Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Особенности метаболизма и гемостаза при сахарном диабете (обзор литературы) 16
1.1 Изменения биохимических показателей и их вклад в формирование ангиопатий при сахарном диабете 16
1.2 Изменения параметров гемостаза и их вклад в формирование ангиопатий при сахарном диабете 30
Глава 2. Материалы и методы исследования 51
2.1 Дизайн исследования 51
2.2 Клиническая характеристика обследуемых контингентов 54
2.3 Клинические, инструментальные и лабораторные методы обследования 61
2.4 Статистическая обработка данных 66
Глава 3. Результаты исследования и обсуждение 68
3.1 Клиническая характеристика пациентов, биохимические и гемостазиологические показатели при сахарном диабете 1 типа 68
3.2 Клиническая характеристика пациентов, биохимические и гемостазиологические показатели при предиабете и сахарном диабете 2 типа 112
3.2.1 Сахарный диабет 2 типа 112
3.2.2 Предиабет и впервые диагностированный сахарный диабет 2 типа 153
3.3 Сопоставление показателей метаболизма и гемостаза при сахарном диабете 1 и 2 типов и влияние гипергликемии на их изменения 199
3.4 Клиническая характеристика, биохимические и гемостазиологические показатели у пациентов с сахарным диабетом при акромегалии, эндогенном гиперкортицизме, тиреотоксикозе и гипотиреозе 221
3.5 Сопоставление показателей метаболизма и гемостаза при различных патогенетических вариантах сахарного диабета 245
3.6 Влияние углеводной нагрузки на параметры тромбоцитарного гемостаза здоровых людей 258
3.7 Влияние сахароснижающих препаратов различных групп на тромбоцитарные функции при сахарном диабете 2 типа 262
3.8 Прогностическая оценка биохимических и гемостазиологических показателей при сахарном диабете 1 и 2 типов 271
Заключение 304
Выводы и рекомендации 325
Сокращения 327
Список литературы 331
- Изменения биохимических показателей и их вклад в формирование ангиопатий при сахарном диабете
- Клиническая характеристика пациентов, биохимические и гемостазиологические показатели при сахарном диабете 1 типа
- Предиабет и впервые диагностированный сахарный диабет 2 типа
- Прогностическая оценка биохимических и гемостазиологических показателей при сахарном диабете 1 и 2 типов
Изменения биохимических показателей и их вклад в формирование ангиопатий при сахарном диабете
Научные достижения последних десятилетий развеяли представления о сахарном диабете как заболевании, связанном лишь с повышением уровня глюкозы. В настоящее время СД рассматривается как неоднородная группа метаболических заболеваний, классификационным признаком которых является гипергликемия. Возникающие при этом многоуровневые расстройства метаболизма модифицируют фундаментальные клеточные механизмы и биохимические процессы, способствуя функциональным и морфологическим изменениям органов и систем. Между тем возможный спектр метаболических изменений человеческого организма крайне широк. В настоящее время подсчитано, что человеческий метаболом включает свыше 110 000 разновидностей низкомолекулярных метаболитов крови [472]. При этом многие вновь распознаваемые молекулы еще ждут своей идентификации, и, соответственно, будущие достижения в области аналитической химии и химиоин-форматики определят новые маркеры диабета и патогенетические механизмы, его обусловливающие [206]. В рамках же настоящего обзора рассматриваются традиционные литературные сведения об особенностях изменений белкового и липид-ного спектра в аспекте инициирующих влияний на формирование и прогрессиро-вание ангиопатий при различных патогенетических вариантах СД.
Сахарный диабет 1 типа. Абсолютная недостаточность инсулина, составляющая патогенетическую основу СД 1 типа, приводит к серьезным нарушениям не только углеводного, но белкового и жирового обмена. Инсулин признан самым мощным анаболическим гормоном современности. Реализация его анаболических эффектов происходит во время питания благодаря секреторным выбросам, осуществляющим включение пищевых аминокислот в функциональные белки скелетной мускулатуры. По сути, сократительные белки мышечной ткани являются основной формой хранения незаменимых аминокислот и главной мишенью анаболических эффектов инсулина.
Первые сведения о влиянии инсулина на белковый обмен были получены практически сразу после введения препаратов инсулина в клиническую практику [329]. В 1933 г. Atchley et al. [94] показали развитие в условиях дефицита инсулина отрицательного азотистого баланса и возможность его устранения на фоне инсули-нотерапии. Полвека спустя было установлено, что снижение концентрации инсулина сопровождается ускорением процессов окисления лейцина – основного аминокислотного компонента всех природных белков, что, по принятому на тот момент мнению, отражало катаболизм белков всего организма [492]. Однако более поздние исследования показали, что наряду с катаболическими процессами в скелетной мускулатуре депривация инсулина способствует синтезу белка в висцеральной ткани [368]. При этом обнаружены дифференцированные эффекты дефицита инсулина на синтез различных белков плазмы и отсутствие нормализации всего белкового спектра при подкожном введении инсулина. Более того, по данным Jaleel A. et al. [264], периферическое введение экзогенного инсулина изменяет характеристики отдельных белков, в том числе аполипопротеинов, фибриногена, С3-комплемента, некоторых иммуноглобулинов, альбумина, кининогена, трансферина и ряда других. Таким образом, периферическое введение инсулина нормализует уровень глюкозы, но изменяет белковый спектр, инициируя процессы воспаления, иммунные реакции, структурные липидные аномалии, что вносит дополнительный вклад в развитие макрососудистых поражений.
Немаловажную роль в структурных изменениях белкового компонента при СД играет неферментативное гликозилирование – обратимое взаимодействие молекулы глюкозы со свободными концевыми аминокислотами белков [146, 282]. Известно более 20 белков и биологически активных аминосодержащих соединений, подвергающихся процессам гликации при контакте с моносахаридами. Это различные гемоглобины, сывороточный альбумин, фибрин, глобулины сыворотки крови, липопротеины, белки оболочек эритроцитов, интимы сосудов и стенок капилляров (коллагены, кератины, кристаллин, тубулин, миелин), некоторые ферменты (ка-тепсин В, рибонуклеаза А, b-N-ацетил-О-глюкозаминидаза), антитромбин III, инсулин, серотонин, ДНК и ряд других. Неферментативное гликозилирование значительно изменяет свойства белков. Гликирование гемоглобина способствует геми-ческой и тканевой гипоксии, альбумин сыворотки теряет транспортные и детокси-кационные свойства, активирует КП [290, 420]. Гликирование иммуноглобулинов и других компонентов глобулиновых фракций сопровождается снижением и утратой ряда иммунных функций, повреждением базальных мембран [281]. Гликозили-рованный инсулин теряет способность связываться со специфическими рецепторами [173]. Неферментативное гликозилирование белков интимы, протеогликанов базальной мембраны обусловливает формирование универсальной ангиопатии. Гликозилирование аполипопротеинов, входящих в состав ХС-ЛПВП, снижает их антиатерогенное действие, а ХС-ЛПНП приводит к замедлению деградации фиб-робластами с последующим образованием «пенистых клеток». Входящие в состав гликозилированных ХС-ЛПОНП триглицериды с трудом расщепляются липопро-теиновой липазой, что сопровождается гипертриглицеридемией [72, 461].
Однако не только процессы гликации искажают функции белково-липидных компонентов. СД 1 типа свойственны структурные аномалии липопротеинов, связанные с состоянием транспортных белков, особую роль среди которых играет СЕТР (Cholesteryl Ester Transfer Protein) и PLTP (PhosphoLipid Transfer Protein). СЕТР облегчает перенос триглицеридов от богатых триглицеридами липопротеи-нов (главным образом ЛПОНП) к липопротеинам высокой и низкой плотности, а также процесс обратной передачи холестериновых эфиров. PLTP способствует обмену фосфолипидов и альфа-токоферола между липопротеинами, участвует в образовании крупных ЛПВП2 из ЛПВП3 [308]. Возникающие при СД 1 изменения активности СЕТР или PLTP способствуют структурным изменениям различных ли-попротеиновых частиц в виде увеличения холестерин-триглицеридового соотношения в ЛПОНП, повышения уровня триглицеридов и композиционных изменений в периферическом слое ЛПНП и ЛПВП, гликирования и изменения соотношения Апо-белков (Апо АI, АII, СI, СIII, M, Лп(А)), повышения окисления ХС-ЛПНП, увеличения числа малых плотных частиц. Данные аномалии модифицируют функции липопротеидов. Показано, что ХС-ЛПОНП и ХС-ЛПНП пациентов с СД 1 in vitro стимулируют патологические реакции в клеточном метаболизме холестерина человеческих макрофагов, снижают способность ХС-ЛПВП к захвату холестерина с утратой последними антиатерогенных, антиоксидантных и вазодилятирующих свойств даже в случае хорошего метаболического контроля [506]. Помимо изменений качественного состава, СД 1 типа свойственны и количественные нарушения липидного спектра, характер и выраженность которых связаны с состоянием углеводного обмена. Так, в случае оптимального гликемиче-ского контроля уровень триглицеридов в плазме и ХС-ЛПНП при СД 1 не изменены или слегка снижены, в то время как уровень холестерина ЛПВП соответствует или даже несколько превышает референсные значения [177, 526 ]. Следует отметить, что у данного контингента больных повышение концентрации ХС-ЛПВП в силу наличия структурных аномалий носит прогностически неблагоприятный характер, что позволяет рассматривать увеличение концентрации ХС-ЛПВП при СД 1 в качестве предиктора поражения коронарных артерий [442, 506]. Неудовлетворительный гликемический контроль при СД 1 сопровождается повышением концентрации триглицеридов и снижением концентрации липопротеинов низкой и высокой плотности. Данные количественные изменения обусловлены изменением функциональных свойств липаз, активность которых регулируется непосредственно инсулином. Соответственно, в условиях дефицита инсулина при СД 1 повышается активность гормон-чувствительной липазы, что сопровождается увеличением высвобождения НЭЖК и образования триглицеридов, тогда как в силу подавления активности липопротеиновой липазы гидролиз обогащенных триглице-ридами липопротеидов снижен, что вносит дополнительный вклад в образование триглицеридов и сопровождается закономерным в условиях снижения деградации хиломикронов и ЛПОНП снижением концентрации ЛПНП [464]. Со временем концентрация ХС-ЛПНП у пациентов с СД 1 увеличивается. Объяснение повышения ХС-ЛПНП при снижении ТГ в сыворотке крови, названное «бета-шунтом», приводится в работе Д. Гарднер и Д. Шобек [23]. Авторы полагают, что проводимая ин-сулинотерапия увеличивает активность липопротеиновой липазы, ускоряя превращение ЛПОНП в ЛПНП, однако в силу замедления клиренса видоизмененные ЛПНП накапливаются в плазме, и их концентрация остается повышенной даже после нормализации содержания богатых триглицеридами липопротеинов. Что касается ЛПВП, то их концентрация в условиях гипертриглицеридемии, как правило, снижена, поскольку обогащенные триглицеридами ЛПВП становятся доступным субстратом для действия печеночной липазы, разрушающей и элиминирующей ЛПВП из кровотока.
Описываемые изменения липидного спектра обратимы и достаточно легко устраняются при ликвидации дефицита инсулина при проведении адекватной заместительной терапии. Данное практическое наблюдение было подтверждено результатами многофакторного анализа, выполненного на когорте из 29 798 человек, обнаружившего тесные положительные связи между уровнем HbA1c и концентрацией общего холестерина, холестерина ЛПНП и отрицательные с ЛПВП [435]. По данным [333], повышение HbA1c на 1% связано с увеличением общего холестерина на 0,101 ммоль/л, триглицеридов на 0,052 ммоль/л, холестерина ЛПНП на 0,103 ммоль/л и холестерина не-ЛПВП на 0,129 ммоль/л.
Между тем, согласно литературным сведениям, количественные нарушения липидного спектра имеет достаточно большое количество пациентов. Так, по данным [341], 20% подростков с СД 1 имеет концентрацию триглицеридов более 1,7 ммоль/л, 9,6% – ЛПНП более 3,4 ммоль/л и 26% – ХС-неЛПВП более 3,4 ммоль/л. Представленные данные свидетельствуют об отсутствии адекватного метаболического контроля, что, согласно данным ряда многоцентровых исследований играет прогностически неблагоприятную роль в развитии сердечно-сосудистых осложнений [296, 442, 443].
Клиническая характеристика пациентов, биохимические и гемостазиологические показатели при сахарном диабете 1 типа
Группу пациентов с сахарным диабетом 1 типа составили 147 человек – 76 мужчин и 71 женщина в возрасте 28 (21;41) лет с длительностью заболевания 7,0 (0,42;16) лет и ИМТ 21,9 (19,1; 23,2) кг/м2. В контрольную группу вошли 34 здоровых добровольца соответствующего возраста и пола. Клиническая характеристика пациентов с сахарным диабетом 1 типа представлена в табл. 3.1.1.
В подавляющем большинстве пациенты с СД 1 имели сосудистые осложнения. Диабетическая нефропатия (Днф) в разной степени выраженности выявлена у 65%, диабетическая ретинопатия (ДР) – у 69% вошедших в исследование. Распространенность и выраженность ангиопатий была связана длительностью заболевания (табл. 3.1.2). Появление микроангиопатий отмечено в течение первых трех лет от начала СД 1 типа, а при длительности заболевания свыше трех лет наличие ретино и/или нефропатии разной степени выраженности имело место у всех пациентов в нашем исследовании.
Макрососудистые поражения с клиническими проявлениями ИБС имелись у пяти больных в возрасте старше 40 лет с продолжительностью СД 1 типа более двадцати лет. Других проявлений макроангиопатий у вошедших в исследование не было. Показатели артериального давления у пациентов с СД 1 имели тенденцию к повышению в зависимости от продолжительности заболевания (табл. 3.1.2) и достигли наибольшей выраженности в возрастной группе 50-59 лет vs двадцатилетних (3.1.3)
Диабетическая нефропатия и ретинопатия с одинаковой частотой встречались у мужчин и женщин с СД 1 типа, составив 69 % vs 60% и 70% vs 68% соответственно (табл. 3.1.4).
Все пациенты с СД 1 типа получали инсулинотерапию в базис-болюсном режиме. По мере продолжительности заболевания суточная доза инсулина увеличивалась, однако в группе с заболеванием длительностью более 20 лет оказалась меньше на 28% по сравнению с группой 10-20-летней продолжительности заболевания, что связано с увеличением числа пациентов с диабетической нефропатией на стадиях почечной недостаточности.
Анализ биохимических показателей у пациентов с СД 1 типа наряду с изменением параметров углеводного обмена выявил повышение концентрации ОХС на 27%, ХС-ЛПНП на 35%, ХС-ЛПВП на 25%, ХС-неЛПВП на 26% при отсутствии изменений в индексе атерогенности (табл. 3.1.5).
В белковых фракциях отмечено повышение альфа2-глобулинов на 33% и снижение альфаі-глобулинов на 11% vs контроля.
Тромбоцитарные параметры пациентов с СД 1 характеризовались уменьшением числа КП на 13%, увеличением их среднего объема на 28% и усилением ААКП, нашедшей отражение в трехкратном повышении площади под кривой агрегации за счет увеличения скорости агрегации, размеров тромбоцитарных агрегатов, интенсивности реакций выброса и уменьшения числа случаев дезагрегации, имеющейся у 52% пациентов с СД 1 vs 97% в контроле (табл. 3.1.6). В параметрах коагуляции отмечена активация внутреннего пути, повышение концентрации фибриногена при отсутствии значимых изменений внешнего пути коагуляции.
Выявленное однонаправленное повышение проатерогенных (ОХС и ХС-ЛПНП) и антиатерогенных (ХС-ЛПВП) липидных фракций при отсутствии различий в концентрации триглицеридов и расчетных индексах атерогенности в сочетании с усилением тромбоцитарно-коагуляционной активности заинтересовали нас в плане выявления факторов риска развития ангиопатий в различных клинических группах пациентов с СД 1. В связи с чем сопоставлены параметры метаболизма и гемостаза в зависимости от гендерно-возрастных характеристик, длительности заболевания, наличия и выраженности ангиопатий.
Установлено, что повышение концентрации ОХС, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП, альфа2-глобулинов и снижение гамма-глобулинов свойственно лицам обоего пола с СД 1 (табл. 3.1.7). Однако повышение концентрации ОХС, ХС-ЛПНП у женщин с СД 1 на 7% и 9% превысили показатели мужчин. Также в параметрах агрегации женщин выявлена более высокая ААКП со снижением числа случаев дезагрегации. Интегральная характеристика - площадь под кривой на 29% превышает соответствующие показатели мужчин (табл. 3.1.8). При этом значимых гендерных различий СОТ, тромбокрита, показателей коагуляции в т.числе АчТВ, концентрации ФГ, РФМК при СД 1 не обнаружено. Таким образом, принадлежность к женскому полу при СД 1 характеризуется более высокой концентрацией ОХС, ХС-ЛПНП и усилением ААКП со снижением способности к дезагрегации.
Сопоставление параметров метаболизма и гемостаза в зависимости от возраста выявило достоверно более высокие уровни ОХС, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП, во всех группах пациентов с СД 1 по сравнению со здоровыми сверстниками (табл 3.1.9). При этом отмечен возрастной прирост концентрации триглицеридов и ХС-неЛПВП на 21% и 26% у пациентов с СД 1 на шестом десятилетии при сравнении с двадцатилетними, отсутствующий в группе здоровых. В показателях белкового спектра у пациентов с СД 1 прослеживалось увеличение концентрации альфа2-глобулинов, а в группах двадцати- и тридцатилетних снижение гамма-глобулинов. В старшей возрастной группе имелось повышение концентрации креати-нина и снижение скорости клубочковой фильтрации.
Предиабет и впервые диагностированный сахарный диабет 2 типа
Выявленные изменения параметров метаболизма и гемостаза на ранних стадиях СД 2 типа - при продолжительности заболевания до года, заинтересовали нас в плане уточнения условий, роли ключевых патогенетических факторов и хронологии появления изменений. В связи с чем проанализированы и сопоставлены параметры углеводного обмена, липидного, белкового спектра, сосудистого, тромбоци-тарно-коагуляционного гемостаза и фибринолиза с антропометрическими данными, маркерами инсулинорезистентности, субклинического воспаления, оксида-тивного стресса у пациентов с предиабетом и впервые диагностированном СД 2 типа (ВДСД 2). При выполнении данного раздела работы мы так же пытались выяснить: имеются ли изменения параметров метаболизма и гемостаза на ранних стадиях нарушений углеводного обмена (НУО) и насколько существенны различия в изучаемых показателях у пациентов с предиабетом и ВДСД 2, нарушении толерантности к глюкозе (НТГ) и нарушении гликемии натощак (НГН).
В исследование вошли 64 некурящих добровольца в возрасте 40-65 лет, исходно считающих себя здоровыми и не получающие никакой медикаментозной терапии, у которых по данным скринига были выявлены, а затем и подтверждены выполнением перорального глюкозотолерантного теста (ПГТТ) ранние нарушения углеводного обмена - предиабет и ВДСД 2 типа. Контрольную группу составили не курящие здоровые люди без признаков метаболически-аномального фенотипа и не принимающие никаких препаратов (табл 3.2.2.1).
Группы были сопоставимы по полу и возрасту, однако у пациентов с НУО ИМТ в 1,5 раза, окружность талии в 1,4 раза и соотношение ОТ/ОБ в 1,2 раза превышали показатели контроля (p 0,001) (рис.3.2.2.1).
Анализ биохимических показателей наряду с гипергликемией, гиперинсули-немией и наличием инсулинорезистентности выявил широкий спектр метаболических изменений на ранних стадиях НУО (табл. 3.2.2.2).
Параметры липидного спектра у пациентов с ранними НУО носили атероген-ный характер, что проявлялось повышением концентрации ОХС и ХС-ЛПНП на 21%, Апо В на 52%, триглицеридов в 2,3 раза по отношению к контрольной группе, при этом индекс атерогенности составил 4,1. В протеинограмме выявлено повышение альфа2- и бета2-глобулинов на 6% и 19% соответственно. Концентрация СРБ в 2,2 раза, мочевой кислоты в 1,5 раза, мочевины на 28% превышали контроль. Отмечено повышение трансаминаз в большей степени за счет аланинамитрансфераз-ного компонента.
Выявленные биохимические изменения в большей части были сопряжены с антропометрическими показателями метаболически-аномального фенотипа, а также с маркерами гиперинсулинемии и инсулинорезистентности. В частности, определены связи средней силы между ОТ и концентрацией С-пептида, инсулина, HOMA-IR, СРБ, ТГ, ХС-ЛПВП (-), мочевой кислоты, АЛТ (табл. 3.2.2.3).
С гиперинсулинемией и ИР оказались достаточно тесно связаны СРБ, тригли-цериды, ХС-ЛПОНП, ХС-ЛПВП (-), мочевая кислота, трансаминазы. Уровень нато-щаковой гликемии коррелировал с окружностью талии, HOMA-IR (r=0,40, p 0,001), концентрацией С-пептида (r=0,32, p=0,01) и Апо В. Кроме того, по данным корреляционного анализа установлено наличие множественных прямых связей средней силы между С-реактивным белком и ОТ, ИМТ, а также уровнем ису-лина, HOMA-IR, натощаковой гипергликемией, HbA1с, ОХС, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПОНП, триглицеридами, Апо В, мочевой кислотой, АЛТ. Полученные данные подтверждают наличие субклинического воспаления на ранних стадиях НУО и сведения о его участии в механизмах формирования метаболических нарушений при СД 2 типа [174].
В настоящее время в качестве инициирующих факторов воспаления при СД 2 рассматриваются цитокины, обладающие, помимо провоспалительных, многофакторными влияниями на формирование ИР, процессы атерогенеза, изменения гемостаза [362]. Мы исследовали уровни ФНО- у пациентов на ранних стадиях НУО. Гипотетически категория обследуемых пациентов предполагала наличие минимум умеренное повышения концентрации данного цитокина. Однако при постановке и последующей перепроверке серий исследований сывороток в нашей работе значения оптической плотности пациентов с НУО оказались меньше оптической плотности калибровочного образца. И только у девяти пациентов из 88 обследуемых имелись ненулевые значения ФНО-. Таким образом, информационной составляющей при определении ФНО- на ранних стадиях НУО мы не обнаружили.
Неферментативное гликозилирование и оксидативный стресс также играют значимую роль в формировании метаболических нарушений при СД 2. Поскольку существует прямая зависимость между уровнем свободных радикалов и концентрацией продуктов ПОЛ, использован калориметрический метод определения перекисей в образцах плазмы для количественной оценки выраженности окислительного стресса у пациентов с ранними стадиями НУО.
По результатам исследования установлено четырнадцатипроцентное увеличение концентрации перекисей у пациентов с НУО по отношению к контролю [786 (657; 1119) мкмоль/л vs 690 (584; 792) мкмоль/л, p=0,03]. При этом общая антиоксидантная способность плазмы у пациентов с НУО превысила показатели контроля на 12% [246 (229; 266) мкмоль/л vs 220 (212; 253) мкмоль/л, p=0,01] (рис. 3.2.2.2) и продемонстрировала обратные связи умеренной силы (r=-0,37, p=0,003) с перекисями.
Прогностическая оценка биохимических и гемостазиологических показателей при сахарном диабете 1 и 2 типов
Изолированное изучение отдельных параметров гемостаза и метаболизма при сахарном диабете демонстрирует многофакторную ось гиперкоагуляции и прогностически неблагоприятных изменений углеводного, белкового, липидного обмена. Комплексных исследований, позволяющих оценить значимость вклада отдельных метаболических и гемостазиологических компонентов, а также выявить возможные влияния сахароснижающих препаратов разных групп на прогрессирование ан-гиопатий и выживаемость пациентов, выполненных на одном контингенте, больных нет. Поэтому завершающим фрагментом работы явилось выявление метаболических и гемостазиологических факторов, способствующих прогрессированию микро- и макрососудистых поражений за пятилетний период у пациентов с СД 1 (73 человека) и СД 2 типов (103 человека) с оценкой модифицирующих влияний сахароснижающих препаратов разных групп на развитие ангиопатий и выживаемость пациентов с СД 2 типа.
Среди пациентов, вошедших в данный фрагмент исследования наличие диабетической ретинопатии выявлено у 86% пациентов с СД 1 и 85% с СД 2, нефропатии - у 77% СД 1 и 70% с СД 2 типа. В подавляющем большинстве случаев выраженность микроангиопатий не превышала вторую стадию (табл. 3.8.1). Через пять лет появление или усугубление диабетической нефропатии отмечено у 21 % с СД 1 (р 0,001) и 24 % (p 0,001) при СД 2 типа, ретинопатии у 30% (р 0,001) vs 43% (p 0,001) соответственно. При этом значимых различий в скорости прогрессирова-ния микрососудистых поражений при СД 1 и СД 2 за пятилетний период не обнаружено (соответственно 2= 0,75 и 2,17 p 0,05).
По данным корреляционного анализа (табл. 3.8.2) установлены связи между прогрессированием микрососудистых поражений при СД 1 и уровнем НЬA1с (в случае нефропатии г=0,30, р 0,05 ретинопатии г=-0,37, р 0,05), дополняющиеся в случае нефропатии ассоциацией с концентрацией креатинина (г=0,39, р 0,05, скоростью клубочковой фильтрации (г=-0,34, р 0,05), выраженностью протеинурии (г=0,26, р 0,05), числом тромбоцитов (г=-0,27, р 0,05), концентрацией фибрино-гена(г=0,31, р 0,05), при ретинопатии - с изменениями липидного спектра: ОХС (1=0,26, р 0,05), ХС-ЛПНП (i=0,22, p 0,05), ХС-неЛПВП (r=0,22, p 0,05) и возрастом пациента (г=0,31, р 0,05). Последующее построение прогностической модели посредством метода «Деревья классификации» установило существенность вклада в развитие микроангиопатий каждого из перечисленных показателей. Наибольшую ранговую значимость для диабетической нефропатии (ДН) имеют концентрация креатинина, СКФ, число тромбоцитов и концентрация фибриногена, для ретинопатии (ДР) - показатели липидного спектра и возраст пациентов (рис. 3.8.1). Уровень HbAlc продемонстрировал значимость в формировании обоих микососудистых осложнений - диабетической нефро- и ретинопатии.
При СД 2 обнаружена связь риска прогрессирования микроангиопатий (ДН/ДР) с параметрами липидного (ХС-неЛПВП r=0,58/0,35, ОХС г=0,44/0,28, ХС-ЛПНП г=0,39/0,24, триглицеридов г=0,25/0,20 во всех случаях р 0,05), белкового спектра (фибриноген г=0,46/0,20, р 0,05, альфа2-глобулины г=0,22/0,20, р 0,05), ААКП (г=-0,17/0,25, р 0,05), показателями САД и ДАД (г=0,44/0,27 и г=0,30/0,26, р 0,05), дополняющимися в случае нефропатии связями небольшой силы с ИМТ и АчТВ (г=0,34 и г=-0,27 р 0,05, соответственно). Наиболее значимыми факторами прогрессирование диабетической нефропатии при СД 2 являются изменения концентрации липидов, ФГ, гипергликемия, усиление прокоагуляционного потенциала (укорочение АчТВ) (рис. 3.8.2), а в случае прогрессирования ретинопатии, помимо изменений липидного спектра - увеличение ААКП и повышение артериального давления.
В процессе анализа динамики развития макроангиопатий в наблюдаемых на протяжении пятилетнего периода времени группах установлено, что исходно лишь два пациента с СД 1 из 73-х, вошедших в данный фрагмент исследования, имели клинические проявления стенокардии, один - перенесенный инфаркт миокарда. Спустя пять лет зарегистрировано два новых случая стенокардии и один её про-гресссирования. У трех пациентов была выполнена ампутация конечностей в связи с развитием критической ишемии. Инсультов в нашем исследовании не было.
Таким образом, усугубление нелетальных макроангиопатий зафиксировано у 8% пациентов с СД 1. Смерть в данном контингенте констатирована у двух больных - вследствие сепсиса и ХПН.
Иная картина в отношении макрососудистых поражений выявлена при СД 2. Исходно 25% больных имели клинически манифестную стенокардию или перенесенный инфаркт миокарда в анамнезе. За пятилетний период прогрессирование или появление новых случаев стенокардии отмечено у 35 человек, инфаркт миокарда перенесли 10 и ампутацию н/конечностей 5 пациентов, острых нарушений мозгового кровообращения за период наблюдения не было. Таким образом, усугубление нелетальных макроангиопатий произошло у 49% больных СД 2 (p 0,001), что шестикратно превысило показатели при СД 1 (p 0,001). В этой группе зарегистрировано 10 смертельных исходов, шесть из них вследствие острой сердечно-сосудистой недостаточности, четыре от «других причин».
Анализ риска развития макроангиопатий при СД 2 обнаруживает тесные связи с показателями ХС-неЛПВП (г=0,67, р 0,05), фибриногена (г=0,82, р 0,05), АчТВ (г=-0,62, р 0,05), САД (г=0,74, р 0,05), ИМТ (г=0,54, р 0,05), связи средней силы с ОХС и ЛПНП (г=0,50 и г=0,45, р 0,05), слабые - с триглицеридами (г=0,25, р 0,05), гамма-глобулинами (г=0,21, р 0,05) и продолжительностью заболевания (г=0,29, р 0,05) (см.табл. 3.8.2). При этом наиболее значимое влияние на прогрессирование макроангиопатий оказывают повышение систолического артериального давления, концентрация фибриногена, ХС-неЛПВП и укорочение АЧТВ (рис. 3.8.3). У данного контингента обнаружены тесные связи между скоростью прогрессирования микро- и макрососудистых поражений, составившие в парах макроангиопатия -диабетическая ретино- и нефропатия г=0,65 р 0,001; г=0,71 p 0,001 соответственно.
Выявленные особенности влияния измененных биохимических, гемостазиоло-гических параметров, а также показателей АД и ИМТ на прогрессирование микро-и макроангиопатий использованы при создании математических моделей, прогнозирующих риск прогрессирования диабетической нефропатии, ретинопатии при СД 1 и 2 типов, а также макроангиопатии при СД 2 в течение пяти лет.
Для построения прогностических моделей использовали метод Деревья классификации. Построенные деревья классификации и соответствующие им алгоритмы представлены:
для СД 1 и диабетической нефропатии на рис. 3.8.4, алгоритм 1;
для СД 1 и диабетической ретинопатии на рис. 3.8.5, алгоритм 2;
для СД 2 и диабетической нефропатии на рис. 3.8.6, алгоритм 3;
для СД 2 и диабетической ретинопатии на рис. 3.8.7, алгоритм 4;
для СД 2 и диабетических макроангиопатий на рис. 3.8.8, алгоритм 5.
По алгоритмам 1-5 создана компьютерная программа «Прогностическая оценка вероятности сосудистых осложнений при сахарном диабете 1 и 2 типа», определяющая риск прогрессирования диабетической нефропатии, ретинопатии при СД 1 и 2 типов, макроангиопатии при СД 2.
Помимо изучения и оценки метаболических и гемостазиологических влияний на развитие сосудистых осложнений, выполнен анализ прогрессирования ангиопатий в зависимости от характера сахароснижающей терапии при СД 2 типа. Клиническая характеристика и биохимические показатели обследуемых контингентов от характера проводимого лечения представлены в табл. 3.8.3.
Существенных межгрупповых различий в биохимических показателях у пациентов, принимающих метформин, глибенкламид, гликлазид, инсулин и комбинации глибенкламида с метформином, глибенкламида с инсулином, инсулина с глибометом, не обнаружено, тогда как ААКП имела свои особенности. Так, в группе получающих гликлазид отмечена более низкая агрегацион-ная активность КП по отношению к принимающим глибенкламид, инсулин, глибомет и сопоставимая со здоровыми способность к дезагрегации (p=0,09). У получающих метформин дезагрегационная активность КП достоверно не различалась с гликлазидом ( p 0,05). Наименьшее прогрессирование микроан-гиопатий имело место в группе пациентов, принимающих метформин, наибольшее – глибенкламид (при сопоставлении по отношению к метформину скорости формирования ретинопатии и нефропатии 2 = 12,4 p 0,001 и 2 = 5,32 p 0,05 соответственно). Скорость прогрессирования микрососудистых поражений у пациентов, принимающих гликлазид, инсулин, глибомет и комбинации инсулина с глибенкламидом, а также инсулина с глибенкламидом и метформином, занимала промежуточный характер и значимых различий с группами, использующими метформин и глибенкламид, не обнаружила (рис. 3.8.9).При этом корреляционные связи в парах прогрессирование микроангио-патий - параметры углеводного, белкового, липидного обмена, тромбоцитар-ной активности в группе метформина отсутствовали, тогда как у принимающих глибенкламид имелись тесные связи между прогрессированием ретинопатии и АЧТВ, числом тромбоцитов, показателем тромбокрита, способностью к дезагрегации (r=-0,59 p=0,03; r=0,66 p=0,01; r=0,59 p=0,03; r=1,0 p=0,03 соответственно), нефропатии - с АчТВ (r=-0,54 p=0,04), параметрами агрегации (площадь r=0,68 p=0,01; степень r=0,54 p=0,04; скорость агрегации r=0,82 p 0,001, дезагрегация r=1,0 p=0,01; интенсивность реакций выброса r=0,65 p=0,03).
Прогрессирование нелетальных макрососудистых поражений значимо ниже у пациентов, принимающих метформин, гликлазид и инсулин, по сравнению с глибенкламидом и фиксированным сочетанием глибенкламида с мет-формином (табл 3.8.4).