диабета 2 типа 12
1.2. Особенности секреции инсулина и глюкагона в норме и при сахарном диабете 2 типа .14
1.3. Инсулинорезистентность как фактор патогенеза сахарного диабета 2 типа 19
1.4. Роль глюкагоноподобного пептида -1 в развитие сахарного диабета 2 типа. 22
1.5. Роль лептина в метаболических процессах при сахарном диабете 2 типа .
24 1.6.Взаимосвязь между адипонектином и основными патогенетическими механизмами развития сахарного диабета 2 типа .26
1.7. Взаимосвязь между уровнем резистина и инсулинорезистентностью при сахарном диабете 2 типа 30
1.8. Эффективность терапии прандиальным агонистом рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 у больных сахарным диабетом 2 типа .32
1.9. Эффективность терапии росиглитазоном больных сахарным диабетом 2 типа 35
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 41
2.1. Планирование и дизайн исследования .41
2.2. Материалы исследования 45
2.3. Методы исследования 52
2.4. Статистические методы анализа данных 55
ГЛАВА 3. Результаты исследования .56
3.1. Динамика изменения углеводного обмена, функционального резерва - и -клеток островковой ткани поджелудочной железы на фоне трёхкомпонентной терапии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа 56
3.1. 1. Результаты изменения углеводного обмена на разных вариантах трёхкомпонентной терапии у больных СД 2 типа 56
3.1.2. Результаты изменения секреторной активности -и – клеток поджелудочной железы на разных вариантах терапии у больных СД 2 типа . 61
3.1.3. Результаты изменения уровня ГПП-1 , функциональной активности -клеток, инсулинорезистентности на разных вариантах терапии у больных СД 2 типа .79
3.2. Динамика изменения гормональной функции жировой ткани, липидного спектра крови, антропометрических показателей, у больных сахарным диабетом 2
типа с ожирением на разных вариантах трехкомпонентной терапии. Оценка безопасности терапии 83
3.2.1. Изменение гормональной активности жировой ткани у больных сахарным диабетом 2типа с ожирением на фоне разных вариантов трехкомпонентной терапии 83
3.2.2. Изменение липидного спектра крови, антропометрических показателей, инсулинорезистентности у больных сахарным диабетом 2 типа на разных вариантах трехкомпонентной терапии 89
3.2.3 Оценка безопасности терапии у больных сахарным диабетом 2 типа с ожирением на разных вариантах трехкомпонентной терапии .94
ГЛАВА 4. Обсуждение собственных результатов .97
Выводы .107
Практические рекомендации .109
Список литературы .
- Особенности секреции инсулина и глюкагона в норме и при сахарном диабете 2 типа
- Взаимосвязь между уровнем резистина и инсулинорезистентностью при сахарном диабете 2 типа
- Статистические методы анализа данных
- Результаты изменения секреторной активности -и – клеток поджелудочной железы на разных вариантах терапии у больных СД 2 типа
Введение к работе
Актуальность темы
Сахарный диабет (СД) 2 типа наиболее распространенное эндокринное заболевание с сохраняющейся тенденцией к увеличению количества больных. По данным экспертов ВОЗ в 2014 г. в мире насчитывалось 387 млн. больных СД, а к 2035 году ожидается уже 592 млн. пациентов.
СД 2 типа постоянно прогрессирующее заболевание с трудностями в достижении целей лечения. Более 70 % больных СД 2 типа не достигают целевых параметров контроля углеводного обмена. Поэтому, актуальной является разработка обоснованных патогенетически схем терапии.
Отсутствие адекватной компенсации СД 2 типа приводит к развитию
макро - и микрососудистых осложнений, которые способствуют ранней
инвалидизации и уменьшению продолжительности жизни больных.
СД 2 типа относится к заболеваниям со сложными патогенетическими
механизмами развития, основными из которых являются инсулинорезистентность
(ИР), дисфункция - и - клеток поджелудочной железы, дефицит
глюкагоноподобного пептида -1 (ГПП-1)и снижение его влияния на различные
органы и системы.[HolstJ.J. 2011, CalannaS. 2013, Шестакова М.В. 2007,
Анциферов М.Б. 2007]. Рекомендации по коррекции терапии больных СД 2 типа
активно используются в клинической практике [Дедов И.И, Шестакова М.В.
2015]. В 2015 г. Американской диабетической ассоциацией совместно с
Европейской Ассоциацией по изучению СД был предложен Консенсус по управлению СД 2 типа, где рекомендуется инициировать и интенсифицировать терапию в соответствии с установленным уровнем гликированного гемоглобина (HbA1c). Большая часть пациентов достигает хорошего контроля углеводного обмена при использовании двойной комбинации пероральных сахароснижающих препаратов (ССП). С учетом основных патофизиологических механизмов такой подход является достаточно обоснованным вариантом терапии (DerosaG. etal.2010).
С появлением новых групп ССП, таких как аналоги глюкагоноподобного
пептида -1 и тиозолидиндионы, научный интерес представляет поиск
дополнительных маркеров, позволяющих определить индивидуализированные показания к назначению препаратов в условиях трёхкомпонентной терапии. Не до конца изучены взаимодополняющие эффекты розиглитазона и эксенатида в комбинации с метформином и глибенкламидом в реальной клинической практике в связи с редкой частотой использования. Нет, убедительных данных оценивающих влияние трехкомпонентной терапии метформин + глибенкламид +
эксенатид или метформин + глибенкламид + росиглитазон на ИР, функцию - и - клеток поджелудочной железы, уровень секреции ГПП-1.
Степень разработанности проблемы
В литературе не достаточно четко обоснованы подходы к выбору 3-го ССП в зависимости от степени ИР, нарушения функции - и - клеток поджелудочной железы, уровня адипоцитокинов. Имеются лишь отдельные сообщения (Li L.et al. 2008, Pajvani U.B.et al.,2004) о влияние росиглитазона и эксенатида на уровень секреции адипонектина, при этом, без оценки содержания резистина, лептина, растворимого рецептора лептина. Не достаточно полно освещены вопросы динамики уровня нативного ГПП- 1 на фоне терапии препаратами из группы аГПП-1. Все выше перечисленное послужило основанием для проведения работы.
Цель исследования
Изучить клинико-метаболическую обоснованность выбора третьего
сахароснижающего препарата с целью повышения эффективности лечения больных СД 2 типа.
Задачи исследования
1.Оценить влияние интенсификации терапии за счет добавления эксенатида или росиглитазона на показатели углеводного обмена у больных СД 2 типа, не достигших цели лечения на комбинированной терапии метформин + глибенкламид (в микронизированной форме) в среднетерапевтических и максимальных дозах.
2.Изучить динамику антропометрических показателей на фоне
интенсификации терапии эксенатидом или росиглитазоном и оценить взаимосвязь с уровнем лептина и концентрацией растворимого рецептора лептина.
3.Оценить функциональную активность - и - клеток поджелудочной
железы, уровень инсулинорезистентности на фоне 2-х компонентной терапии
(метформин + глибенкламид) и 3-х компонентной терапии (метформин +
глибенкламид + эксенатид и метформин + глибенкламид + росиглитазон).
4.Изучить динамику концентрации нативного ГПП-1 на фоне
интенсификации терапии росиглитазоном или эксенатидом.
5.Оценить уровень секреции адипоцитокинов (адипонектина, резистина,
лептина, рецепторов лептина) у больных СД 2 типа исходно и на фоне
сравниваемых вариантов трёхкомпонентной терапии.
6.Оценить влияние проводимой трёхкомпонентной терапии
сахароснижающими препаратами на функциональное состояние почек и печени, частоту развития гипогликемических состояний.
Научная новизна
Впервые проведено комплексное сравнительное исследование с оценкой
влияния интенсификации терапии эксенатидом или росиглитазоном на показатели
углеводного обмена, функциональную активность – и – клеток
поджелудочной железы у пациентов СД 2 типа, не достигших целей терапии на комбинированной терапии метформин + глибенкламид. Показана особенность характера секреции ГПП-1 на двух- и трёхкомпонентной сахароснижающей терапии. Показано влияние двух- и трёхкомпонентной терапии на динамику уровней резистина, лептина, рецептора лептина, адипонектина. Использован научно обоснованный подход к выбору миметика ГПП-1 как третьего препарата в многокомпонентной терапии СД 2 типа. Доказана почечная и печеночная безопасность на изучаемых вариантах терапии.
Теоретическая и практическая значимость исследования
Результаты проведенного исследования доказывают эффективность
терапии метформин + глибенкламид + эксенатид у больных СД 2 типа (50%
пациентов достигли целевого уровня НвА1с) за счет повышения функциональной
активности – клеток поджелудочной железы на 54,5% , улучшения процессов
синтеза инсулина, подавления секреции глюкагона, снижения уровней гормонов
жировой ткани, снижения массы тела. Определены дополнительные факторы,
позволяющие персонализировать выбор третьего ССП. Трехкомпонентная
терапия метформин + глибенкламид + эксенатид имеет преимущества перед схемой лечения метформин + глибенкламид + росиглитазон за счет более значимого снижения НвА1с, массы тела, уровня резистина, глюкагона.
Основные положения, выносимые на защиту
Существенное улучшение показателей углеводного обмена отмечается при интенсификации терапии эксенатидом как более патогенетически обоснованном варианте лечения, чем росиглитазоном, у пациентов СД 2 типа не достигших цели лечения на терапии метформин + глибенкламид.
1. Интенсификация терапии эксенатидом сопровождается улучшением
показателей углеводного обмена за счет повышения синтеза и секреции
инсулина, снижения секреции глюкагона, снижения уровня резистина,
повышения чувствительности рецепторов к лептину, уменьшения массы
тела, что позволяет использовать данный вариант терапии у пациентов с
преимущественным нарушением функции островковой ткани
поджелудочной железы.
-
У пациентов с выраженной ИР добавление к терапии росиглитазона способствует повышению периферической чувствительности к инсулину за счет снижения уровня резистина, повышения чувствительности рецепторов к лептину, увеличения содержания адипонектина.
-
Изучаемые варианты трехкомпонентной терапии имеют минимальные риски развития гипогликемических состояний, хороший профиль почечной и печеночной безопасности.
Внедрение в практику
Результаты проведенного диссертационного исследования внедрены и используются в работе отделения обучения и лечения диабета ГБУЗ города Москвы «Эндокринологический диспансер Департамента здравоохранения города Москвы», в материалах образовательных семинаров для эндокринологов лечебных учреждений Москвы.
Личный вклад автора
Автором самостоятельно проанализированы 191 источник отечественной и зарубежной литературы. На основании анализа был составлен обзор литературы, сформированы цели и задачи, разработан дизайн исследования, проведены все использованные клинические исследования. На основании полученных данных проведена статистическая обработка результатов исследования, сформулированы основные положения и выводы диссертации, даны практические рекомендации, подготовлены публикации по выполненной работе.
Апробация работы
Исследовательская работа была одобрена комитетом по этике 10.04.2013 г. (протокол № 04-13). Официальная апробация диссертации работы состоялась 22 октября 2015 года на расширенном заседании кафедры эндокринологии и диабетологии педиатрического факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова МЗ РФ.
Результаты работы доложены на VIII Московском городском съезде
эндокринологов « Эндокринология столицы-2012» (Москва, 2012г.), Х
Московском городском съезде эндокринологов «Эндокринология столицы-2014»
(Москва, 2014г.), II Всероссийском конгрессе «Инновационные технологии в
эндокринологии» (Москва, 2014г.), VII Всероссийском диабетологическом
конгрессе (Москва, 2015г.), научно-практической конференции
«Мультидисциплинарное и многофакторное управление сахарным диабетом 2 типа » (Краснодарский край, 31 мая 2014 г.).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, их них 3 в научных рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ.
Объем и структура диссертации
Особенности секреции инсулина и глюкагона в норме и при сахарном диабете 2 типа
Как показали многочисленные исследования, секреция инсулина -клеткой осуществляется под влиянием каскада сигналов. Это пищевые факторы (глюкоза, аминокислоты), гормоны (ГПП-1, соматостатин, эпинефрин), нейротрансмиттеры (норэпинефрин, ацетилхолин) [1,141]. В настоящее время изучены все этапы синтеза и секреции инсулина от транскрипции гена инсулина до образования инсулина.
Помимо основного физиологического пути секреции инсулина, при котором в кровоток попадает зрелый инсулин, существует и второй путь, когда в кровоток поступает малоактивный проинсулин, минуя секреторные гранулы. Эта нерегулируемая секреция проинсулина в норме не превышает 3-5%, но при СД 2 типа увеличивается до 50%. Поэтому важным аспектом фармакотерапии СД 2 типа является использование препаратов, способных уменьшить секрецию проинсулина до физиологической нормы.
В физиологических условиях существуют 3 типа секреции инсулина: базальная, пульсовая, двухфазная. Базальная секреция характеризуется 11-15 медленными волнами в течение суток с периодичностью 80-150 минут. Она необходима для поддержания равновесия между скоростью продукции глюкозы печенью и ее утилизацией глюкозозависимыми периферическими тканями в течение ночи и постпрандиальном периоде. Пульсовая секреция инсулина имеет периодичность 5-10 минут, амплитуду колебания 1.6 мкЕд/мл. Около 70% препрандиального инсулина выделяется таким образом [6,37,79,138,161]. Установлено, что секреция глюкагона асинхронна секреции инсулина [84]. Было замечено, что изменение соотношения инсулин-глюкагон в портальной вене является физиологическим регулятором скорости продукции глюкозы печенью. На фоне уменьшения массы - клеток повышается секреция инсулина, а так же меняется тип пульсирующей секреция в сторону ослабления пиков, при этом величина пиков секреции глюкагона повышается с сохранением частоты осцилляций инсулина и глюкагона [120]. Эти изменения в секреции инсулина являются пусковым фактором в развитии ИР на уровне печени [35,137]. Одним из обсуждаемых путей, приводящих к развитию ИР на уровне печени, является влияние аутокринной регуляции секреции инсулина, которая вызывает повышение плазменного уровня проинсулина и снижение уровня инсулина [166]. Ряд исследователей считают, что компенсаторная периферическая гиперинсулинемия приводит к уменьшению числа и угнетению активности инсулиновых рецепторов, изменению действия внутриклеточных сигнальных систем. В первую очередь меняется число рецептора инсулинового субстрата 1 (IRS-1) и модулируется каскад внутриклеточных реакций [77]. Это один из возможных обсуждаемых механизмов повышения гликемии натощак.
Таким образом, суммируя литературные данные можно сделать вывод, что потеря пульсирующей секреции инсулина является основным фактором инициирующим развитие ИР на уровне печени и приводящим к ухудшению течения СД 2 типа. Прогрессирование СД 2 типа требует интенсификации терапии. В связи с этим существует мнение, позволяющее предположить, что назначение секретогогов и инсулина продленного действия с целью коррекции гликемии приводит к усилению тканевой ИР и нарушению имитации физиологической секреции инсулина.
Было продемонстрировано, что двухфазная секреция инсулина важна для нормального гомеостаза глюкозы. Она характеризуется наличием острых пиков секреции, продолжающихся в среднем в течение 10 минут (первая фаза), с последующим постепенным повышением выделения инсулина (вторая фаза) в ответ на прием пищи или глюкозы до достижения нормогликемии. Ранняя фаза секреции обеспечивается первым пулом выброса инсулина. Вторая фаза секреции инсулина осуществляется резервным пулом. Второй пул представляет 90–95% запасов инсулина, содержащихся в - клетках в данную единицу времени [1].
Именно наличие двухфазной секреции инсулина в постпрандиальном периоде обеспечивает подавление продукции глюкозы печенью и инсулин стимулированное распределение глюкозы в тканях. У пациентов с СД 2 типа снижается или отсутствует 1 фаза стимулированной глюкозой секреции инсулина. Данное состояние наблюдается при гликемии свыше 8.3 ммоль/л. Поэтому у больных СД 2 типа сохраняется постпрандиальная гиперпродукция глюкозы печенью. Существует мнение, что при таком состоянии происходит снижение массы - клеток поджелудочной железы на 60% [103]. Использование монотерапии или комбинированной терапии бигуанидами, ПСМ не приводит к восстановлению первой фазы секреции инсулина и увеличению массы - клеток поджелудочной железы.
Помимо наличия двухфазной пиковой секреции инсулина крайне важен и уровень секреторного ответа, который зависит от количества высвободившихся гранул инсулина. Существует мнение, что при СД 2 типа часто встречаются нарушения формирования молекулы инсулина и/или превращения проинсулина в инсулин. Данные особенности секреции выявляются на фоне проведения внутривенного или перорального глюкозотолерантных тестов. Было показано, что соотношение проинсулина к инсулину в первой и второй фазах секреции не зависят от уровня секреции инсулина. Они напрямую связаны с секреторными дефектами и не зависят от пола, возраста, индекса массы тела (ИМТ) и ИР [125]. Некоторые исследователи придерживаются мнения, что если у больных СД 2 типа ИР является ведущим дефектом, то соотношение проинсулина к инсулину у них будет выше, чем у людей с нормальной чувствительностью к инсулину [136].
В современной литературе не представлены убедительные данные о влиянии пероральных ССП на коррекцию данного нарушения. В поддержании нормального гомеостаза глюкозы важная роль отводится глюкагону, гормону который выделяется - клетками островковой ткани поджелудочной железы. В норме у здоровых людей уровень глюкагона натощак колеблется от 5.7 до 28.6 пмоль/л [39,65].
Глюкагон одномоментно стимулирует гликогенолиз и глюконеогенез, что позволяет достигнуть нормогликемии натощак [163].
Некоторые авторы отводят глюкагону ведущую роль в повышении гликемии в постпрандиальном периоде. В экспериментальных исследованиях было показано, что глюкагон на 52% повышает продукцию глюкозы печенью в изучаемый период времени [46].
Взаимосвязь между уровнем резистина и инсулинорезистентностью при сахарном диабете 2 типа
План обследования включал клинические, биохимические, гормональные методы диагностики,определение уровня гликированного гемоглобина..
Показатели клинического анализа крови с качественной и количественной оценкой форменных элеменов проводили на гематологическом анализаторе “Cell Dyn 3700” (Abbot, США). Биохимические показатели в сыворотке крови исследовали на автоматическом многофункциональном биохимическом автоматическом анализаторе “ТАRGА 3000+” (Biotecnica Instruments, Италия) с использованием коммерческих наборов той же фирмы. Исследование проводили на базе лаборатории ГБУЗ города Москвы « Эндокринологического диспансера Департамента здравоохранения города Москвы» (зав. лаб. Козелец Е.И.).
Кровь для исследования забирали в пробирки типа «вакутейнер» в утреннее время натощак из локтевой вены после 8 часового голодания.
Гликированный гемоглобин (HbA1c) (норма до 4,0- 6,0%) определяли на лабораторном анализаторе «D10» (BIO-RAD). Метод сертифицирован NGSP (The National Glycohemoglobin Standartization Program). Для количественной оценки секреторного резерва - и - клеток поджелудочной железы, динамики уровня ГПП-1, пациентам проводили стандартный пероральный глюкозотолерантный тест ( ПГТТ) с 75г глюкозы. При проведении ПГТТ соблюдали следующие условия: обследуемый не изменял свое питание в течение 3 дней (потреблял 150 г углеводов в сутки), имел обычный уровень физической активности, тесту предшествовало ночное голодание в течение 8-14 часов (можно пить воду). Последний прием пищи накануне вечером содержал 30-50 г углеводов. Последний прием препарата в вечернее время накануне исследования. Во время теста ограничивали физическая активность, запрещали курение, потребление пищи. Уровень гликемиии и другие целевые показатели определяли исходно натощак и после приема 82.5 моногидрата глюкозы, растворенной в 250 мл воды. Результаты теста оценивали исходно и через 15, 30, 60, 120 и 180 мин. после приема раствора глюкозы. Исследовали концентрацию глюкозы (референтные значения 4.1-6.2ммоль/л), С-пептида (референтные значения 1.1-4.4 нг/мл), иммунореактивного инсулина (ИРИ) (референтные значения 2.6-24.9 мкЕд/мл), проинсулина (референтные значения 1,3- 3.8 пмоль/л у худых), глюкагона (референтные значения 100-400 пг/мл), ГПП-1(референтные значения 0.5 – 3.0 нг/мл). Для предотвращения гликолиза и ошибочных результатов определение концентрации глюкозы проводили сразу после взятия крови, кровь центрифугировали, и проводили исследование гликемии. Взятие крови проводили в 1 пробирку для сыворотки с разделительным гелем (биохимические показатели), в 3 пробирки с ЭДТА (глюкоза, гормональные показатели). Биохимические показатели, инсулин, С пептид оценивались в течение 2 дней. Из двух пробирок с ЭДТА после центрифугирования была отделена плазма и заморожена при -30 градусах для последующего определения ГПП-1, глюкагона, проинсулина, адипонектина, резистина, лептина, рецепторов лептина. Были рассчитаны площади под кривыми изучаемых показателей. Определение уровней лептина (референтные значения 3,7- 11,1 нг/мл для лиц без ожирения), адипонектина (референтные значения 5,3-22,5 мкг/мл), резистина (референтные значения 4.1- 12,1 нг/мл), рецепторов лептина (референтные значения 12.2-30.8 нг/мл ), проинсулина, глюкагона YK 090, YK 160 ГПП-1 осуществляли на приборе-микроридере «Antos 2020» (Antos Labtec instruments, Япония) путем иммуноферментного анализа. Определение уровня C-пептида и ИРИ проводили на приборе «Elecsys 2010» (Rohce, Германия) путем иммуноэлектрохемилюминесцентного анализа с использованием диагностических наборов той же фирмы. Определение уровней лептина, адипонектина, резистина, проинсулина и экспрессии рецептора лептина осуществляли с использованием наборов: Leptin ELISA, «Diagnostics Biochem Canada INC», Канада, Human Adiponectin ELISA, Human Resistin ELISA, Human Intact Proinsulin ELISA и Human Leptin Receptor, ELISA (BioVendor, Чехия). Для определения глюкагона YK 090 , YK 160 ГПП-1 использовали наборы Ynaihara Institute, INS, (Япония). Гормональную диагностику осуществляли на базе лаборатории ГБУЗ города
Москвы « Эндокринологического диспансера Департамента здравоохранения города Москвы» (зав. лаб. к.м.н. Козелец Е.И.). В диссертационном исследовании для оценки гормональных показателей было проведено сопоставление с двумя вариантами нормы: - референсным диапазоном, указанным в лабораторном наборе. - референсными значениями, полученными в лаборатории на основании тестирования 17 пациентов с ожирением соспоставимых по весу с группой исследования. Расчетные показатели Определение функциональной активности - клеток и индекса ИР у больных проводили по методу HOMA(homeostasis model assessment), разработанный Matthews D.R. c соавторами.(1985). При расчете учитывали содержание ГПН и уровень ИРИ в сыворотке крови больных. Функциональную активность - клеток рассчитывали по формуле, HOMA-= 20 х ИРИ (мкЕд/мл)/ГПН (ммоль/л) – 3.5 (норма 100%) Степень выраженности ИР оценивали по индексу ИР, определенному по формуле, HOMA IR= ГПН (ммоль/л) х ИРИ (мкЕд/мл)/ 22.5 (норма 2,77 ) Соотношение проинсулина к инсулину оценивали по формуле: Проинсулин (пмоль/л)/ Инсулин мкЕд/мл х 6,945 х 100% Показатели липидного спектра крови Исследовали показатели липидного спектра крови: содержание ХС, ХсЛВП, ХсЛНП, ТГ в сыворотке крови, взятой после 8 часового голодания. При оценке липидограммы использовали следующие критерии нормы, рекомендованные European Diabetes Policy Group (1999) и представленные в таблице 5.
Статистические методы анализа данных
У больных СД 2 типа была проведена оценка влияния интенсификации терапии эксенатидом или росиглитазоном на изменение количества гормонов жировой ткани. С этой целью проведено определение в сыворотке крови концентрации адипонектина, резистина, лептина, рецепторов лептина.
Натощак, медиана концентрации адипонектина (Ме [25;75],мкг/мл) у пациентов с ожирением (п=17) составила 9,3 [6,5; 10,7] мкг/мл. Исходно у пациентов СД 2 типа медиана концентрации адипонектина составила: в группе 1 (п= 30) - 7,9 [7,0; 10,8] мкг/мл, в группе 2 (п=15) - 8,1 [5,9; 11,2] мкг/мл, в группе 3 (п =15) - 9,8 [7,5; 11,1] мкг/мл. У всех пациентов уровень адипонектина был ближе к нижней границе нормы.
Через 6 месяцев терапии концентрация адипонектина в сыворотке крови практически не изменилось у пациентов в группе 1и 3 и составляла 8,1 [6,4; 10,1] мкг/мл и 9,5 [6,4; 13,0]мкг/мл, соответственно (р=0,93, р=0,71). У пациентов группы 2 ( добавление росиглитазон) было отмечено достоверное повышение концентрации адипонектина на 34,6% до 10,9[7,8; 15,3] мкг/мл, (р 0,002). То есть интенсификация терапии росиглитазоном приводила к повышению концентрации адипонектина. Выявлена отрицательная корреляция между концентрациями адипонектина и проинсулина (г = -0,436; р =0,008), содержанием адипонектина и индексом НОМА-IR ( г = -0,458; р = 0,03). Это указывает на роль уровня адипонектина в выраженности ИР. Динамика изменения уровня адипонектина у больных СД 2 типа на фоне интенсификации терапии представлена на рисунке 25. Рисунок 25. Динамика уровня адипонектина у больных СД 2 типа на фоне интенсификации терапии в изучаемых группах
Содержание резистина изучалось для оценки его участия в развитии ИР у больных СД 2 типа. Медиана концентрации резистина (Ме [25;75], нг/мл) у пациентов с ожирением (n=17) составила 4,9 [3,7; 6,4] нг/мл. Исходно у больных СД 2 типа выявлены следующие значения: в группе 1 (n=30) - 6,2 [4,9; 8,0] нг/мл, в группе 2 (n=15) - 4,0 [3,3; 5,6] нг/мл, в группе 3 (n=15) - 4,6 [3,4; 5,6] нг/мл, то есть находились в нормальных предалах. Через 6 месяцев было отмечено снижение показателя: в группе 1 на 29,0 % , ( 4,4 [3,4; 5,7] нг/мл, р 0,0001), в группе 2 - на 22,5 %, ( 3,1 [2,5; 4,6] нг/мл, р = 0.04). В группе 3 изменений отмечено не было ( 5,1[3,4; 6,7] нг/мл, р= 0.07). Выявлена положительная корреляция между концентрацией резистина и индексом HOMA-IR ( r = + 0,425; р = 0.01) , НbА1с ( r = + 0,546; р=0,01), проинсулином (r = + 0,349, р= 0.029) . Динамика уровня резистина у больных СД 2 типа на фоне интенсификации терапии в изучаемых группах представлена на рисунке 26. Рисунок 26. Динамика уровня резистина у больных СД 2 типа на фоне интенсификации терапии в изучаемых группах
Таким образом, улучшение контроля СД 2 типа на фоне добавления к терапии как эксенатида, так и росиглитазона, сопровождалось снижением ИР, и коррелировало с изменением (снижением) уровня резистина.
Для оценки метаболической активности жировой ткани исследовали уровень лептина. Исходная медиана концентрации лептина у пациентов с ожирением составила 41,9 [31,1;53,1] нг/мл, в группе 1 - 19,9 [11,8; 34,2] нг/мл, в группе 2 - 29,6 [11,4; 42,3] нг/мл, в группе 3 - 32,5 [23,5; 42,3] нг/мл. У больных СД 2 типа был более низкий уровень лептина, чем у пациентов с ожирением (р=0,0002, р=0,001,р=0,02). Через 6 месяцев терапии содержание в крови уровня лептина практически не изменилось во всех группах пациентов и составляло в группе 1 -24,6 [11,1; 33,1 ] нг/мл, группе 2- 33,5 [14,0; 43,1] нг/мл, группе 3- 34,5 [21,1; 50,3] нг/мл соответственно (р=0,27, р=0,11,р=0,32). Данные динамики уровня лептина у пациентов с СД 2 тип изучаемых групп исходно и через 6 месяцев терапии представлены на рисунке 27. Рисунок 27. Данные динамики уровня лептина у пациентов с СД 2 тип изучаемых групп исходно и через 6 месяцев терапии Растворимый рецептор лептина человека принимает участие в транспорте лептина через гематоэнцефалический барьер, связывает и инактивирует циркулирующий лептин. Медиана концентрации растворимого рецептора лептина исходно у пациентов с ожирением составила 12,1 [10,5;17,3] нг/мл, а в группе 1 - 34,8 [29,5; 42,1] нг/мл, группе 2 - 24,4 [22,0; 30,2] нг/мл, группе 3 -23,0 [20,5; 32,3] нг/мл. Таким образом, у больных СД 2 типа был выявлен более высокий исходный уровень растворимого рецептора лептина, чем у пациентов с ожирением без СД 2 типа (р=0,0005, р=0,001,р=0,01). Через 6 месяцев терапии показатель медианы уровня растворимого рецептора лептина составил в группе 1 ( n=30) - 22,8 [18,2; 28,0] нг/мл, в группе 2 ( n= 15) - 20,9 [17,0; 27,5] нг/мл, в группе 3 ( n= 15) - 21,6 [19,7; 28,7] нг/мл. В процессе терапии отмечено его снижение: в группе 1 на 34,5% (р=0,0001), в группе 2 - на 14,3%( р= 0,03), , в группе 3 показатель остался без изменения. Уменьшение на 34,5% уровня растворимого рецептора лептина в группе 1, возможно свидетельствует о том, что добавление к терапии эксенатида дополнительно способствует повышению чувствительности жировой ткани к лептину.
Данные динамики растворимого рецептора лептина у пациентов с СД 2 типа в изучаемых группах исходно и через 6 месяцев терапии представлены на рисунке 28. Была выявлена отрицательная корреляция между концентрацией лептина и растворимым рецептором лептина(r = - 0,346, р= 0.03), положительная корреляция между концентрацией лептина и НОМА- (r = + 0,308, р= 0.049) и адипонектином (r = + 0,47, р 0.01). Корреляционная зависимость концентрации лептина и растворимого рецептора лептина пациентов с СД 2 типа (n=60) представлена на рисунке 29.
Результаты изменения секреторной активности -и – клеток поджелудочной железы на разных вариантах терапии у больных СД 2 типа
Натощак, медиана концентрации адипонектина у пациентов с ожирением (n = 17) составила 9,3 [6,5;11,7] мкг/мл. У всех пациентов СД 2 типа уровень адипонектина был ближе к нижней границе нормы. Наши данные совпадает с данными литературы. Через 6 месяцев терапии концентрация в сыворотке крови адипонектина практически не изменилось в группах 1 и 3 (р=0,93, р=0,71). У пациентов группы 2 было отмечено достоверное повышение концентрации адипонектина на 34,6% (р 0,002). То есть интенсификация терапии росиглитазона приводила к повышению концентрации адипонектина в плазме крови. Имеются сообщения о том, что на фоне терапии эксенатидом, росиглитазоном в комбинации с метформином отмечали повышение уровня адипонектина за счет экспрессии гена адипонектина [72, 110,155]. В то же время ряд исследователей регистрировали снижение уровня адипонектина на фоне терапии эксенатидом[139]. В процессе исследования выявлена отрицательная корреляция между адипонектином и концентрацией проинсулина (r = -0,436; р=0,008), индексом НОМА-IR ( r = -0,458;p = 0,03), что подтверждает данные исследований о роли гипоадипонектинемии в развитии и прогрессировании ИР.
Неоднозначно трактование роли резистина как одного из возможных факторов принемающих участвующих в развитие и поддержании ИР при СД 2 типа. Секреция резистина регулируется многими факторами, в том числе и гипергликемией. Основных действий резистина является стимуляция продукции глюкозы печенью. Натощак, медиана концентрации резистина у пациентов с ожирением составила 4,9 [3,7;6,4] нг/мл. У больных СД 2 типа уровень резистина в сыворотке крови соответствовал нормальным значениям. На фоне интенсификации терапии эксенатидом или росиглитазоном отмечено снижение показателя: в группе 1 на 29,0 % , (р 0,0001), в группе 2 на 22,5 % ( р = 0.04), в группе 3 изменений отмечено не было (р= 0.07). Эти данные совпадают с результатами других исследований, где было отмечено уменьшение концентрации резистина на фоне терапии эксенатидом и ТЗД. Так же была выявлена положительная корреляция между уровнем резистина , инсулином и HOMA-IR [60,113]. Нами была отмечена положительная корреляция между концентрацией резистина и индексом HOMA-IR ( r = + 0,425; р = 0.01) , НbА1с ( r = + 0,546; р=0,01), проинсулином (r = + 0,349, р= 0.029) .
Таким образом, мы выявили прямую взаимосвязь между ИР и уровнем резистина. Циркулирующий уровень резистина влияет на ИР, гиперпродукцию глюкозы печенью, ожирение, однако он снижается на фоне уменьшения гликемии.
Гормоном, оценивающим метаболическую активность жировой ткани, является лептин. Исходная медиана концентрации лептина у пациентов с ожирением составила 41,9 [31,1;53,1] нг/мл. У больных СД 2 типа был более низкий уровень лептина, чем у пациентов с ожирением (р=0,0002, р=0,001, р=0,02). Через 6 месяцев терапии содержание в крови уровня лептина практически не изменилось во всех группах пациентов (р=0,27, р=0,11,р=0,32). Растворимый рецептор лептина человека принимает участие в транспорте лептина через гематоэнцефалический барьер, способен связывать и инактивировать циркулирующий лептин. Экспрессия растворимого рецептора лептина осуществляется в печени, периферических нервных окончаниях, сердце, мозге, костной ткани. У больных СД 2 типа был более высокий уровень растворимого рецептора лептина, чем у пациентов с ожирением (р=0,0005, р=0,001,р=0,01). При оценке уровня растворимого рецептора лептина в плазме крови больных СД 2 типа в процессе терапии отмечено его снижение: в группе 1 на 34,5% (р=0,0001), во 2 группе - на 14,3%( р= 0,003), в 3 группе остался без изменения. Снижение концентрации растворимого рецептора лептина в крови свидетельствует об уменьшение резистентности к лептину, восстановление физиологической чувствительности к нему. Рецептор лептина может действовать как отрицательный регулятор активности лептина и поддерживать пул доступного биоактивного лептина путем связывания и замедления его удаления из кровотока.
Уровень растворимого рецептора лептина обратно пропорционален ожирению и выше у женщин по сравнению с мужчинами. Нами была выявлена отрицательная корреляция между концентрацией лептина и растворимым рецептором лептина (r = - 0,346 , р= 0.03), положительная корреляция между концентрацией лептина и НОМА- (r = + 0,308 , р= 0.049) и адипонектином (r =+ 0,47 , р 0.01). Некоторые авторы выявляли положительную корреляцию между лептином и инсулином [17].
Учитывая тот факт, что все пациенты, включенные в исследование, имели висцерально-абдоминальное ожирение, необходимо было оценить динамику антропометрических показателей. К моменту завершения исследования мы отметили только статистически достоверное снижение массы тела на 4.4 кг ( р=0.001), уменьшение ОТ на 5.5см (р= 0.001) в группе 1. Была выявлена прямая корреляция между концентрацией лептина и весом (r = + 0,388 , р= 0.0002).
При оценке показателей липидного спектра крови мы отметили повышение уровня холестерина в изучаемых группах ( р=0,01, р=0,03,р=0,05) . Однако имеются сообщение об снижении холестерина на фоне терапии росиглитазоном и эксенатидом [19,52].При оценке параметров артериального давления были выявлены тенденции к снижению систолического и диастолического артериального давления [25]. Для оценки безопасности терапии мы проводили исследование уровня креатинина, СКФ, АЛТ, АСТ, учитывали гипогликемические состояния, переносимость терапии, процент пациентов кому потребовалась коррекция дозы ССП. Выявлено, что у пациентов группы 1 СКФ снизилась на 18% (р=0,0005). Аналогичных изменений в группах 2 и 3 не было отмечено. В изучаемых группах не выявлено динамики уровня АЛТ и АСТ (р=0,31, р=0,29, р=0,30). Нежелательные явления отмечены у 10 чел. группы 1 ( 33%): тошнота ( 7 чел. ), рвота ( 2 чел. ), запоры ( 1 чел.). Однако, это не привело к отмене препарата. Во 2 ой и 3-ей группах пациентов побочных эффектов отмечено не было. В группе 1 при инициации терапии эксенатидом проводилось уменьшение дозы глибенкламида на 25- 30%. В дальнейшем у 10 пациентов этой группы (33 %) в связи с появлением легких гипогликемических состояний доза глибенкламида была уменьшена в 2 раза. У 1 пациента 2- ой группы отмечались состояния гипогликемии легкой степени тяжести, в связи, с чем была уменьшена доза глибенкламида в 2 раза. У пациентов группы 3 гипогликемических состояний не отмечалось, в связи, с чем коррекции дозы глибенкламида не требовалось. Необходимость в коррекции ПСМ при комбинированном использовании с инкретинами связана с тем, что препараты через единые сигнальные системы оказывают влияние на синтез и секрецию инсулина [156,164]. По данным литературы описаны побочные эффекты в виде тяжелой гипогликемии на изучаемых вариантах трехкомпонентной терапии [11,146,156,164].
Таким образом, интенсификация терапии эксенатида у больных с СД 2 типа приводило к улучшению компенсации углеводного обмена за счет, повышения функциональной активности – клеток поджелудочной железы, улучшения качества синтеза инсулина, снижения функциональной активности – клеток поджелудочной железы и как следствие уменьшения гиперпродукции глюкозы печенью и ИР. Уменьшение в крови уровня резистина и растворимого рецептора лептина являются дополнительным факторами влияющим на ИР. Интенсификация терапии розиглитазоном у больных с СД 2 типа приводила к уменьшению ИР, улучшению синтеза инсулина, уменьшению уровня растворимого рецептора лептина, повышению адипонектина. Следовательно, коррекция уровня адипонектина и резистина могуть быть дополнительными факторами, снижающими ИР. С этой целью можно использовать таргетные препараты обладающие влиянием на адипонектин и резистин.