Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы .14
1.1. Определение, синтез, метаболизм и основные эффекты витамина D .14
1.2. Причины дефицита и недостаточности витамина D 20
1.3. Распространённость D-дефицитного статуса в мире 29
1.4.Диагностика дефицита и недостаточности витамина D .34
1.5. Пути коррекции низкого статуса витамина D: опыт применения болюсных доз 38
Глава 2. Материалы и методы исследования 42
2.1.Дизайн исследования 42
2.2. Методика проведения исследования 46
2.3. Методы статистического анализа .50
Глава 3. Распространенность дефицита и недостаточности витамина D на территории Тюменского региона .53
3.1. Исследование частоты встречаемости дефицита и недостаточности витамина D в Тюменском регионе 53
3.2. Оценка частоты потребления кальция и витаминa D с пищевыми продуктами в популяции взрослого нaселения Тюменского региона 61
3.3. Определение 10-летней вероятности развития остеопоротических переломов на основе инструмента FRAX у лиц с различным исходным уровнем витамина D 67
Глава 4. Определение «точки отсечения» сывороточной концентрации 25(OH)D путем подавления избыточной секреции паратиреоидного гормона 69
Глава 5. Оценка эффективности и безопасности лечения низкого статуса витамина D болюсной дозой колекальциферола 81
Заключение 92
Выводы 103
Практические рекомендации 104
Приложение 105
Список сокращений и условных обозначений 108
Список литературы 109
- Определение, синтез, метаболизм и основные эффекты витамина D
- Пути коррекции низкого статуса витамина D: опыт применения болюсных доз
- Оценка частоты потребления кальция и витаминa D с пищевыми продуктами в популяции взрослого нaселения Тюменского региона
- Оценка эффективности и безопасности лечения низкого статуса витамина D болюсной дозой колекальциферола
Определение, синтез, метаболизм и основные эффекты витамина D
Витамин D – стероидный прогормон (секостерол), активация которого происходит путем двухступенчатого гидроксилирования промежуточных производных. Витамин D по своему химическому строению представляет собой достаточно большую группу биологически малоактивных форм (холекальциферол (D3), эргокальциферол (D2), дигидротахистерол, люмистерол и другие). Наибольшее биологическое значение из которых имеют две молекулы стероидных прогормонов D2 и D3. В продуктах питания витамин D в основном представлен в виде эргокальциферола или витамина D2. Тогда как при взаимодействии ультрафиолетового (УФ) излучения с кожными покровами образуется холекальциферол, или витамин D3. Структурные различия не влияют на метаболизм витамина D, и обе формы проходят основные этапы обмена. Основная цель метаболизма витамина D в организме человека подчинена образованию наиболее активной формы витамина D (D-гормона) – 1,25(OH)2D (кальцитриола), синтез которого заключается в ферментном, поэтапном гидроксилировании промежуточных форм. Именно он на основании конечных биологически активных эффектов считается подлинной гормональной формой витамина D. Процесс синтеза витамина D в организме человека осуществляется несколькими путями. Вклад продуктов питания (морская рыба, говяжья печень, молочные продукты, сыры, желтки яиц и другие) в экзогенное обеспечение витамином D составляет не более 30% и осуществляется в форме предшественника 25(ОН)D – эргокальциферола. Из пищи витамин D2 поступает в желудочно-кишечный тракт в лимфатическую систему, в составе хиломикронов, образующихся при взаимодействии витамина D c таурохолевой кислотой. Всасывание эргокальциферола, в основном, происходит при обязательном присутствии желчных кислот в тощей и двенадцатиперстной кишках. Затем витамин D2 с током крови достигает печени для прохождения основных этапов метаболизма [23].
Значительно больший вклад имеет эндогенный путь обеспечения организма витамином D. Синтез его начинается с 7-дегидрохолестерина – предшественника холекальцифирола, который повсеместно присутствует во всех трех слоях человеческой кожи, а в наибольшем количестве - в глубоких слоях эпидермиса: слое базальных и шиповатых клеток. Первый этап синтеза происходит под влиянием средневолнового УФ-излучения спектра типа В (280–315 нм длина волны) (UVB), при физиологической температуре тела в результате основного процесса фотохимической реакции раскрытия стероидного ядра B кольца, индуцированного теплом. В глубоких слоях эпидермиса 7-дигидрохолестерол изомеризируется, превращаясь в витамин D3, а также в биологически неактивные соединения – люмистерол, тахистерол и другие. Данные фотопродукты солнечного излучения, не участвующие в метаболизме кальция, синтезируются во время продолжительного нахождения под солнечным УФ-излучением, таким образом препятствуя индуцированной солнечной активностью интоксикацией витамином D [90, 149]. Выработка кожей витамина D3 зависит от множества различных факторов: от пигментации кожных покровов, использования закрытой одежды и солнцезащитных кремов, а также времени дня, времени года, широты, высоты и загрязненности воздуха [92]. Увеличение угла падения солнечных лучей в зимнее время года, ранним утром или поздним вечером является причиной более длинного пути солнечных В-фотонов УФ-излучения, проходящих через озоновый слой, который поглощает их. Это, во-первых, объясняет факт, что у проживающего населения, в территориях выше и ниже 350 широты зимой в коже практически не вырабатывается витамин D [135, 176]. Во-вторых, отвечает на вопрос, почему на экваторе и в дальних северных и южных регионах мира летом, где солнце светит почти 24 часа в сутки, синтез витамина D происходит только между 10 часами утра и 15 часами дня [93, 157]. Подобным образом в крупных мегаполисах, таких как Лос-Анджелес, Калифорния, Мехико, где высокий уровень диоксида азота и озона, люди получают мало витамина D3, вырабатываемого В-фотонами УФ-излучения [91, 94]. Помимо этого, возраст, характер питания, прием некоторых медикаментозных препаратов, наличие заболеваний, влияющих на метаболизм витамина D, количество жировой ткани в организме, патология желудочно-кишечного тракта [91, 72, 181] также влияют на уровень обеспеченности витамином D. Следующим этапом синтеза витамина D3 является, его высвобождение из базальной мембраны эпидермиса и перенос в кожную капиллярную сеть с помощью связывающего витамин D белка (DBP -Vitamin-D-blinding protein) [90, 91]. Витамин D включается в состав хиломикронов, которые выбрасываются в лимфатическую систему и поступают в венозную кровь, где он соединяется со связывающими витамин D-белками и липопротеинами, поступающими в печень [91, 97].
Как эргокальциферол, так и холекальциферол биологически инертны. Для активации и преобразования их в гормональную форму витамина D они должны пройти два этапа биохимического превращения. Первый этап преобразования витамина D2 и витамина D3 происходит благодаря содержащемуся в печени ферменту 25-гидроксилазы и заключается в выработке основного циркулирующего метаболита витамина D – 25(ОН)D (кальцидиола). Данная форма витамина D депонируется в мышечной и жировой тканях лишь частично, в основном же она транспортируется по кровеносному руслу в почки, где начинается следующая ступень D-метаболизма. Второй этап осуществляется в проксимальных почечных канальцах, где 25(ОН)D подвергается дальнейшему гироксилированию под влиянием фермента 25(ОН)D-I-гидроксилазы (СYP27В1), завершаясь синтезом секостероида - D-гормона. Почечный этап превращения витамина D находится под жестким контролем - усиливается паратироидным гормоном (ПТГ), гипокальцемией и гипофосматемией и ингибируется гиперфосфатемией, фактором роста фибробластов-23 и самим 1,25(OH)2D. Скорость образования кальцитриола в организме взрослого здорового человека составляет около 0,3–1,0 мкг/сут. Известно множество экстраренальных точек синтеза 1,25(OH)2D, данная форма способна синтезироваться в различных органах желудочно-кишечного тракта (поджелудочная железа, желудок, толстый кишечник), в некоторых слоях эпидермиса, эндотелии сосудов, а также в клетках крови (макрофагах) и плаценте, что может свидетельствовать в пользу ауто- и паракринной функциях витамина D [23].
Механизм действия витамина D внутриклеточно изучен достаточно полно. Он свободно проходит в цитоплазму клетки, где связывается со своим белковым рецептором (Vitamin D receptor - VDR). Эффекты 1,25(OH)2D на клеточном уровне реализуются либо путем изменения скорости ферментативного катализа метаболических реакций, либо синтеза внутриклеточных ферментов, хотя сам D-гормон не является ни коферментом, ни ферментом, ни одной известной на сегодняшней день реакции. В ядре витамин D активирует гены, кодирующие его эффекты и транспортную РНК, переносит информацию на рибосомы цитоплазмы клеток для проявления геномных и негеномных эффектов в различных органах и тканях. Метаболизм витамина D завершается 24-гидроксилазой (CYP24), в ходе которого осуществляется процесс перехода активной формы в водорастворимую, биологически неактивную кальцитроевую кислоту, экскретирующуюся с желчью [51, 91]. Паратиреоидный гормон является основным регулятором образования кальцитриола в проксимальных почечных канальцах, на уровень которого влияет состояние кальций-фосфорного метаболизма в целом. Кроме этого, стимулирующим влиянием обладает целый спектр биологически активных веществ, таких как соматотропный и лактотропный гормоны, гонадостероиды и кальцитонин. Гормоны коры надпочечников, синтетические аналоги кальцитриола, а также некоторые ростовые факторы (например, фактор роста фибробластов) и лекарственные средства (глюкокортикостероиды, противосудорожные средства и другие) оказывают ингибирующее действие на образование 1,25(ОН)2D [39, 58, 91]. Но, несмотря на вариабельную концентрацию D-гормона в сыворотке крови и зависимость от множества факторов, именно он является основным и наиболее активным метаболитом витамина D.
Как уже отмечалось выше, витамин D, подобно другим стероидам, выполняет большинство из своих физиологических функций по пути регуляции генной транскрипции через близкородственные ядерные рецепторы витамина (VDR) в различных органах и тканях, активируя их витамин D, играет роль транскрипционного фактора, контролирующего экспрессию большого количества генов [43, 60]. Уже получены данные о наличии рецепторов к витамину D более чем в 40 видах клеток, чем можно объяснить многообразие биологических эффектов витамина D, при активном взаимодействии с которыми осуществляется контроль над 3-5% генома человека [43, 51, 58].
Пути коррекции низкого статуса витамина D: опыт применения болюсных доз
Согласно национальным клиническим рекомендациям в разделе лечения дефицита витамина D у взрослых, принятых Российской ассоциацией эндокринологов, для коррекции низкого статуса витамина D предложено несколько схем лечения. Однако до сих пор не определен приоритетный и оптимальный алгоритм лечения. Анализируя данные исследований последних лет, отмечена тенденция по изучению высоких доз витамина D и их влияния не только на костную ткань [67], но и на другие органы и системы [67, 118, 159-162] организма человека. Дозы, использованные в этих исследованиях, варьировались от 50 000 до 400 000 МЕ, а период наблюдения от 28 дней до нескольких лет.
Так, например, Marie-Louise Schleck et al. повели исследование по оценке эффективности терапии высокими дозами витамина D, в котором колекальциферол назначался сначала в болюсных дозах насыщения в течение трех месяцев (50 000, 100 000 и 200 000 МЕ) 1 раз в месяц с переводом на поддерживающие дозы (25 000, 50 000 и 100 000 МЕ) 1 раз в месяц, что в течение следующих двух месяцев (общая доза составила 100 000, 200 000 и 400 000 МЕ) привело к достоверному и быстрому увеличению уровня 25(ОН)D [159]. В исследовании наблюдалось дозозависимое повышение уровня 25(ОН)D в сыворотке крови. При этом наилучшие результаты наблюдались в 3 группе, которая получила общую дозу 400 000 МЕ витамина D (64% лиц достигли целевого уровня 25(ОН)D в сыворотке крови). В то же время, авторы не отметили нежелательных явлений за весь период исследования, а также, не зафиксировали случаев токсичности витамина D. В другом исследовании сравнивались сывороточные концентрации колекальциферола в течение четырех недель у здоровых женщин, которые были рандомизированы для перорального введения колекальциферола на две группы: 5 000 МЕ ежедневно в течение 28 дней и 150 000 МЕ однократно. Отмечено, что в группе, получавшей однократную дозу, среднее значение 25(OH) D было значительно выше по сравнению с суточной группой (р 0,001) [147]. В опубликованной работе R. Przybelski et al. об использовании болюсных доз витамина D для коррекции его дефицита у жителей домов престарелых витамин D назначался в дозе 50 000 МЕ три раза в неделю (150 000 МЕ суммарно) в течение 4 недель. Группу контроля составили лица, которые придерживались стандартной терапии. На фоне лечения болюсными дозами витамина D наблюдалось достоверное возрастание 25(ОН)D до уровня в 63,8 нг/мл [147]. Цель исследования Ilahi M. состояла в том, чтобы охарактеризовать эффективность и безопасность влияния большой пероральной дозы колекальциферола в 100 000 МЕ. Согласно результатам сывороточный кальцидиол быстро повышался после приема колекальциферола. Для контроля безопасности у пациентов производился забор общего кальция исходно и на 1, 3, 5 и 112 сутки, а также уровень ПТГ был взят вначале и в конце исследования. Согласно результатам исследования, сывороточный кальцидиол быстро повышался после введения колекальциферола от среднего исходного уровня до концентрации максимума и не превышал уровень, принятого за нормативный интервал [124].
Имеются и противоречивые данные об эффективности назначения больших доз витамина D. Glendenning P. et al. в плацебо-контролируемом исследовании по влиянию трехмесячного перорального приема 150 000 МЕ колекальциферола на падение, подвижность и мышечную силу у пожилых женщин в постменопаузе. Авторы выявили, что пероральная терапия колекальциферолом в дозе 150 000 МЕ, назначаемая 3 раза в месяц, не имела ни положительных, ни отрицательных эффектов в плане профилактики падений или поддержания мышечной силы. В течение 9 месяцев исследования не было отмечено никаких изменений в сравнении с группой получающих витамин D. В заключение авторы сделали вывод, что прерывистые большие дозы витамина D неэффективны в профилактике падений и поддержания мышечного каркаса у женщин в постменопаузальном периоде [81]. В исследовании Bolland M.J. et al. также не выявили никаких различий между эффектами более высоких и более низких доз витамина D для здоровья костной ткани [56]. Эти данные соотносятся с результатами исследования Khaw K.T. et al. [111], где показано, что высокие дозы болюсного витамина D в дозе 100 000 МЕ колекальциферола ежемесячно в течение 2,5-5,2 лет, не предотвращали падений и переломов у взрослой популяции. В другом рандомизированном клиническом плацебо-контролируемом исследовании изучалось влияние болюсных доз 25(ОН)D на выраженность скелетно-мышечного синдрома, вызванного приемом анастрозола у пациенток с раком молочной железы [150]. Использовано две формы назначения высоких доз витамина D, в зависимости от степени дефицита витамина D. Пациенты, имевшие стартовый уровень дефицита 25(ОН)D (10–19 нг/мл) в сыворотке крови, принимали его в дозе 50 000 МЕ 1 раз в неделю в течение 4 месяцев, затем 1 раз в месяц в течение двух месяцев. Пациенты, имевшие исходный недостаточный уровень 25(ОН)D (20–29 нг/мл) в сыворотке крови, принимали витамин D в дозе 50 000 МЕ 1 раз в неделю в течение 2 месяцев, затем 1 раз в месяц в течение 4 месяцев. Указанные схемы терапии были эффективными по сравнению с плацебо: достоверно уменьшалась выраженность мышечно-скелетного синдрома, а также лечение предупреждало преждевременную потерю МПК.
Проводя анализ многочисленных исследований, свидетельствующих о безопасности колекальциферола, можно утверждать: витамин D является одним из наиболее безопасных жирорастворимых витаминов. Dudenkov D.V. отметил, что за последнее время количество обследуемых с уровнем 25(ОН)D более 50 нг/мл увеличилось почти в двадцать раз, при этом был зарегистрирован только один случай, сопровождающийся гиперкальциемией, при котором уровень витамина D был выше 364 нг/мл [75]. При этом Cannell J.J., Hollis B.W. в своей статье утверждают: для возникновения истинной гиперкальциемии необходимо принимать 25(ОН)D в дозах, превышающих 10 000 МЕ в сутки, в течение нескольких лет [62].
Таким образом, получение новых данных о степени распространенности дефицита, недостаточности и оптимальных значений витамина D, а также вопросы, связанные с диагностическим уровнем, необходимым для отработки «точки отсечения» 25(ОН)D, с эффективностью и безопасностью лечения D дефицитных состояний болюсными дозами колекальциферола, остаются предметом продолжающихся исследований. Полученные результаты, в совокупности, будут способствовать расширению географической карты уровня обеспеченности витамина D, пересмотру подходов к классификации, оптимизации лечебной тактики, а также, созданию и проведению комплексных профилактических и образовательных мероприятий.
Оценка частоты потребления кальция и витаминa D с пищевыми продуктами в популяции взрослого нaселения Тюменского региона
Одним из условий сохранения здоровья человека в любом возрасте является сбалансированное питание. Для адекватного функционирования человеческого организма помимо основных компонентов пищи - белков, жиров и углеводов -необходимо еще более 50 микронутриентов. Кроме незаменимых амино- и эссенциальных жирных кислот, к этой группе также относятся микроэлементы и витамины. В связи с чем опрос по употреблению продуктов питания, богатых кальцием и витамином D, стал следующим шагом настоящего исследования.
По официальным данным Управления Федеральной службы государственной статистики по Тюменской области, Ханты-Мансийскому автономному округу – Югре и Ямало-Ненецкому автономному округу в отношении употребления продуктов богатых кальцием и витамином D за период 2005 и 2018 гг. можно отметить несколько моментов. Установлено увеличение потребления яиц (со 188 до 225 шт. при рекомендуемом размере потребления 260 шт.), увеличение потребления на душу населения рыбы и рыбных продуктов (с 23,8 кг в 2005 г. до 30,8 кг в 2018 г. при рекомендуемом размере потребления 22 кг), что является положительным трендом для получения полиненасыщенных жирных кислот. Однако отсутствует градация рыбы на морскую и речную, что не позволяет оценить эту тенденцию как профилактику дефицита витамина D с позиции питания. Вместе с этим увеличилось потребление молока и молочных продуктов (с 234 до 295,5 кг при рекомендуемом размере потребления 325 кг), что вносит положительный вклад в достаточное поступление кальция, однако при этом необходимый оптимум потребления данной категории пищевых продуктов еще не достигнут (Рисунок 10).
В проведенном исследовании данные о частоте употребления молочных продуктов выявили, что ежедневно употребляли в пищу молочные продукты 45,5% опрошенных, несколько раз в неделю - 24,6%, 1 раз в неделю - 11,5%, 1 раз в месяц - 10%, а 8,4% молочные продукты не употребляют вовсе (Рисунок 11).
Главный резервуар кальция в организме – костная ткань, а одним из средовых факторов, влияющих на формирование и поддержание функционирования скелета, является полноценное питание. Анализируя уровень среднесуточного потребления кальция выявлено, что в возрасте до 45 лет потребление кальция наиболее высокое, однако его значения не достигают оптимума и не соотносятся со средней возрастной нормой, а в более старшей возрастной группе исследования потребление кальция имеет заметную тенденцию к снижению, достигая минимального значения к 75 годам и старше (Таблица 5).
Исходя из полученных данных, можно отметить, что у большинства обследованных средний уровень потребления кальция практически в 1,5-2 раза ниже рекомендованных норм, что является одним из ключевых факторов риска развития остеопороза. Отчетливый дефицит потребления кальция с продуктами питания наблюдается во всех возрастных группах по сравнению со средней возрастной нормой, неуклонно возрастающий и достигающий минимальных значений среди лиц пожилого возраста (Рисунок 12).
Общепризнанным является мнение, что только несколько видов продуктов могут рассматриваться в качестве естественных пищевых источников витамина D. Наибольшая концентрация витамина D обнаружена в жирной морской рыбе и печени рыб, в молочных продуктах витамин D также присутствует, однако его содержание в них существенно ниже. В связи с этим, кроме молочных продуктов, при анализе характера питания оценена частота приема рыбы и рыбных продуктов, в частности, морской рыбы, консервированных рыбных продуктов и рыбьего жира, а также яиц, как продуктов богатых витамином D.
Среди опрошенных респондентов 4,3% употребляли рыбные продукты ежедневно, 28,8% утверждали, что в их питании рыба встречается не менее двух -трех раз в неделю, 14,5% употребляют рыбу и рыбные продукты один раз в неделю, ежемесячно - 7%, а 45,4% ответили, что употребляют в пищу данный вид продукта крайне редко или не потребляют вовсе (Рисунок 13).
Большая часть опрошенных респондентов 273 человека (62%) отрицательно ответили на поставленный вопрос «Знаете ли вы о проблеме дефицита витамина D» и 167 человек (38%) отметили, что осведомлены о данной проблеме.
Таким образом, в проведенном исследовании установлено, что большинство участников имеют дефицит кальция (54,5%) витамина D (95,7%) в питании, что соотносится с данными о широкой распространенности низкой обеспеченности витамином D. К тому же установлено, что средний уровень потребления кальция в пище значительно ниже рекомендуемых значений (в среднем 1000 мг в сутки для взрослого человека) во всех возрастных группах, что вносит отрицательный вклад не только в сбалансированное питание, но и общее состояние здоровья населения. Данные недостаточной информированности населения о проблеме дефицита витамина D требуют проведения образовательных мероприятий и свидетельствуют о необходимости корректировки ежедневного рациона в пользу продуктов богатых кальцием и витамином D.
Оценка эффективности и безопасности лечения низкого статуса витамина D болюсной дозой колекальциферола
Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике дефицита витамина D включают несколько схем лечения данного состояния [32], однако до настоящего момента не определен приоритетный и оптимальный алгоритм, учитывающий комплексное воздействие колекальциферола на основные параметры кальций-фосфорного метаболизма. В настоящем исследовании проведен анализ фармакокинетических свойств болюсной дозы колекальциферола 150 000 МЕ с точки зрения эффективности и безопасности.
Всем участникам выполнен биохимический и гормональный анализ сыворотки крови по плану дизайна исследования. Согласно действующим клиническим рекомендациям пациенты с низким уровнем обеспеченности витамином D (n=30) получали 150 000 МЕ колекальциферола однократной (1 раз в месяц) болюсной дозой насыщения. Лечение проводилось в апреле 2018 г. Продолжительность наблюдения составила 4 недели. За время наблюдения выбывших участников не было. Общая характеристика участников исследуемой группы представлена в таблице 8.
Как следует из таблицы 8 средний ИМТ в исследуемой группе составил 24,3±4,4 кг/м2, что соответствует нормальной массе тела, средняя ОТ равна 76,3±9,5 см, а масса тела 66,4±12,0 кг. Уровень 25(OH)D в период забора крови с ноября 2017г. по март 2018г., определенный на I этапе исследования, у обследуемых составил 18,8±6,1 нг/мл, тогда как исходное значение 25(OH)D, до начала лечения в апреле 2018г. в среднем снизилось до уровня 16,8±4,7 нг/мл, что подтверждает значимый вклад географического расположения и солнечной инсоляции в обеспеченность витамином D. Cреднее значение ПТГ составило 42,0±18,0 нг/мл.
Критерием эффективности лечения было достижение адекватного уровня 25(ОН)D более 30 нг/мл для пациентов при исходном недостаточном уровне (n=10) и более 20 нг/мл с дефицитом витамина D (n=20). В лечебных группах отмечался быстрый рост концентрации 25(OH)D, который достиг практически максимального значения к 3 суткам от момента приема колекальциферола и составил 31,5±6,28 нг/мл (p=0,019) для больных с дефицитом и 38,1±3,71 нг/мл (p=0,0007) для пациентов с исходной недостаточностью витамина D. С 3 дня установлено постепенное почти линейное увеличение концентрации 25(ОН)D при этом его значение оставалось в пределах нормативных значений на протяжении всего периода лечения (менее 150 нг/мл). Максимальная концентрация 25(OH)D зафиксирована на 28 сутки у пациентов с недостаточностью и составила 40,5±2,75 нг/мл (р=0,000003), а у пациентов с дефицитом витамина D на 14 сутки – 37,1±10,4 нг/мл (p=0,042) с постепенным падением к 28-му дню до 34,4±7,83 нг/мл (р=0,0007), что диктует необходимость пролонгации лечения у данной категории пациентов и соотносится с отечественными и международными рекомендациями, а также объясняет выбранный нами критерий эффективности лечения (более 20 нг/мл) для месячной терапии колекальциферолом (Рисунок 25).
Полученные данные свидетельствуют об эффективности назначения болюсной дозы в 150 000 МЕ лечения у пациентов с исходно низким статусом витамина D.
Критериями безопасности коррекции дефицита или недостаточности витамина D было отсутствие жалоб пациентов, нежелательных явлений и/или серьезных нежелательных явлений, а также отсутствие повышения основных лабораторных параметров фосфорно-кальциевого метаболизма (кальций общий, кальций ионизированный, фосфор неорганический, креатинин, альбумин, щелочная фосфатаза на 3, 7, 14 и 28 сутки). Одним из критериев безопасности стала оценка уровня ПТГ в каждой контрольной точке. Отмечается характерная линейная тенденция на 7 сутки от приема колекальциферола в виде достижения минимальной концентрации 25(OH)D в сыворотке крови. В связи с этим снижается уровень ПТГ с последующим небольшим подъёмом к 14 суткам в пределах референсных значений и последующим повторным снижением (Рисунок 26).
Не отмечено лабораторно значимых изменений в сыворотке общего кальция (2,6 ммоль/л), кальция ионизированного (1,32 ммоль/л), фосфора (1,45 ммоль/л) между группами на протяжении всего периода лечения. Бессимптомное увеличение сывороточного фосфора по сравнению с исходным уровнем наблюдалось на 3 и 14 сутки. Наибольшее наблюдаемое содержание фосфора в сыворотке крови составило 1,08±0,16 ммоль/л (p =0,035) в группе с дефицитом витамина D и 1,04±0,12 ммоль/л (р=0,007) у пациентов с недостаточностью витамина D (Рисунок 31).
Схожая тенденция отмечалась у ионизированного кальция, в данном случае достижение максимальной концентрации также пришлось на 7 сутки в обеих лечебных группах. У трех пациентов с дефицитом и у одного с недостаточностью витамина D отмечено минимальное и клинически не значимое повышение уровня кальция ионизированного в крови до 1,34 ммоль/л (норма до 1,32 ммоль/л) на 7 сутки с последующей нормализацией (Рисунок 33).
Применение однократной дозы 150 000 МЕ колекальциферола сопряжено с высокой комплаентностью и быстрым, к 3 дню, повышением концентрации 25(ОН)D 20 нг/мл. Таким образом, полученные данные о применении болюсной дозы колекальциферола в 150 000 МЕ отвечают заявленным критериям.