Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 12
Глава 2. Материалы и методы исследования 29
2.1. Объект исследования 29
2.2. Методы обследования пациентов 35
2.2.1. Клиническое исследование 35
2.2.2. Ультразвуковое исследование 36
2.2.3. Методы морфологической диагностики 37
2.2.4. Методика анонимного анкетирования 38
2.2.5. Методы статистического анализа .39
Глава 3. Клинические аспекты диагностики узловых заболеваний щитовидной железы 41
Глава 4. Оценка эффективности системы TIRADS при диагностике узловых заболеваний щитовидной железы 52
Глава 5. Оценка эффективности TBSRTC при диагностике узловых заболеваний щитовидной железы 64
Глава 6. Комплексное использование систем TIRADS и TBSRTC при узловых заболеваниях щитовидной железы .76
Глава 7. Качественные показатели работы эндокринологов первичного звена при внедрении стратификационных систем 96
Заключение .109
Выводы 119
Практические рекомендации 120
Список литературы 121
- Объект исследования
- Клинические аспекты диагностики узловых заболеваний щитовидной железы
- Оценка эффективности TBSRTC при диагностике узловых заболеваний щитовидной железы
- Качественные показатели работы эндокринологов первичного звена при внедрении стратификационных систем
Объект исследования
Согласно поставленным цели и задачам параллельно были проведены несколько этапных исследований в разных группах населения г. Ярославля.
Для изучения эффективности клинического обследования в структуре диагностических мероприятий у пациентов с узловой патологией ЩЖ проведено открытое одноцентровое ретроспективное клиническое исследование: изучение историй болезней лиц с эндокринной патологией, проходивших оперативное лечение в ДКБ на ст. Ярославль ОАО РЖД в 2006 - 2014 гг. В эти годы в клинике были оперированы 2519 пациентов с патологией эндокринных органов, в том числе - 2326 с патологией ЩЖ (табл.1).
Главным критерием отбора пациентов в исследование было наличие узловой патологии ЩЖ по данным клинического исследования, УЗИ и других методов диагностики: (узловой эутиреоидный и гипертиреодный зоб, многоузловой эутиреоидный и гипертиреоидный зоб, диффузно-узловой зоб, аденомы и рак щитовидной железы). Параметры, отражающие гормональную активность процесса, регистрировались, но не учитывались при проведении исследования.
Критериями не включения в исследование были: 1) доказанное УЗИ диффузное поражение ЩЖ (диффузный токсический зоб, аутоиммунный тиреоидит, подострый тиреоидит де Кервена), 2) истории болезни, в которых отсутствовали протоколы УЗИ и результаты цитологического исследования; 3) отсутствие в протоколе ТАПБ маркировки места забора цитологического материала, 4) пациенты с сомнительными данными обследования (значимое несовпадение дооперационных УЗИ и операционных данных о размерах ЩЖ и узлов), 5) случаи некорректной интерпретацией результатов УЗИ и цитологического исследования ТАПБ.
С учетом критериев в исследование были включены 1606 человек (1379 женщин и 227 мужчин) в возрасте от 18 до 95 лет с узловой патологией ЩЖ. Проведен анализ данных предоперационного клинического, ультразвукового и цитологического исследований, протоколов операций и послеоперационного морфологического исследования. В изучаемой группе были 1379 (85,9%) женщин и - 227 (14,1%) мужчин. Возрастные когорты оперированных больных были различными: в возрасте от 18 до 20 лет – 19 человек (1,2%), от 21 до 30 лет – 141 человек (8,8%), от 31 до 40 лет – 279 человек (17,4%), от 41 до 50 лет – 363 человека (22,6%), от 51 ло 60 лет - 511 человек (31,8%), старше (61 год и более) – 293 человека (18,2%). Возраст пациентов варьировал от 18 до 95 лет (в среднем 48±0,4 года).
Все пациенты были госпитализированы и оперированы в плановом порядке. Обследование больных включало в себя: клиническое исследование, общеклинические анализы крови и мочи, расширенный биохимический анализ крови, исследование уровня гормонов ЩЖ (свободный Т3, свободный Т4, ТТГ). Всем больным до операции проводили УЗИ органов шеи. Его, как правило, выполняли оперирующие хирурги, а в сомнительных случаях врачи УЗИ со стажем работы более 5 лет на аппаратах экспертного класса. На основании клинической картины и исследований гормонов крови у всех пациентов непосредственно перед операцией констатированы эутиреоз или гипотиреоз. Всем больным была выполнена ТАПБ с цитологическим исследованием. Объем оперативных вмешательств зависел от характера патологии (таблица 2). Удаленные ткани в ходе операции ткани отправляли на плановое гистологическое исследование. Полученные в ходе обследования данные сопоставляли с критерием истины, на основании которого делался вывод о достоверности результата. В качестве критерия использовали протокол операции с описанием макропрепарата и данные патоморфологического исследования с описанием макропрепарата и микропрепаратов удаленной ЩЖ.
Результаты исследования вносились в оригинальную базу данных, включавшую в себя паспортные данные больных, данные УЗИ до операции, интерпретированные по системе TIRADS, данные цитологического исследования, интерпретированные по системе TBSRTC, протокол операции с описанием макропрепарата, данные патоморфологического исследования. Для оценки эффективности TIRADS и диагностических систем, ориентированных на отдельные ультразвуковые признаки, в диагностике узлового зоба и опухолей ЩЖ, было выполнено ретроспективное независимое сплошное исследование, в ходе которого помимо оценки TIRADS дополнительно получены данные о современной структуре узловой патологии ЩЖ в Ярославской области.
Проведен анализ протоколов УЗИ органов шеи у жителей г. Ярославля, проходивших обследование (2010-2015 гг.) в «Центре внедрения и развития высокотехнологичной ультразвуковой диагностики компании «Siemens» на базе НУЗ «Дорожная клиническая больница» на ст. Ярославль. УЗИ выполнялось специалистами центра на аппаратах экспертного класса методом сплошной выборки у населения в возрасте от 18 до 70 лет. В исследование вошел 5601 протокол УЗИ (женщины - 74,9%, мужчин- 25,1%). Преобладали лица в возрасте от 40 до 60 лет – 53,2% (табл.3). Автором работы совместно с экспертом (врачом УЗИ высшей категории со стажем работы 15 лет) был выполнен анализ и систематизация протоколов УЗИ по наличию ультразвуковых предикторов узловой патологии ЩЖ и TIRADS.
Клинические аспекты диагностики узловых заболеваний щитовидной железы
На сегодняшний день клинико-лабораторная диагностика является приоритетным методом выявления узловых образований ЩЖ, что поддерживается большинством мировых рекомендаций [169]. Клиническая оценка состояния ЩЖ при узловых изменениях на протяжении многих лет была и является основной [39]. Именно эндокринолог определяет значимость выявленных изменений. С появлением новых высокочувствительных лабораторных методик, эндокринологи стали активно использовать их, так как такие параметры как уровень тиреоглобулина и кальцитонина [38], а также титр антител к тиреоглобулину могут быть чувствительными маркерами онкологического или пролиферативного процесса.
Для оценки возможностей клинического обследования и его влияния на выбор тактики у пациентов с узлами в ЩЖ на современном этапе проведено ретроспективное изучение историй болезней 1606 пациентов (2006-2015 гг.) и изучены варианты оценки клинической картины в каждом конкретном случае. В исследование были включены 1379 (85,9%) женщин и 227 (14,1%) мужчин в возрасте от 18 до 95 лет (в среднем 48±0,4 лет). Возрастные группы больных по численности были различными. В возрасте от 18 до 20 лет были 19 человек (1,2%), от 21 до 30 лет – 141 человек (8,8%), от 31 до 40 лет – 279 человек (17,4%), от 41 до 50 лет – 363 человека (22,6%), от 51 до 60 лет - 511 человек (31,8%), старше (61 год и более) – 293 человека (18,2%).
У всех пациентов по данным клинических и инструментальных методов исследования была выявлена узловая и многоузловая патология ЩЖ. При патоморфологическом исследовании всех операционных препаратов у 748 (46,5%) пациентов был установлен узловой и многоузловой зоб, у 462 больных (28,8%) – аденома ЩЖ, у 345 (21,5%) – РЩЖ, у 50 больных (3,1%) - хронический аутоиммунный тиреоидит, фиброзный зоб Риделя - у 1 человека (0,1%).
Все пациенты были госпитализированы для планового хирургического лечения с данными предоперационного обследования, которое состояло из общеклинического (сбор жалоб и анамнеза, осмотр, пальпация области шеи), общеклинических анализов крови и мочи, расширенного биохимического анализа крови, ЭКГ, УЗИ, исследования уровня гормонов ЩЖ (свободный Т3, свободный Т4, ТТГ, кальцитонин).
При сборе жалоб особое внимание обращали на те, которые свидетельствовали о признаках дисфункции и увеличения ЩЖ за счет узлов, негативно влияющих на общий и локальный статус пациента (табл.5). Больные предъявляли разнообразные, подчас не связанные между собой жалобы: чаще всего, на дискомфорт в области шеи, преходящее чувство «комка в горле», увеличение шеи в объеме, раздражительность, сердцебиение, потливость, першение, осиплость голоса и т.д. Более редкими были жалобы на пальпируемое образование по передней поверхности шеи, постоянное или периодическое затруднение дыхания, затруднение глотания жидкой, а чаще твердой пищи, постоянное чувство сдавления («обруча») в области шеи, которые можно было считать признаками компрессионного синдрома. Причем, при сравнении жалоб с данными УЗИ часто возникал диссонанс, у части больных (14 пациентов) при небольшом объеме ЩЖ имели место «компрессионные» жалобы. В то же время, в 12 случаях, даже при большой по объему ЩЖ (более 200 г), клинические признаки компрессии регистрировались поздно. Не предъявляли никаких жалоб более трети больных, у них узлы ЩЖ были выявлены при инструментальном исследовании. В этой группе пациентов у 21 человека увеличение ЩЖ определялось визуально, но пациенты самостоятельно не смогли оценить значение изменения на передней поверхности шеи, и косметический дефект их не беспокоил. У 167 (10,4%) больных исходно был гипертиреоз, подтвержденный лабораторными исследованиями, но на момент поступления больных в стационар он был компенсирован медикаментозно тиреостатиками. У 221 пациента (13,8%) по данным анамнеза и лабораторных исследований был гипотиреоз, по этому поводу они получали препараты тиреоидных гормонов (эутирокс или L-тироксин), на момент поступления лишь у 37 пациентов был скрытый гипотиреоз (ТТГ 4,0 мМЕд/л, нормальные показатели свободного Т3 и свободного Т4). У остальных больных гипотиреоз был компенсирован.
Таким образом, жалобы больных при поступлении отражали преимущественно психо – эмоциональные, неврологические и сердечнососудистые отклонения. Жалобы, связанные непосредственно с наличием узловых образований в ЩЖ, не доминировали и, как следует из анамнеза, пациенты их часто начинают предъявлять при уже установленной узловой патологии ЩЖ. По данным историй болезней с момента появления первых жалоб до момента госпитализации больных с узловым зобом, аденомами и РЩЖ проходит достаточно много времени (табл.6), что было связано не только с невысокой комплаентностью пациентов, но и с достаточно длительным периодом выполнения стандартного набора исследований, проводимых при узлах в ЩЖ (УЗИ, ТАПБ, определение уровня гормонов, сцинтиграфии).
При сборе анамнеза также было установлено, что большая часть пациентов не связывала жалобы с патологией ЩЖ, а относила их к проявлениям сопутствующих хронических заболеваний (табл.7), которые установлены у большого числа больных (63,1%), причем у части больных было от 2 до 5 коморбидных заболеваний (в основном сердечно-сосудистые).
При сборе анамнеза обращали внимание на наличии эндокринных заболеваний у пациента или его родственников, прием эндокринных препаратов, наличие профессиональных вредностей, облучение области головы и шеи.
При сборе анамнеза наследственная отягощенность (наличие у ближайших родственников заболеваний щитовидной железы) подтверждена у 514 человек (32,1%). Основная группа больных (1414 ( 88,0%)) длительное время проживала в эндемичном йоддефицитном регионе. 543 пациента (33,8%) имели профессиональные вредности - контакты с агрессивными химическими реагентами на производстве (нефтепереработка, лакокрасочное производство, железнодорожный транспорт, строительство).
У 236 (14,7%) больных узлы в ЩЖ выявлены при профилактических осмотрах, из них у 23 человек в последующем при патоморфологическом исследовании был выявлен РЩЖ (6,7% от числа всех РЩЖ). У 1033 (64,3%) человек патология ЩЖ была установлена при обращении в поликлинику по поводу различных заболеваний и последующем УЗИ органов шеи. У 88 (5,5%) человек узлы в ЩЖ были выявлены при первичном УЗИ, которое выполнялось не по направлениям врачей, а по желанию больного. В 249 (15,5%) случаях пациенты самостоятельно обнаружили узлы на передней поверхности шеи, но отсутствие знаний о возможности развития узлового зоба и РЩЖ не позволили им правильно оценить состояние.
Размеры ЩЖ оценивались пальпаторно согласно классификации ВОЗ (1997). При пальпации определяли плотность ЩЖ, эластичность, смещаемость, подвижность при глотании и наличие в ней узловых образований. При выявлении узлов ЩЖ оценивали их размеры и локализацию. Пальпаторно также исследовались регионарные лимфатические узлы шеи.
При пальпации шеи, проводимой при поступлении пациентов в стационар, узлы в ЩЖ были выявлены лишь у 1216 человек. При этом было установлено, что в первую очередь при клиническом обследовании выявляются крупные узлы (более 20 мм), которые хорошо определяются визуально. Такие узлы были у 64,0% больных.
Оценка эффективности TBSRTC при диагностике узловых заболеваний щитовидной железы
Вопросы диагностической и лечебной тактики при узлах ЩЖ разрабатываются врачами разных специальностей. В то время как хирурги и врачи лучевой диагностики спорили о выборе о наиболее информативных критериях оценки узлов ЩЖ [16, 102] и оптимальной хирургической тактике при различной патологии ЩЖ [5, 89, 72] дальше всех в создании единого мнения продвинулись морфологи, а именно цитологи [153], предложившие The Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology (TBSRTC). Принятие Национальным институтом рака США данной классификации позволило стандартизировать работу практикующих врачей-цитологов, занимающихся верификацией патологии ЩЖ на дооперационном этапе
Задачей данного исследования явилось изучение эффективности применения системы TBSRTC у пациентов с узловой патологией ЩЖ. Изучены заключения цитологов, представленные двумя клиниками. Исследование материала проводили опытные цитологи, прошедшие профильное обучение и имеющие многолетний опыт изучения пунктатов ЩЖ. Методически окраска мазков в клиниках не отличалась, все они окрашивались по Папаниколау.
В первой клинике (группа А) ТАПБ выполнена 3370 пациентам с очаговой патологией ЩЖ: 2989 женщинам и 381 мужчине в возрасте от 18 до 88 лет (табл.11). Показания к выполнению ТАПБ соответствовали Рекомендациям Российской ассоциации эндокринологов по лечению узлового зоба (2006). Так как в Рекомендациях (2006) к технике выполнения ТАПБ жестких требований нет, то ТАПБ выполнялась врачами-хирургами традиционно, исходя из личного опыта и умения.
К числу таких «традиций» относились случаи «слепой» ТАПБ (с помощью пальпации), отсутствие описания зоны забора материала, отсутствие оценки качества мазка со стороны хирурга. Заключения цитологов в группе А давались согласно рекомендациям Н.А.Шапиро (2003) в развернутом виде с описанием выявленных цитологических признаков, описываемых по степени их важности (по мнению цитологов). Цитологическое описание имело две части: описательную и диагноз. В описательной части давалось оценка более чем 40 признакам, которые можно было сгруппировать следующим образом: клеточный состав, структура ядер, структура агрегатов, характеристика цитоплазмы, внеклеточные структуры.
При описании клеточного состава в заключениях отмечалось наличие тироцитов, лимфоцитов, пролимфоцитов, лимфобластов, многоядерных гигантских клеток, клеток Гюртля, С–клеток, макрофагов, плазматических клеток. При оценке ядер оценивались форма (округлая или неправильная), контур (ровный или неправильный извилистый), хроматин (равномерный грубозернистый, равномерный мелкозернистый, неравномерный грубоглыбчатый), гиперхромность, инклюзии, борозды, атипичные ядрышки, «голые» ядра (рис.7).
При описании цитоплазмы отмечалась ее вакуолизация (пенистая, септированная или периферическая), базофильность; при оценке внеклеточных структур описывался коллоид (диффузный, несвязанный агрегированный, частично связанный агрегированный, связанный агрегированный) (рис.8) и псаммомные тельца. При описании агрегатов клеток описывались структуры (фолликулярная, пластовая, папиллярная, солидная, трабекулярная, рыхлая, (рис.9) двумерная, трехмерная), расположение ядер (правильное, неправильное с частичным нагромождением, атипичное с нагромождением).
Второй частью цитологического заключения является диагноз в утвердительной или предположительной форме. Заключения содержали формулировки [135]: зоб преимущественно коллоидный, преимущественно клеточный, тиреотоксический зоб, тиреоидит острый, тиреоидит подострый, тиреоидит аутоиммунный (Хашимото), тиреоидит фиброзный (Риделя), папиллярный рак, медуллярный рак, анапластический рак, злокачественная лимфома и фолликулярная опухоль. Цитологическое заключение фолликулярной опухоль (фолликулярная аденома или фолликулярный рак) носило вероятностный характер (рис.10).
Во второй клинике (группа Б) ТАПБ была выполнена 1045 больным с узловой патологией ЩЖ: 871 женщине и 174 мужчинам (табл. 11). В этой группе были более жесткие требования к методике. Первым обязательным условием было выполнение ТАПБ под контролем УЗИ с четкой визуализацией положения иглы в узле ЩЖ, что обеспечивало прицельное взятие материала из различных участков узла. Для выполнения ТАПБ с УЗИ контролем требовалось наличие качественной аппаратуры с датчиками, предназначенными для изучения ЩЖ, и игл, хорошо визуализируемых в ткани железы. Кроме того, при ТАПБ с УЗИ контролем применялась допплерография, дающая возможность прицельного забора материала для исследования, минуя сосудистые зоны, что значительно повышало ее эффективность. Вторым требованием было удаление компрометирующих примесей (крови, жидкого коллоида). Хирург был должен оценить достаточность полученного материала – третье требование. Если ТАПБ по мнению хирурга была проведена неадекватно, и в пунктате не содержалось достаточного количества материала, то сразу выполнялась повторная ТАПБ с более тщательным соблюдением правил пункции, это позволяло получить клеточный материал необходимый для постановки диагноза. И наконец, четвертое требование – желательным было большое количество мазков. Мазки должны были быть тонкими. Для этого материал распределяли на стеклах тонким слоем. Если при ТАПБ получали обильный кровянистый материал (что было нередко), его распределяли на нескольких стеклах, готовя тонкие препараты, как мазки крови. При получении большого объема материала (более 1 мл) он весь отправлялся в лабораторию, где проводилось его центрифугирование и «обогащение», после чего готовили препараты из осадка.
Цитологические заключения сопоставляли с результатами УЗИ и клинической картиной, описанной хирургом. Помимо описания цитологи этой группы самостоятельно проводили ранжирование результатов цитологического исследования по системе TBSRTC согласно стандарту патологических критериев (рис. 11). В связи с тем, что категория TBSRTC 3 (атипия неясного значения) характеризуется размытыми цитологическими признаками, выходящими за рамки неопухолевых изменений, а данные заключения были достаточно редкими, их объединили с группой TBSRTC 4.
Качественные показатели работы эндокринологов первичного звена при внедрении стратификационных систем
Внедрение TIRADS в работу первичного звена позволило врачам ультразвуковой диагностики мотивированно обосновывать показания для выполнения ТАПБ при узлах щитовидной железы. Внедрение TBSRTC в практику цитологических лабораторий создало условия для более эффективной работы цитологов. Врачи УЗИ и цитологи являются важными этапами лечебно-диагностического процесса, задача которого - принятие взвешенного решения о выборе лечения при узлах ЩЖ. Но начальным, ключевым и окончательным пунктом диагностической цепочки являются эндокринологи поликлиник. Именно они должны быть наиболее заинтересованными во внедрении TIRADS и TBSRTC, поскольку самостоятельный анализ эндокринологами данных УЗИ и цитологических заключений сопряжен с существенными временными затратами, а широкая вариативность ультразвукового изображения и цитологической картины, понятная специалистам лучевой диагностики и морфологам, требует от эндокринологов широчайшей эрудиции.
Имея данные о влиянии внедрения стратификационных систем на качество работы специалистов лучевой диагностики и морфологов, несомненный интерес представляет изучение качества работы ключевых специалистов – эндокринологов при расширении компонентов и ключей диагностической информационной системы (ДИС), меняющих информационную основу принятия решений при постановке диагноза и выборе тактики [43].
При узловом зобе основными компонентами ДИС («золотым стандартом») являются УЗИ и ТАПБ с цитологическим исследованием. В настоящее время в качестве средств расширения ДИС, как информационной основы принятия решений, предлагаются TIRADS и TBSRTC.
Для того, чтобы установить эффективность модифицированной ДИС с расширением информационной основы принятия решений, было проведено простое слепое ретроспективное исследование [85], в ходе которого испытуемые (26 врачей-эндокринологов с различным стажем работы) должны были поставить диагноз и предложить тактику лечения на основании представленных протоколов УЗИ и цитологических заключений. Для этого из 80 историй болезней пациентов, оперированных в клинике и имеющих патоморфологическую верификацию, были отобраны протоколы УЗИ и данные биопсий. Для анонимности исследования из протоколов были удалены сведения о больном и враче, проводившем исследование. После этого методом случайной выборки были отобраны 20 протоколов УЗИ и 20 биопсий. Они были внесены в сформированную базу данных, пронумерованы, в базу данных было внесено также патоморфологическое заключение.
Исследование проводилось в два этапа. На первом этапе испытуемым предлагались «стандартные» протоколы УЗИ органов шеи (10 пациентов с узлами ЩЖ) и заключения (10 пациентов) цитологических исследований ТАПБ узлов ЩЖ. Протоколы УЗИ и цитологические заключения были составлены по традиционным описательным лекалам (рис.29, рис.30) с использованием общепринятой у врачей-цитологов и врачей УЗИ терминологии.
Второму этапу предшествовал инструктаж, освещающий особенности стратификационных систем и демонстрирующий особенности принятия решений на основании международных Рекомендаций по диагностике и лечению узловых заболеваний щитовидной железы. Затем в ходе второго этапа исследования испытуемым предлагались протоколы УЗИ органов шеи (10 пациентов), в которые в качестве расширения информационной основы принятия решения врачами ультразвуковой диагностики дополнительно были внесены заключения по градации TIRADS (рис.31). Также испытуемым были предоставлены цитологические заключения ТАПБ узлов ЩЖ (10 пациентов), в которых для расширения информационной основы принятия решения врачи-цитологи дополнительно внесли заключения по классификации TBSRTC (Bethesda) согласно стандарту патологических критериев (рис.32).
Каждый из участвующих в исследовании эндокринологов на основании предоставленной информации о 40 пациентах с различными заболеваниями ЩЖ должны были высказать свое мнение о диагнозе и определиться с тактикой лечения, ориентируясь на предлагаемые перечни диагнозов и методов лечения. Перечни были едиными на обоих этапах исследования. Допускался множественный выбор как диагноза, так и тактики. Во время тестирования проводился хронометраж.
Так как задачей исследования была оценка правильности решений, принятых эндокринологами по общепринятым описательным заключениям и модифицированным системам, математическая модель данных должна была обеспечивать возможность измерения отклонения принятого решения от правильного по каждому конкретному пациенту. В качестве правильных решений рассматривались диагнозы на основании результатов патоморфологических исследований и соответствующая им тактика на основании Рекомендаций по диагностике и лечению узлового зоба [38].
Каждый из предлагаемых для выбора вариантов диагноза принимался в качестве числовой оси, на которой могли быть отмечены только два значения (1 – вариант выбран, и 0 – вариант не выбран). Было получено многомерное (n-мерное) метрическое пространство. Количество измерений пространства n было равно количеству предлагаемых для выбора вариантов диагноза. В данном случае n равно 5: узловой зоб, киста ЩЖ, АИТ, аденома ЩЖ, РЩЖ.
Аналогично строилось многомерное (m-мерное) пространство вариантов тактики лечения заболевания. Количество измерений пространства m было равно количеству предлагаемых для выбора вариантов тактики. В данном случае m равно 4: наблюдение, ТАПБ, консервативное лечение, операция.
Таким образом, как для описания диагноза, так и для описания тактики, было получено многомерное дискретное пространство, на осях которого могли быть использованы только граничные значения числового единичного интервала: 0 и 1. (многомерное хемминговое пространство) [112].