Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 15
1.1. Частота и структура очаговой патологии щитовидной железы у детей 15
1.2. Структура узлового зоба у детей .17
1.3. Функциональное состояние узлов щитовидной железы у детей 20
1.4. Цитологическое исследование узлов щитовидной железы у детей 23
1.5. Ультразвуковое исследование в стратификации рисков злокачественности узлового зоба у детей .26
1.6. Исходы оперативного лечения узлового зоба у детей .30
1.7. Рекомендации по оптимизации диагностики и лечебной тактики в зависимости от нозологического варианта узлового зоба у детей 33
Глава 2. Материалы и методы исследования 36
2.1. Материалы исследования .36
2.2. Методы исследования .38
2.3. Статистический анализ полученных данных 41
Глава 3. Результаты собственных исследований 42
3.1. Частота и структура очаговой патологии щитовидной железы у детей .42
3.2. Морфологическая структура узлового зоба у детей 46
3.3. Функциональное состояние узлов щитовидной железы у детей 52
3.4. Сопоставление результатов цитологического и гистологического исследований узлов щитовидной железы у детей 73
3.5. Информативность ультразвукового исследования в стратификации рисков злокачественности узлового зоба у детей 78
3.6. Исходы оперативного лечения узлового зоба у детей .80
Заключение .86
Выводы .94
Практические рекомендации 96
Список литературы 98
- Ультразвуковое исследование в стратификации рисков злокачественности узлового зоба у детей
- Морфологическая структура узлового зоба у детей
- Сопоставление результатов цитологического и гистологического исследований узлов щитовидной железы у детей
- Исходы оперативного лечения узлового зоба у детей
Ультразвуковое исследование в стратификации рисков злокачественности узлового зоба у детей
Широкое применение эхографии способствует выявлению узлового образования ЩЖ, но не позволяет описать морфологический вариант данного образования. Вместе с тем, наличие суспициозных (подозрительных) признаков может свидетельствовать о злокачественном характере узла ЩЖ:
1. Солитарный узел;
2. Локализация узла в перешейке железы;
3. Гипоэхогенный узел;
4. Простой (солидный) гипоэхогенный узел;
5. Микрокальцинаты в содержимом узла (точечные гиперэхогенные включения без акустической тени);
6. Гиперваскуляризация узла, установленная по данным цветового допплеровского картирования (ЦДК);
7. Снижение индекса резистентности (IR) менее 0,4 в сосуде по периферии узла ЩЖ;
8. Полициклическая неправильная форма узла, бугристые контуры, нечеткие границы;
9. Увеличение шейных лимфатических узлов более 5 мм, округление их формы, изменение структуры;
10. Размеры узла более 30 мм;
11. Преобладание высоты узла над его шириной;
12. Гипоэхогенный ободок вокруг узла (Halo) неравномерной ширины. Наличие одного или нескольких суспициозных признаков не всегда свидетельствует о злокачественном поражении, в то же время отсутствие данных признаков не подтверждает доброкачественный характер узла ЩЖ [24, 125].
По данным зарубежной литературы в 2009 г. E. Horvath предложена классификация Thyroid Imaging Reporting and Data System (TIRADS), в 2011 г. модифицирована J.Y.Kwak, которая позволяет унифицировать заключения УЗИ ЩЖ, значительно улучшить интерпретацию выявляемой патологии и определить риск злокачественности узлового образования ЩЖ, стандартизировать лечебно-диагностический алгоритм, что помогает в дальнейшей тактике ведения пациента и выборе оптимального способа лечения [21, 78, 88, 130]. Данная классификация представлена 8 категориями в зависимости от подозрительных эхографических признаков. В 2016 г. французские исследователи для удобства применения в практике предложили упростить данную классификацию с уменьшением подкатегорий высоко подозрительных признаков злокачественности, что в свою очередь улучшает чувствительность и специфичность метода (табл. 3) [114].
Однако до настоящего времени практическое применение TIRADS еще очень ограничено и требует необходимости в разработке стандартизации ультразвуковых заключений [125, 132].
По данным отечественной литературы вопрос применения классификации TIRADS также остается спорным. Наиболее распространенная классификация в использовании отечественной медицины для взрослых пациентов представлена в таблице 4 [2, 4].
Подозрительные признаки оцениваются только в солидных узлах:
1. Гипоэхогенная структура очага;
2. Неровный, нечеткий или полициклический контур очага;
3. Микрокальцинаты;
4. Преобладание высоты узла над его шириной;
5. Гиперваскуляризация узла.
Применение классификации TIRADS обеспечивает преемственность оптимальных лечебно-диагностических мероприятий в случае динамического наблюдения пациентов у разных специалистов, в различных медицинских учреждениях. Недостатком является субъективность оценки, т.к. ультразвуковое исследование зависит от оператора [21].
В настоящее время отсутствуют данные о применении классификации TIRADS у детей, что определяет изучение данного вопроса.
Морфологическая структура узлового зоба у детей
Анализ анамнестических данных показал, что у всех детей с узловым зобом (n = 76) проводилась массовая йодная профилактика с применением йодированной соли.
По результатам клинического обследования детей, оперированных по поводу узлового зоба (n = 76), одноузловой зоб имели 67% пациентов (51/76, 35 девочек, средний возраст 15,1 ± 2,6 лет, и 16 мальчиков, средний возраст 14,3 ± 2,4 лет), многоузловой зоб - 33% пациентов (25/76, 20 девочек, средний возраст 15,2 ± 2,1 лет, и 5 мальчиков, средний возраст 14 ± 4,7 лет).
По результатам гистологического исследования удаленных узлов среди детей с ОУЗ (n = 51) узловой коллоидный в разной степени пролиферирующий зоб имели 53% (27/51) пациентов, среди них 67% (18/27) девочек (средний возраст 15,2 ± 1,6 лет) и 33% (9/27, р = 0,008) мальчиков (средний возраст 13,9 ± 2,8 лет). В то же время, среди пациентов этой группы у 4% (1/27, мальчик в возрасте 14 лет) диагностирован узловой коллоидный зоб на фоне хронического лимфоцитарного тиреоидита.
Фолликулярная аденома диагностирована у 41% (21/51) пациентов, что сопоставимо с частотой узлового коллоидного зоба (р 0,05). Среди них 81% (17/21) девочек (средний возраст 14,9 ± 1,6 лет) и 19% (4/21) мальчиков (средний возраст 14,1 ± 2 лет), то есть достоверно чаще аденома ЩЖ встречалась у девочек (р = 0,000).
Папиллярный рак (ПР) ЩЖ диагностирован у 6% (3/51) пациентов с одноузловым зобом (3 мальчика, средний возраст 15,6 ± 1,6 лет) (рис. 7).
Среди пациентов с МУЗ (n = 25) по результатам гистологического исследования коллоидные узлы в разной степени пролиферации имели 56% (14/25) пациентов, из них 86% (12/14) девочек (средний возраст 14,9 ± 2,34 лет) и 14% (2/14, р = 0,000) мальчиков (в возрасте 17,9 и 8,5 лет). В то же время, в данной группе пациентов у 7% (1/14, девочка в возрасте 15,5 лет) диагностированы коллоидные в разной степени пролиферирующие узлы на фоне очагово-диффузной лимфоидной инфильтрации.
Сочетание коллоидных в разной степени пролиферирующих узлов с фолликулярной аденомой диагностировано у 36% (9/25) пациентов с МУЗ. Среди них 78% (7/9) девочек (средний возраст 15,6 ± 1,8 лет) и 22% (2/9, р = 0,012) мальчиков (в возрасте 16,7 и 9,2 лет).
Сочетание коллоидных активно пролиферирующих узлов с ПР ЩЖ диагностировано у 4% (1/25) пациентов (девочка в возрасте 17 лет).
Сочетание коллоидных в разной степени пролиферирующих узлов с фолликулярной аденомой и ПР ЩЖ диагностировано у 4% (1/25) пациентов (мальчик в возрасте 17,7 лет) (рис. 8).
Результаты проведенного исследования показали, что гистологическая структура как ОУЗ, так и МУЗ у детей гетерогенна и представлена, в том числе, ПР ЩЖ, который встречался как у пациентов с ОУЗ (6%), так и МУЗ (8%, р 0,05).
Клинический случай сочетания коллоидных в разной степени пролиферирующих узлов с фолликулярной аденомой и папиллярным раком щитовидной железы у подростка с многоузловым зобом У пациента И., 17 лет, проживающего в регионе с легким природным дефицитом йода (проводилась массовая йодная профилактика с применением йодированной соли), имеющего отягощенную наследственность по патологии щитовидной железы (у мама – многоузловой зоб, проводится динамическое наблюдение; у бабушки по материнской линии – проведена гемитиреоидэктомия по поводу узлового зоба, по результатам гистологического исследования удаленной тиреоидной ткани – узловой коллоидный в разной степени пролиферирующий зоб), впервые в возрасте 11 лет выявлены узлы щитовидной железы.
При УЗИ объем ЩЖ 26,1 см3 (увеличение на 4,4%), в обеих долях очаговые образования размерами от 7 до 17 мм в диаметре, с четкими контурами, изо-, гипо- и анэхогенные, кровоток в паренхиме железы не усилен, регионарные лимфоузлы не изменены (рис. 9).
Функция ЩЖ не изменена (ТТГ 0,89 мкЕд/мл, св Т4 16,3 пмоль/л, св Т3 5,5 пмоль/л). Проведена ТАБ, получено некорректно сформулированное цитоморфологическое заключение («онкопатологии не выявлено»).
Через 5 лет наблюдения синдрома компрессии, роста узловых образований по данным УЗИ ЩЖ не было, но отмечена отрицательная динамика в виде появления микрокальцинатов (до 5 мм в диаметре) в узлах.
Функция ЩЖ (ТТГ 1,56 мкЕд/мл, св Т4 19,2 пмоль/л, св Т3 4,22 пмоль/л), показатели антитиреоидного аутоиммунитета (ат к ТПО 8,1 ед/мл) не изменены. Повторно проведена ТАБ, получено некорректно сформулированное заключение («больше данных за зоб»). Сцинтиграфия ЩЖ выявила очаги повышенного накопления РФП (до 17%) в проекции верхнего и среднего сегментов правой доли и в нижнем сегменте левой доли (рис. 10).
Наличие косметического дефекта, суспициозных ультразвуковых признаков рака ЩЖ (гипоэхогенные узлы с микрокальцинатами) определило необходимость проведения хирургического лечения – тиреоидэктомии.
Макроскопически обе доли ЩЖ бугристые, определялись множественные узловые образования, одно из них размерами 10107 мм (0,35 см3), плотное, серо-желтого цвета. При гистологическом исследовании диагностированы коллоидные в разной степени пролиферирующие узлы в сочетании с фолликулярной аденомой и папиллярным раком ЩЖ. (рис. 11).
В дальнейшем мальчик консультирован в РОНЦ им. Н.Н. Блохина, и проведена радиойодаблация I131.
В первые сутки послеоперационного периода возникла симптоматическая гипокальциемия (положительный симптом Хвостека, содержание ионизированного кальция в капиллярной крови 0,86 ммоль/л), потребовавшая назначения препаратов кальция (суточная доза 1,5 г). Гипопаратиреоз носил транзиторный характер – продолжительностью 10 дней.
Назначенную супрессивную терапию левотироксином в суточной дозе 225 мкг (2,6 мкг/кг/сут) переносит удовлетворительно (ТТГ 0,004 мкЕд/мл, св Т4 18,6 пмоль/л, св Т3 6,3 пмоль/л). Представленный клинический случай демонстрирует наличие нескольких нозологических вариантов узловой патологии у подростка с МУЗ.
Сопоставление результатов цитологического и гистологического исследований узлов щитовидной железы у детей
Анализ результатов цитологического исследования показал, что в 49% (37/76) случаев имело место заключение «неинформативный материал», в 38% (29/76) - «доброкачественное образование», в 13% (10/76) -«фолликулярная неоплазия», и ни одного заключения «злокачественное образование».
Категория «неинформативный материал» была представлена с одинаковой частотой как истинно неинформативным материалом (отсутствие/недостаточное количество клеточного материала) в 57% (21/37) случаев, так и некорректно сформулированными заключениями («без признаков атипии», «больше данных за зоб», «данных за злокачественный опухолевой процесс не выявлено», «данных за онкопатологию нет», «злокачественные клетки не обнаружены») в 43% (16/37, р 0,05) случаев.
По результатам гистологического исследования в цитологической категории «неинформативный материал» в 54% (20/37) случаев диагностированы коллоидные в разной степени пролиферирующие узлы, в 38% (14/37) - фолликулярная аденома, в 8% (3/37) – ПР ЩЖ. Так, по результатам гистологического исследования среди истинно неинформативного материала в 48% (10/21) случаев диагностирована фолликулярная аденома, в 43% (9/21) - коллоидные в разной степени пролиферирующие узлы, в 9% (2/21) – ПР ЩЖ, среди некорректно сформулированных цитологических заключений в 69% (11/16) – коллоидные в разной степени пролиферирующие узлы, в 25% (4/16) - фолликулярная аденома, в 6% (1/16) – ПР ЩЖ (табл. 11).
Таким образом, как при истинно неинформативном материале, так и в случае некорректно сформулированных цитологических заключений по результатам гистологического исследования с одинаково высокой частотой диагностирован папиллярный рак (р 0,05).
Среди заключений категории «доброкачественное образование» в 62% (18/29) случаев по результатам гистологического исследования диагностированы коллоидные в разной степени пролиферирующие узлы, в 35% (10/29) - фолликулярная аденома, в 3% (1/29) случаев – ПР ЩЖ. Среди заключений категории «фолликулярная неоплазия» в 60% (6/10) случаев – фолликулярная аденома, в 30% (3/10) – коллоидные в разной степени пролиферирующие узлы, в 10% (1/10) – ПР ЩЖ. (табл. 12).
Риск злокачественности был одинаково высоким во всех анализируемых категориях (р 0,05) (табл. 12).
Таким образом, риск злокачественности у детей с узловым зобом в категории цитологических заключений «неинформативный материал» превышает значения этого риска в данной категории TBSRTC [63].
Анализ чувствительности и специфичности цитоморфологического метода диагностики «узлового коллоидного зоба» показал, что характеристическая кривая для данного метода расположена вблизи диагонали, соединяющей левый нижний и правый верхний углы графика чувствительность/специфичность (рис. 36), что позволяет говорить о том, что общая эффективность метода низкая, AUC оказалась меньше 0,7 и составила 0,562 ± 0,066 (95% ДИ 0,433 – 0,692). Чувствительность цитоморфологического метода в диагностике «узлового коллоидного зоба» составила 44%, специфичность – 69% (табл. 13).
Анализ чувствительности и специфичности цитоморфологического метода диагностики «фолликулярной неоплазии» показал, что характеристическая кривая для данного метода также расположена вблизи диагонали, соединяющей левый нижний и правый верхний углы графика чувствительность/специфичность (рис. 37), что свидетельствует о низкой общей эффективности метода, AUC оказалась меньше 0,7 и составила 0,557 ± 0,069 (95% ДИ 0,421 – 0,692). Чувствительность цитоморфологического метода в диагностике «фолликулярной неоплазии» низкая и составила 20%, при высокой специфичности – 91% (табл. 13)
Результаты проведенного исследования показали высокий процент заключений категории «неинформативный материал» и выявленных злокачественных образований в данной категории, что значимо снижает чувствительность цитоморфологического метода диагностики на дооперационном этапе у детей с узловым зобом и определяет необходимость унификации и оптимизации как техники ТАБ, так и цитологической классификации.
Исходы оперативного лечения узлового зоба у детей
У всех пациентов с узловым зобом показанием к оперативному лечению было наличие косметического дефекта (n = 76). Так, по данным УЗИ Ме объема узла составила 6,4 [2,5; 12,2] см3, диаметра узла - 3 [1,9; 3,5] см. При этом, 50% (38/76) пациентов высказывали жалобы, патогномоничные компрессионному синдрому (кашель, неприятные ощущения при глотании), но в то же время Ме объема узла в данной группе 7 [4,3; 13,2] см3, диаметра узла – 3,1 [2,1; 3,5] см, достоверно не отличались от тех пациентов, у кого эти симптомы отсутствовали (р 0,05). Как косметический дефект без функциональной автономии (57%, 43/76, пациентов), так и косметический дефект с функциональной автономией узла ЩЖ (43%, 33/76, пациентов, р 0,05) встречались с одинаковой частотой. При этом косметический дефект с компенсированной функциональной автономией встречался чаще (30%, 23/76, пациентов), чем косметический дефект с декомпенсированной функциональной автономией узла ЩЖ (13%, 10/76, пациентов, р = 0,006). Но по Ме объема узла (8,3 [4,3; 13,2] см3 vs 9,6 [4; 12,4] см3, р 0,05) и диаметра узла (2,8 [2,1; 3,2] см vs 3,4 [2,6; 4,2] см, р 0,05) пациенты этих групп достоверно не различались.
Анализ показаний к оперативному лечению в зависимости от форм узловой патологии показал, что у пациентов с ОУЗ изолированный косметический дефект встречался чаще, чем у пациентов с МУЗ (р = 0,002), у которых чаще косметический дефект сочетался с компенсированной формой функциональной автономии узла (р = 0,0001), что можно объяснить патогенетическими механизмами формирования функциональной автономии при МУЗ в условиях природного дефицита йода (табл. 15).
Анализ объема хирургического лечения в зависимости от формы узлового зоба показал, что тиреоидэктомия чаще выполнялась при МУЗ (в 92%, 23/25, случаев), чем при ОУЗ (в 6%, 3/51, случаев), в то время как при ОУЗ чаще выполнялись органосохраняющие операции, при этом чаще выполнялась энуклеация узла ЩЖ (в 57%, 29/51, случаев), чем гемитиреоидэктомия (в 37%, 19/51, р = 0,026, случаев) (табл. 16).
В отдаленном послеоперационном периоде недоступными для наблюдения оказались 15 пациентов: 13 детей с ОУЗ и 2 пациента с МУЗ.
Частота неблагоприятных исходов оперативного лечения детей с узловым зобом составила 25% (15/61, 10 девочек в возрасте 15,3 ± 1,7 лет, и 5 мальчиков в возрасте 12,1 ± 4,1 лет). Неблагоприятные исходы одинаково часто встречались как после органосохраняющих операций, так и после тиреоидэктомии (р 0,05), но отличались по своей структуре (табл. 17).
Частота послеоперационных осложнений после тиреоидэктомии, выполненной по поводу узлового зоба, составила 27% (7/26, 5 девочек, средний возраст 15,2 ± 2,2 лет, и 2 мальчика, в возрасте 17,7 и 8,5 лет). Осложнения были представлены послеоперационным гипопаратиреозом, парезом голосовых складок.
У детей с узловым зобом после тиреоидэктомии гипопаратиреоз возникал чаще, чем парез голосовых складок (p = 0,006). Так, послеоперационный гипопаратиреоз диагностирован у 23% пациентов (6/26, р = 0,006, 4 девочки, средний возраст 16,1 ± 1,2 лет, и 2 мальчика в возрасте 8,5 и 17,7 лет), у которых гипокальциемия возникла в первые сутки после тиреоидэктомии и потребовала назначения препаратов кальция (Ме суточной дозы 2,7 [1,5; 3,8] г) в комплексе с активными формами витамина Д3 (Ме суточной дозы 0,95 [0,7; 2,4] мкг). Симптоматическая гипокальциемия (парестезии, симптом Хвостека, Труссо) отмечалась чаще (83% (5/6) пациентов), чем бессимптомная (17% (1/6) пациентов, р = 0,019). Среди детей с симптоматической гипокальциемией у 80% (4/5) пациентов по данным ЭКГ было зафиксировано удлинение интервала QT (Ме 0,02 [0,01; 0,035] с).
Статистически значимой разницы в суммарном объеме ЩЖ среди пациентов с послеоперационной гипокальциемией (Ме объема ЩЖ 16,99 [9,84; 24,63] см3) и нормокальциемией (Ме объема ЩЖ 18,95 [15,56; 24,83] см3) выявлено не было (р 0,05).
С одинаковой частотой по клиническим проявлениям (р 0,05) послеоперационный гипопаратиреоз встречался у мальчиков и у девочек.
Гипопаратиреоз носил перманентный характер (более 6 мес) лишь у 17% (1/6) пациентов, в абсолютном большинстве случаев у 83% (5/6, р = 0,019) пациентов – транзиторный, продолжительностью от 7 до 30 дней (Ме 10 [10; 18] дней).
Парез голосовых складок диагностирован у 4% (1/26, у девочки в возрасте 11,7 лет). У этой пациентки с первых суток послеоперационного периода отмечались осиплость голоса, отсутствие кашлевого толчка. На фоне фонопедического лечения (дыхательная, голосовая, артикуляционная гимнастика) функция голосовых складок восстановилась через 3 мес (рис. 39).
Среди детей с ОУЗ, которым проведена органосохраняющая операция на ЩЖ - энуклеация узла (n = 16) - таких послеоперационных осложнений, как гипопаратиреоз, парез голосовых складок, нарушения функции ЩЖ (Ме ТТГ 2,62 [1,81; 3,05] мкЕд/мл, средние значения св Т4 12,24 ± 1,31 пмоль/л, св Т3 4,76 ± 0,38 пмоль/л) выявлено не было. В то время как рецидив заболевания диагностирован у 19% пациентов (3/16, соотношение девочки/мальчики - 2/1) через 8 [5,6; 9,5] лет после оперативного лечения. Данные пациенты оперированы по поводу узлового коллоидного зоба. Среди детей, оперированных по поводу фолликулярной аденомы, рецидива аденомы не было, но у 20% (1/5) пациентов через 10,1 лет выявлено узловое образование, которое по данным цитоморфологического исследования представлено коллоидным узлом. В настоящее время показаний для оперативного лечения новых узловых образований у данных пациентов нет.
Среди детей с ОУЗ, которым проведена гемитиреоидэктомия (n = 19), таких послеоперационных осложнений, как гипопаратиреоз, парез голосовых складок, рецидива заболевания не было. Неблагоприятные исходы встречались так же часто, как и после энуклеации узла (р 0,05), но были представлены лишь стойким послеоперационным гипотиреозом у 26% пациентов (5/19, соотношение девочки/мальчики - 3/2) через 4 [3; 6] месяца после проведенной гемитиреоидэктомии. Все случаи снижения функции ЩЖ представлены субклиническим гипотиреозом (Ме ТТГ 5,73 [5,64; 7,9] мкЕд/мл, средние значения св Т4 14,88 ± 3,12 пмоль/л, св Т3 5,28 ± 0,72 пмоль/л). Таким образом, риск развития рецидива узлового зоба достоверно чаще возникал у детей после проведенной энуклеации узла, чем после гемитиреоидэктомии (р = 0,048), а послеоперационный гипотиреоз чаще возникал у детей с узловым зобом после гемитиреодэктомии, чем после энуклеации узла (р = 0,027) (табл. 18).
Таким образом, результаты проведенного исследования показали, что каждый четвертый ребенок после оперативного лечения узлового зоба имел неблагоприятные исходы, структура которых гетерогенна и зависела от объема оперативного лечения.
Высокий риск развития рецидива узлового зоба у детей после энуклеации узла ЩЖ при ОУЗ определяет необходимость проведения гемитиреоидэктомии.
С целью своевременной диагностики послеоперационного гипотиреоза у детей необходимо оценивать функцию ЩЖ не позднее, чем через 3 мес после гемитиреоидэктомии.
При проведении тиреоидэктомии у детей необходимо на дооперационном этапе осуществлять поиск предикторов послеоперационного гипопаратиреоза, а на послеоперационном этапе, начиная с первых суток, проводить контроль уровня кальция и паратгормона в сыворотке крови.