Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Комбинированное и комплексное лечение меланомы кожи: современное состояние и перспективы (обзор литературы)
1.1. Этиопатогенез меланом кожи
1.2. Клинико-гистологическая характеристика меланомы
1.3. Хирургическое лечение первичных меланом
1.4. Комбинированное лечение меланом кожи
1.5. Адъювантная химиотерапия неметастатической меланомы
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования
2.1 Клиническая характеристика больных
2.2. Методы комбинированного и комплексного лечения
ГЛАВА 3. Результаты комбинированного и комплексного лечения больных меланомой кожи
3.1. Результаты традиционного комплексного лечения (1 группа)
3.2. Результаты комбинированного лечения с крупнофракционным предоперационным облучением (2 группа)
3.3. Результаты комплексного лечения с крупнофракционным предоперационным облучением (3 группа)
3.4. Сравнительный анализ результатов комбинированного и комплексного лечения меланомы в трех группах
ГЛАВА 4. Побочные эффекты лучевой и химиотерапии у больных меланомой кожи
4.1. Побочные эффекты предоперационной лучевой терапии
4.2. Побочные эффекты адъювантной химиотерапии
ГЛАВА 5. Экономические аспекты применения интенсивного предоперационного облучения в лечении меланомы кожи
Заключение
Выводы
Практические рекомендации
Список литературы
- Этиопатогенез меланом кожи
- Адъювантная химиотерапия неметастатической меланомы
- Клиническая характеристика больных
- Результаты комбинированного лечения с крупнофракционным предоперационным облучением (2 группа)
Введение к работе
1. Актуальность проблемы.
Биологические особенности злокачественной меланомы, характеризующие ее чрезвычайную агрессивность у ряда больных и непредсказуемость течения, является причиной постоянного внимания клиницистов и морфологов. В структуре онкологической заболеваемости она занимает одно из последних мест. Удельный вес колеблется от 1 до 4% всех злокачественных опухолевых новообразований. В то же время, по сводным статистическим данным, за последние 10 лет прирост заболеваемости составил более 14% [3, 5, 7, 20, 22, 31, 53, 61]. В Архангельской области за последние 15 лет число первично выявленных больных меланомой увеличилось в 5 раз. Наибольший средний ежегодный прирост отмечается в Скандинавских странах (6%), Новой Зеландии (7%), в Швеции и Израиле (11%) [71,84,87].
Интенсивное нарастание показателей заболеваемости и смертности, отмеченное в различных странах, в последние годы вызывает у онкологов справедливое беспокойство. Если наметившаяся тенденция не изменится, то меланома постепенно перейдет из категории "редких" в категорию "частых" опухолей. В ряде стран количество больных удваивается за каждые 6-8 лет [8, 20, 26, 31, 37, 142]. Так, в Германии заболеваемость меланомой составляет 6-8 на 100 тысяч населения, смертность 1,6-2,4 на 100 тыс.; в Северной Ирландии в 1985 г. заболеваемость составляла 4,6 на 100 тыс.; в Шотландии в 1986 г. - 4,6 на 100тыс.[87,89, 142].
Данная тенденция, согласно опубликованным статистическим данным, не обошла и Россию. Грубый показатель заболеваемости в 1993 г. составлял 2,5 и 3,6 на 100 тыс. мужского и женского населения, в 2000 г. - 3,1 и 4,7 соответственно. В Архангельской области в 1989 году заболеваемость меланомой составляла 2,9, а в-1994 году достигла уровня 4,0 на 100 тысяч населения (прирост - 37,9%). Смертность от меланомы в РФ в 1989 году составила 1,1, а в 1994 году - 1,6 на 100 тысяч, 6% больных меланомой от числа впервые выявленных, погибает на 1 году жизни [1, 4, 24, 25, 38, 39, 53].
В настоящее время никем не оспаривается ведущая роль хирургического иссечения в лечении первичной локальной, либо регионарно распространенной кожной меланомы. В течение многих лет, стандартной методикой лечения меланомы любой толщины, на основе рекомендаций, изложенных в руководстве Handley, было широкое иссечение с отступлением от края опухоли до 5 сантиметров. Однако в последние 15 лет появились доказательства того, что тонкие меланомы (< 1,0 мм) можно резецировать в более узких границах без ухудшения выживаемости [54, 58, 62, 73, 84, 88, 91]. Недавние исследования ВОЗ подтвердили возможность уменьшения границ хирургического вмешательства [60, 69, 82, 90, 96, 129].
В то же время, несмотря на приверженность части онкологов к монолечению меланомы с тактикой ожидания рецидивов и/или метастазов после «радикальной» операции, все больше сторонников находит тактика использования нескольких методов специального лечения одного больного. Условно новые пути лечения злокачественной меланомы в первую очередь связаны с применением комбинированного и комплексного лечения.
Облучение, как единственный метод лечения, используют обычно с паллиативной целью [119]; предоперационное облучение первичной и регионарной опухолей может улучшить местные результаты, поскольку уменьшается жизнеспособность наиболее злокачественных клеток меланомы, которые могут остаться в операционном ложе [43]. Сведения о чувствительности меланомы к ионизирующему излучению разноречивы. Некоторые авторы [102, 132, 133, 134] относят эту опухоль к числу радиорезистентных, другие полагают, что меланома может иметь широкий гетерогенный спектр радиочувствительности (Trott К. R., 1991) при среднем значении экстраполяционного числа а/(3 около 8, что соответствует радиочувствительности нормального эпителия. Прямой зависимости между подведенной дозой и степенью регрессии, как правило, не отмечается (М.М. Нивинская и соавт., 1966). По этой причине вопрос о размере фракционной и суммарной дозы лучевой терапии в комбинированном лечении остается открытым.
Высокая частота лимфо- и гематогенного метастазирования злокачественной меланомы диктует целесообразность применения системного лекарственного лечения. Предложены и используются относительно активные химиопрепараты, в первую очередь производные циклической нитрозомочевины и имидазол-карбоксамид (ДТИК), позволяющие достичь объективного эффекта у 20% больных с генерализованной опухолью [57, 78]; однако сведения об их применении в комплексном лечении противоречивы, в ряде исследований не удалось уменьшить частоту и отсрочить время появления метастазов [35].
Учитывая вышеизложенное, в настоящее время необходимы дальнейшие шаги в модификации лечения злокачественных меланом с использованием всех средств, имеющихся на вооружении современной онкологии.
2. Цель и задачи исследования:
Целью настоящего исследования является повышение эффективности
комбинированного и комплексного лечения больных меланомой кожи
посредством использования нетрадиционного интенсивного
крупнофракционного курса короткодистанционной рентгенотерапии.
Исходя из указанной цели, были поставлены следующие задачи:
1. Изучить ближайшие и отдаленные результаты комбинированного и
комплексного лечения с применением облучения крупными фракциями и
обычного фракционирования дозы.
2. Оценить влияние адъювантной химиотерапии на общую и
безрецидивную выживаемость при традиционном и крупнофракционном
предоперационном облучении.
3. Провести сравнительную оценку частоты локального
прогрессирования и отдаленных метастазов меланомы при различных
методах лечения
4. Изучить частоту и характер осложнений > лучевого лечения и
химиотерапии.
5. Проанализировать затраты на традиционное и нетрадиционное комбинированное и комплексное лечение больных меланомой кожи.
3. Положения, выносимые на защиту.
Использование предоперационного облучения крупными фракциями дозы приводит к улучшению выживаемости больных меланомой кожи за счет усиления локального воздействия на опухоль.
Адъювантная цикловая химиотерапия с использованием препарата детисен способствует повышению общей и безрецидивной выживаемости больных меланомой кожи с высоким уровнем инвазии и/или регионарными метастазами.
Использование интенсивного предоперационного облучения способствует значительному снижению затрат на комбинированное и комплексное лечение больных меланомой кожи
4. Научная новизна.
Впервые проведен сравнительный анализ непосредственных, ближайших и отдалённых результатов лечения больных меланомой кожи при традиционном и крупнофракционном предоперационном облучении с применением адъювантнои химиотерапии. Подтверждена клиническая целесообразность применения крупнофракционного облучения с позиций усиления локального контроля опухоли. Установлено положительное влияние на прогноз выживаемости больных распространенной меланомой кожи адъювантнои химиотерапии с препаратом дакарбазин.
5. Практическая ценность.
Высокая клиническая и экономическая эффективность и воспроизводимость методики крупнофракционного предоперационного фракционирования позволяет рекомендовать ее использование в клинических учреждениях онкологического профиля, располагающих соответствующей аппаратурой. Анализ эффективности различных схем адъювантной химиотерапии показал наиболее высокую противоопухолевую эффективность по показателям выживаемости и частоты отдаленных метастазов препарата дакарбазин.
6. Апробация работы.
Основные положения диссертации доложены:
на XII Всесоюзном съезде рентгенологов радиологов (Ленинград, 1990).
на VI Всероссийском съезде рентгенологов радиологов (Самара, 1992).
на заседании Архангельского областного общества онкологов;
- на заседании Архангельского областного научного общества хирургов (март 1995 г.);
на научно-практической конференции "50 лет онкологической, службе Архангельской области " (март 1996 г.)
на У11 Всероссийском съезде рентгенологов и радиологов ( Москва- Челябинск, 2001 г).
на Невском радиологическом форуме (Санкт-Петербург, 2003г).
На 1У Российском форуме « Радиология- 2003» (Москва, ЗООЗг).
на коллегии Министерства здравоохранения Российской Федерации «Современные информационные ресурсы в организации здравоохранения» (Москва, 2003г).
7. Публикация результатов исследования.
По теме диссертации опубликовано пять печатных работ в центральной и местной печати , в том числе раздел в монографии.
8. Реализация результатов работы.
Результаты проведённых исследований внедрены в практику работы Архангельского областного онкологического диспансера. Полученные данные используются в педагогическом процессе на кафедрах лучевой диагностики и лучевой терапии, клинической онкологии Северного государственного медицинского университета.
9. Объём и структура диссертации.
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, трёх глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указания литературы. Работа изложена на 139 страницах машинописного текста, включает 28 таблиц и 9 иллюстраций. Библиографический указатель содержит 49 отечественных и 125 зарубежных работ.
Работа выполнена в отделениях общей онкологии и химиотерапии Архангельского областного онкологического диспансера и является фрагментом научно-исследовательской программы "Нетрадиционные методы диагностики и лечения злокачественных новообразований" (№ госрегистрации 074000248), осуществляемой совместно Архангельским областным клиническим онкологическим диспансером, Северным государственным медицинским университетом и Рентгено-радиологическим научным центром МЗ РФ, г. Москва.
Этиопатогенез меланом кожи
Меланома кожи - наиболее часто встречающаяся злокачественная пигментная опухоль, возникающая в эпидермисе. Термин "меланома" впервые предложил в 1838 году английский врач Carswell. Опухоль возникает из меланоцитов, присутствующих во всех областях кожи, а так же в оболочках глаза, верхних дыхательных путях, желудочно-кишечном и мочеполовом трактах.
В последние годы злокачественной меланоме кожи, когда-то довольно редкому злокачественному заболеванию, посвящается всё больше исследований. Причинами возрастающего интереса к этой опухоли служат высокие темпы роста заболеваемости, учащение смертности. Меланома составляет около 1,5-3% всех видов рака, однако в последние десятилетия прирост заболеваемости во всем мире на - 8% в год [Baccard Michel, 1993; M.Mihm, R.LBarnhill, 1995]. В США этот рост опережает рост других форм рака. Согласно оценкам Американского Ракового общества к 2000 году у 1 из 100 жителей возникнет меланома [Thompson L.W., 1990]. По статистическим данным, за последние десять лет в России также неуклонно увеличивается заболеваемость меланомой кожи. Так, за этот период прирост заболеваемости составил у мужчин - 26,3%, у женщин - 13,8%. В Архангельской области в 1989 году заболеваемость меланомой составляла 2,9 на 100 тыс., в 1994 году - 4 на 100 тысяч населения [Двойрин В.В., Аксель Е.М.1992Г.].
Причинами увеличения заболеваемости меланомой считают повышенную инсоляцию воздействие вредных факторов окружающей среды. Изменение концентрации озона в атмосфере, несомненно, влияет на интенсивность солнечной радиации. Для населения, проживающего на Европейском Севере, воздействие УФ-радиации играет особую роль по двум причинам: во-первых, в связи с большими сезонными перепадами интенсивности солнечной радиации, обусловленными климато-географическими особенностями региона; во-вторых -из-за прогрессирующего снижения содержания озона в атмосфере, составляющего по сводным литературным данным 1-2% от уровня предыдущего года. Последние десятилетия характеризуются устойчивой тенденцией уменьшения общего содержания озона и в глобальном масштабе, при более заметном падении содержания озона в полярных и северных широтах, включая Архангельскую область.
Статистические исследования во многих странах мира [Блинов Н.Н., 1987, Вагнер Р.И., 1990, Заридзе Д.Т., 1992, Иконописов Р.Л., 1977, Кустов В.И., 1987, Трапезников Н.Н., 1976, Хонелидзе Г.Б., 1981, Шанин А.П. 1959, Garbe С, 1989, Jackson R. 1983, Kopf A.W., 1988, Weib J., 1990] показывают, что частота возникновения злокачественной меланомы увеличивается, особенно среди людей со светлой кожей и подвергающихся действию солнечных лучей. Меланома - прежде всего болезнь белой расы. Чернокожие и азиаты, имеющие интенсивную пигментацию, болеют реже, исключение составляют японцы, среди них частота заболевания выше и увеличивается с «европейскими» темпами. Пигментный феномен людей европейского происхождения предрасполагает к большему риску меланомы из-за недостаточной защиты от солнечной радиации или неспособности к выработке пигмента в коже. Существует взаимосвязь между частотой меланомы у белых людей и географической широтой [Блинов КН., 1987, Crombie I.К. 1979, Garbe С, 1989].
Учитывая, что уровень УФО нарастает по мере приближения к зоне экватора, можно предположить, что в странах, расположенных на этой широте, и должен регистрироваться высокий уровень заболеваемости меланомой кожи. Однако подобная корреляция прослеживается далеко не везде. Это связано с "противоборством", с одной стороны, внешних факторов, способствующих возникновению меланомы (интенсивность солнечной радиации), с другой конституциональных (характер пигментации кожи), препятствующих развитию опухоли.
Анализ заболеваемости на Австралийском и Европейском континентах показал, что она возрастает по мере удаления от экватора. В странах Северной Европы преобладают люди со светлой кожей, светлыми и рыжими волосами, голубыми глазами/множеством веснушек. В Австралии и Израиле множество мигрантов из Европейского континента. Риск возникновения меланомы повышен у людей со слабой пигментацией кожи, не склонных к загару, а также имеющих большое количество невусов. В США меланома чаще встречается у взрослых белых и увеличивается по мере приближения к экватору.
Реакция кожи на солнечное воздействие является важным показателем риска меланомы. Реакция на загар используется в качестве индикатора острого интенсивного воздействия ультрафиолетовых лучей, вероятно со значительным повреждением ДНК, а также полным отсутствием защиты от УФО. Загорание в детстве или юношеском возрасте, количество загаров, сильные солнечные ожоги увеличивают риск меланомы. Uolman и Armstrong подчеркнули, что неспособность загореть (т.е. фототип кожи 1) является фактором риска, не зависящим от стремления загореть, и является более важным, чем конституциональный цвет кожи.
Семейная меланома встречается в 6-12% всех случаев злокачественной меланомы. Согласно обзору Greene и Fraumeni, в 50% пораженных семей отмечалась меланома у родителя и одного ребенка. В 1967 году Anderson et al. на основании анализа семейной меланомы, пришли к заключению, что меланома наследуется по аутосомному механизму, возможно, доминантному.
По мнению Wright, в 50% случаев злокачественной меланоме предшествуют невусы. Webster считает, что эта цифра составляет 65%, a Afleck - даже 84%. Однако ряд авторов [Lund и Kraus, 1962; Helwig 1963; Clark с соавт.,1969], считают, что меланома может развиться на клинически нормальной коже de novo.
Адъювантная химиотерапия неметастатической меланомы
Хирургическое иссечение остаётся главным лечебным подходом при лечении меланом кожи. В 1907 году Handley впервые установил тенденцию первичных меланом кожи к местному распространению в тканях и описал феномен пермеации, заключающийся в росте опухоли по лимфатическим сосудам кожи в виде стержня на значительное расстояние от визуально определяемых границ первичной опухоли (Раков А.И., Хачатурян Л.М., 1971). На этом основании было предложено широко иссекать первичную меланому кожи, отступя от её видимых границ не менее 5 см. В дальнейшем оказалось, что такой объём иссечения первичной опухоли не всегда гарантирует стойкое излечение больного. Поэтому в течение последующих 60 лет, многие специалисты либо подтверждали рекомендации Handley, либо высказывались за более широкие границы иссечения первичных меланом кожи - до 10 и более см от видимого края опухоли [Simonart J., 1967; Jones W.H., Roberts M., 1968; Fitzgibbon G.M., 1967]. Однако даже сверхрадикальное иссечение первичных меланом кожи так и не позволило свести к нулю частоту возникновения после операции местных рецидивов и метастазов.
Стало понятно, что причины возникновения последних могут заключаться не только в недостаточности границ иссечения первичной опухоли, и что беспредельно расширять эти границы, очевидно, не имеет смысла. В последние 15 - 20 лет в отечественной и зарубежной литературе подавляющее большинство авторов не рекомендует расширять границы иссечения первичной опухоли более чем на 5 см от её видимого края. Напротив, после того, как W.H. Clark et al., и A. Breslow установили, что частота возникновения рецидива опухоли после операции зависит от глубины врастания меланомы в подлежащие ткани и; от ее толщины, появились попытки индивидуализировать объем хирургического лечения в зависимости от этих двух факторов.
В последние 15 лет появились доказательства того, что тонкие меланомы ( 1,0 мм) можно резецировать в более узких границах без ухудшения выживаемости [R.L Barnhill, М.С. Mihm, Т.В. Fitzpatrick, A.Sober, 1995]. Недавние исследования Всемирной Организации Здравоохранения подтвердили возможность уменьшения границ хирургического вмешательства. Так, рекомендуются следующие границы иссечения первичной меланомы в зависимости от толщины опухоли: при толщине опухоли 1,0 мм необходимо отступить от края опухоли не менее 1 см; 1,0-1,5 мм - 1,5 см; 1,5-4,0 мм - 2-3 см; и при толщине более 4 мм рекомендуется отступить от края опухоли не менее 3 см. Иссечение опухоли должно распространяться в подкожно-жировую клетчатку для получения заживления раны первичным натяжением. Однако в некоторых анатомических местах, и ситуациях может потребоваться пластика с применением кожных лоскутов, например, в дистальных частях конечностей. В 1980 году программа ООН по меланоме начала рандомизированные исследования с первичной меланомой не толще 2 мм для определения границ иссечения. Процент выживаемости за 8 лет составил 89% среди больных подвергшихся иссечению в узких пределах, по сравнению с 90,3% больных с широким иссечением опухоли. Рандомизированные исследования программы ВОЗ по меланоме показывает, что ширина резекции не оказывает влияния на; частоту излечения и общую выживаемость больных с I стадией. [Национальный институт Рака, Милан N.Cascinelli, F.Balli].
В настоящий момент все разнообразие мнений о необходимом объеме иссечение первичных меланом можно свести к следующему:
1: Большинство авторов по-прежнему стоят на позициях необходимости только широкого иссечения первичных меланом кожи, с отступом от видимых границ не менее 3 - 5 см [Braun-Falco О., 1987; Hoffman К/, 1985; Varilzadeh F. 1986]. Существует мнение о том, что при хирургическом лечении следует ориентироваться также и на размеры самой первичной опухоли по плоскости. Так, по данным Bagley FH. ["], операционный разрез должен отстоять от видимого края опухоли на два ее диаметра.
2. Некоторые специалисты считают, что вопрос об адекватных границах иссечения первичной опухоли должен решиться индивидуально в зависимости і от прогностических факторов Clark-Breslow. Balch СМ. [ ] в 1985 г. предложил следующую хирургическую тактику: при меланоме in situ операционный разрез можно проводить отступя 0,5 - 1,0 см от видимого края опухоли, при толщине первичной опухоли менее 1,0 мм - 1-2 см, а при толщине меланомы более 1,0 мм - 3 см. По мнению Davis NC. [ ], при I и II уровнях инвазии допустимо иссечение с отступом от видимых краев опухоли 2 см, а при III уровне инвазии - уже необходимо отступать 5 см.
3. По сообщениям некоторых авторов [Sondergaard К., Schou G.], объем иссечения первичных меланом кожи вообще не влияет на прогноз заболевания, так как основное значение для прогноза имеют факторы Clark-Breslow. Это последнее мнение послужило основанием к тому, что ряд специалистов сегодня предлагают в лечении первичных меланом кожи; широко использовать эксцизионную и даже инцизионную биопсию, которая, по их сведениям, не только не наносит вреда пациентам, но и помогает планировать дальнейшее лечение.
Остаются противоречия относительно предпочтительности планового (Elective Lymph Node Dissection - ELND) или отсроченного (Delayed Lymph Node Dissection - DLND) иссечения лимфоузлов. Операция остается единственным методом выбора в лечении метастазов в лимфоузлы при меланоме кожи.
Основные аргументы в пользу отказа от ELND (плановой лимфаденэктомии):
1) Признание, что меланома сначала метастазирует в регионарные лимфоузлы и лишь затем отдаленно гематогенным путем. Однако имеются доказательства того, что распространение метастазов не всегда идет через регионарный лимфоузел. В регистре программы ВОЗ по меланоме только в 49% случаев первый рецидив происходил в местные лимфоузлы, при этом у 21% больных возникали отдаленные метастазы, а у 30% - одновременное метастазирование в регионарные лимфатические узлы и в отдаленные органы;
2) Все главные прогностические факторы (пол, максимальная толщина опухоли, место первичной опухоли: или изъязвления) помогают идентифицировать таких больных на риск метастазирования, но не удается предсказать расположение местного или отдаленного метастаза;
Клиническая характеристика больных
В соответствии с использованными методами лечения, выделены три группы больных:
1 группа - группа традиционного комплексного лечения: 59 больных, которым проведена предоперационная короткодистанционная рентгенотерапия в традиционном режиме фракционирования (ТФ) до СОД=50-70 Гр с последующими широким иссечением опухоли через 2-3 недели и 2-4 курсами адъювантной химиотерапии (исторический контроль);
2 группа - группа нетрадиционного комбинированного лечения: 58 больных, получивших интенсивное предоперационное облучение в режиме крупного фракционирования (КФ) в дозе 50 Гр с последующей через 2-48 часов радикальной операцией, без адъювантной химиотерапии. Эта группа больных была выделена специально, учитывая разноречивые данные об эффективности дополнительного лекарственного лечения (см. главу 1);
3 группа - группа нетрадиционного комплексного лечения: 83 больных, получавших лечение, аналогичное таковому во 2 группе, но с адъювантной химиотерапией.
Всем больным для исключения отдаленных метастазов выполнен обязательный объем обследования, включавший рентгенологическое исследование органов грудной клетки, ультразвуковое исследование органов брюшной полости и зон регионарного метастазирования. С 1992 г. проводили УЗИ первичной опухоли и регионарных лимфатических узлов высокочастотным датчиком. По показаниям применяли статическую сцинтиграфию скелета и печени, РКТ головного мозга и других паренхиматозных органов.
Визуальный осмотр первичной опухоли и пальпацию регионарных лимфатических узлов с 1992 г. дополняли ультразвуковым исследованием с высокочастотным датчиком. Проведение такого исследования позволяет до операции ориентировочно определить толщину первичной опухоли, исключить (или подтвердить) ее внутрикожное распространение, достоверно определить размеры и структуру регионарных лимфоузлов, и таким образом, точнее стадировать опухоль.
Всем пациентам, которым проводился предоперационный курс короткодистанционной рентгенотерапии, диагноз меланомы подтвержден цитологически посредством взятия отпечатков или соскобов с первичного очага, и/или выполнения диагностической пункции увеличенного лимфатического узла.
Распределение больных по полу было примерно равномерным. Большинство составляли женщины, их доля варьировала от 70 до 78%, что в целом соответствует опубликованным статистическим данным.
Что касается возраста пациентов, то по этому показателю обнаружено явное несоответствие между группами. Доля больных пожилого и старческого возраста была явно больше во 2 группе больных, получавших комбинированное лечение (без адъювантной химиотерапии). Средний возраст больных в этой группе составил 56,9±3,1 года, тогда как в 1 и 3 группах - 46,4±3,0 (Р=0,000006) и. 48,7+2,2 года (Р=0,00007). Рандомизации больных при отборе в группы лечения не проводили, поэтому очевидно, что в адъювантной химиотерапии большинству пациентов группы комбинированного лечения отказывали, исходя из формального противопоказания - их возраста. В силу этой причины последующий анализ результатов лечение будет произведен с учетом возраста больных.
Известно, что локализация первичной опухоли влияет на выбор лечебной тактики. Так, объем иссечения первичной опухоли, локализованной на коже лица, может существенно отличаться от такового при прочих локализациях; при расположении первичного очага на туловище могут возникнуть трудности в определении путей регионарного лимфооттока. Это в ряде случаев может повлиять на прогноз. - Распределение больных по расположению первичного очага нашло отражение в табл. 2.
Результаты комбинированного лечения с крупнофракционным предоперационным облучением (2 группа)
Традиционное комплексное лечение в условиях отделения общей онкологии Архангельского областного клинического онкологического диспансера получили 59 больных меланомой кожи (1 группа) в период с февраля 1983 года по январь 1997 года. Все больные находятся под наблюдением в течение не менее 5 лет, в среднем -14,3 года.
Эффективность лечения оценивали путем анализа показателей средней продолжительности жизни, кумулятивной общей и безрецидивной выживаемости, частоты местных рецидивов и отдаленных метастазов. Расчет показателей выживаемости проводили на декабрь 2002 г. Каждый из перечисленных показателей в дальнейшем подвергали детальной статистической обработке с помощью компьютерных средств.
К моменту анализа были живы 21 больной при сроке наблюдения от 106 до 280 месяцев. Высокий показатель стандартного отклонения показателя средней продолжительности жизни можно объяснить значительными сроком наблюдения и разбросом показателей выживаемости (3-280 мес), а также относительно небольшим числом наблюдений.
Показатели общей и безрецидивной выживаемости больных меланомой кожи, получавших традиционное комплексное лечение (предоперационная ЛТ в режиме ТФ + хирургическое иссечение + 4-6 курсов ПХТ дактиномицин-винкристин).
Изучено влияние демографических и конституциональных факторов больных меланомои кожи на показатели выживаемости
В современной литературе имеются указания на более высокие показатели эффективности лечения меланомы кожи у женщин. Данные нашего исследования согласуются с литературными: на всех анализируемых годовых рубежах показатели выживаемости пациенток выше, чем у мужчин на 11,1-23,5% (различия недостоверны вследствие недостаточного количества наблюдений, Р 0,05).
Возраст больных, получавших конвенциальный вариант комплексного лечения, согласно нашим данным, не повлиял на прогноз: к пятому году наблюдения во всех возрастных подгруппах живыми наблюдались около половины больных.
Локализация первичной опухоли, как видно из таблицы, оказывала существенное влияние на прогноз выживаемости. При локализации первичного очага на конечностях более 1, 3 и 5 лет были живы 100,0, 78,1 и 59,4% больных, тогда как в случае его расположения на туловище - 84,0 (х2=5,5; Р 0,05), 48,0 (Х2=5,6; Р 0,05) и 36,0% соответственно. Анализ показал, что частота гематогенных метастазов в группе традиционного лечения достоверно выше при локализации первичного очага на туловище - 17/24 (70,8%), при его локализации на конечностях - 14/32 (43,8%), х2=4,1, Р 0,05. Учитывая то, что частота локальных рецидивов была одинаковой при любой локализации (у 20,8 и 21,9% больных), это указывает на более высокий метастатический потенциал меланомы туловищной локализации и необходимость больших усилий, направленных на системный контроль. Сравнительный анализ показателей выживаемости больных с опухолью, локализованной в области головы/шеи, затруднен в связи с недостаточным количеством наблюдений.
Традиционное комплексное лечение по критерию отдаленной выживаемости оказалось наиболее эффективным у больных с наиболее часто встречавшейся меланомой эпителиоидного строения - 58,8%. При прочих гистологических вариантах 5-летняя выживаемость не превышала 33,3%, различия недостоверны из-за недостатка наблюдений.
Согласно нашим сведениям, выживаемость больных меланомой кожи, получавших традиционное комплексное лечение, при I и II стадии была одинаковой. При III стадии она была достоверно ниже по показателю 3-летней --44,0% (при I стадии 80,0%, х2=6Д Р 0,01; при II стадии 77,8%, х2=3,1, уровень достоверности - 79,4%) и 5-летней - 20,0% (при I стадии 72,0%, х2=13,1, Р 0,001; при II стадии 66,7%, х2=6,6, РО.05) выживаемости. Составлены достоверные линейные уравнения регрессии выживаемости в течение 1 (F=5,4, Р=0,02), 3 (F=7,8, Р=0,007) и 5 лет (F=17,0, Р=0,0001) в зависимости от стадии. Таким образом, стадия опухоли является значимым фактором, влияющим на прогноз выживаемости при традиционном комплексном лечении.
Анализ выживаемости в зависимости от глубины инвазии меланомы (критерий Т), показал, что 1-, 3- и 5-летние показатели находятся на примерно одинаковом уровне при опухолях Тг-Т4 (различия недостоверны). Более глубокое проникновение опухоли в дерму, выявленное у 5 пациентов, приводило к резкому ухудшению результатов: показатели выживаемости были ниже, чем при опухолях меньшего уровня инвазии, на 22,5-40,0% (различия недостоверны, мало наблюдений).
Наиболее существенное влияние на прогноз выживаемости в 1-й группе оказало состояние регионарного лимфоколлектора на момент лечения. При отсутствии метастазов в регионарных лимфатических узлах более 1, 3 и 5 лет жили 100,0, 80,6 и 69,4% больных. При наличии гистологически подтвержденного (и удаленного) регионарного метастаза (-ов) соответствующие показатели составили 82,6%, 39,1% (х2=Ю,5, РО.01) и 17,4% (х =15,2, РО.001). Учитывая то, выживаемость трех больных, с N2 составила 3-12 мес, опухоли такой распространенности можно считать первично-генерализованными и после лучевого и хирургического этапов проводить лечебные курсы химиотерапии, не дожидаясь подтверждения их системного распространения.
С другой стороны, у троих больных этой группы с первично установленным No, позднее (через 7-161 месяц) возникли регионарные метастазы, во всех трех случаях не сочетавшиеся с отдаленными. Эти очаги были удалены после предоперационного облучения, всем троим больным проведены дополнительные курсы химио/иммунотерапии. Двое из них живы по настоящее время, один умер от причины, не связанной с основным заболеванием.
Подгруппа больных с No интересна и с точки зрения этапности распространения опухоли. До настоящего времени открыт вопрос, может ли профилактическое удаление регионарных лимфатических узлов способствовать улучшению результатов. Части пациентов с No была проведена профилактическая лимфаденэктомия. Мы провели анализ выживаемости больных без исходного поражения регионарного лимфоколлектора с разделением по этому признаку (табл. 8).
![Лучевая терапия в комплексном лечении акральных меланом кожи [Электронный ресурс]](/i/i/4329/187896.png "Лучевая терапия в комплексном лечении акральных меланом кожи [Электронный ресурс] Борисова Татьяна Николаевна")
![Место профилактической лимфаденэктомии в комплексном лечении меланомы кожи туловища и конечностей [Электронный ресурс]](/i/i/4386/193630.png "Место профилактической лимфаденэктомии в комплексном лечении меланомы кожи туловища и конечностей [Электронный ресурс] Ахметов Ильяс Рафкатович")
