Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Введение 4-9
1.1. Актуальность 4-6
1.2.Цель и задачи 7
1.3. Научная новизна 7
1.4. Практическая новизна 7-8
1.5.Положения, выносимые на защиту 8
1.6. Апробация работы и публикации 9
1.7.Конкурсная поддержка исследования 9
Глава 2. Обзор литературы 10-31
2.1. Определение и эпидемиология 10-11
2.2. Диагностика МРЩЖ 11-20
2.3. МРЩЖ при синдромах МЭН 2 типа 20-24
2.4. Соматические мутации генов RET и RAS 24-26
2.5. Хирургическое лечение 26-27
2.6. Послеоперационное наблюдение 27-29
2.7. Лечение распространенных форм МРЩЖ 29-31
Глава 3. Материалы и методы 32-38
3.1. Объем, общая структура проведенных исследований 32
3.2. Характеристика групп больных 33-34
3.3. Клиническое и физикальное обследование 34
3.4. Лабораторные методы 34-35
3.5. Молекулярно-генетическое исследование 35-37
3.6. Инструментальные методы 37-38
3.7. Статистический анализ 38
Глава 4. Результаты собственных исследований 39-70
4.1. Общая характеристика групп 39-40
4.2. Роль онкомаркеров в диагностике МРЩЖ 40-44
4.3. МРЩЖ менее 1 см 44-45
4.4. Стимуляционный тест с глюконатом кальция 45-48
4.5. УЗИ в диагностике МРЩЖ 48-49
4.6. Информативность ТАБ в диагностике МРЩЖ 49-53
4.7. МРЩЖ в рамках синдромов МЭН 2 типа 53-59
4.8. Спорадический МРЩЖ 59-62
4.9. Результаты хирургического лечения 62-67
4.10. Информативность оценки уровня онкомаркеров через 72 часа после оперативного лечения 67-68
4.11. Роль СА19-9 в оценке агрессивности МРЩЖ 69-70
Глава 5. Обсуждение результатов исследования 71-79
Выводы 80-81
Практические рекомендации 82
Список сокращений 83
Список литературы 84-104
Приложения 105
- Диагностика МРЩЖ
- Роль онкомаркеров в диагностике МРЩЖ
- МРЩЖ в рамках синдромов МЭН 2 типа
- Результаты хирургического лечения
Введение к работе
Медуллярный рак щитовидной железы (МРЩЖ) - наиболее агрессивное злокачественное новообразование среди дифференцированных карцином щитовидной железы.
Несмотря на широкое внедрение в клиническую практику высокоинформативных лабораторных и инструментальных методов обследования, МРЩЖ, как и десять лет назад, диагностируется на 3 и 4 стадиях заболевания более чем в 50% случаев [Cohen M.S. et al., 2003]. В то время как именно распространенность опухолевого процесса на момент диагностики является главным прогностическим фактором (при наличии регионарных и отдаленных метастазов - 10-летний уровень выживаемости составляет 70% и 40%, соответственно) [Modigliani Е. et al., 1998]. С целью более ранней диагностики МРЩЖ активно обсуждается необходимость внедрения в алгоритм обследования пациентов с узловым зобом гормонального анализа крови на кальцитонин [Hahm J.R. et al., 2001]. По результатам ряда работ исследование каль-цитонина при выявлении узлового зоба позволяет диагностировать МРЩЖ на ранней стадии, что существенно улучшает результаты оперативного лечения и общую выживаемость [Elisei R. et al., 2004]. Однако большинством эндокринологических сообществ данная тактика пока обсуждается, и общепринятым стандартом является исследование кальцитонина у всех пациентов с узловым зобом, направляемых на оперативное лечение [Cooper D.S et al., 2009].
Выраженная гетерогенность клинического течения - от бессимптомных форм, не приводящих к ограничению продолжительности жизни, до крайне агрессивных, приводящих к инвалидизации, с низкой 5-летней выживаемостью, требует анализа различных факторов при выборе тактики ведения пациентов с МРЩЖ. Проведение обширных вмешательств далеко не всегда оправдано - зачастую снижая качество, редко удается увеличить продолжительность жизни [Kebebew Е., 2000].
В основе наследуемой формы МРЩЖ, наблюдаемой в 20-25%-случаев, лежит мутация гена RET, вид которой во многом определяет агрессивность течения заболевания. Разработанная в 2009 году Американской тиреоидологической ассоциацией (АТА) классификация мутаций гена RET, требует постоянного обновления по мере выявления новых мутаций и уточнения особенностей течения ассоциированных заболеваний при известных мутациях [Cooper D.S., 2009].
Поиск эффективной системной терапии МРЩЖ у неоперабельных больных дал существенный толчок в исследовании соматических мутаций при спорадическом МРЩЖ. Если пять лет назад общепринятым стандартом генетического обследова-
ния пациентов с МРЩЖ являлось исключение только наследственной природы заболевания, то в настоящее время при спорадическом МРЩЖ данное обследование дополняется поиском соматических мутаций гена RET. Частота обнаружения последних варьирует от 25% до 71%-случаев [Agrawal N., 2013]. Активно изучается роль мутаций суперсемейства гена RAS [Ciampi R. et al., 2013].
Дополнительным прогностическим параметром при отсутствии ремиссии заболевания служит скорость нарастания опухолевых маркеров [Stepanas A.V. et al., 1979]. Miyauchi и соавт. предложили стандартизированный способ оценки динамики роста, а именно времени удвоения кальцитонина и РЭА [Miyauchi A. et al., 1984]. Вычисление этого параметра делает более информативной оценку величины опухолевых маркеров, которая может изменяться как в сторону увеличения, так и незначительно уменьшаться при сравнении только двух точек.
Согласно рекомендациям Американской тиреодологической ассоциации, впервые исследование кальцитонина и РЭА проводится через три месяца после оперативного лечения, так как к этому времени их уровни достигают своего минимума [Stepanas A.V. et al., 1979]. Однако по данным ряда работ, исследование вышеописанных онкомаркеров, в особенности кальцитонина, информативно уже через 72-часа после операции [Fugazzola L. et al., 1994].
Существуют отдельные сообщения о случаях агрессивного течения МРЩЖ, с повышением другого неспецифического для МРЩЖ онкомаркера - Са19-9 [Elisei R. et al., 2013]. Роль последнего в оценке агрессивности МРЩЖ требует уточнения.
Необходимость индивидуализированного подхода, все возрастающая роль генетических мутаций в разработке новых методов лечения рака щитовидной железы определяют актуальность представленного исследования.
Цель работы: оптимизировать тактику ведения пациентов с МРЩЖ.
Задачи исследования:
-
Изучить диагностическую ценность онкомаркеров МРЩЖ.
-
Изучить диагностическую ценность ТАБ в диагностике МРЩЖ.
-
Изучить спектр терминальных и соматических мутаций при МРЩЖ, их влияние на агрессивность течения заболевания.
-
Оценить влияние различных факторов на результаты хирургического лечения МРЩЖ.
Научная новизна:
-
Впервые в России показаны преимущества рутинного определения кальцитонина у больных с узловым зобом, позволяющего выявлять МРЩЖ на более ранней стадии
-
Оптимизирован протокол проведения пробы с глюконатом кальция, доказана информативность оценки результатов оперативного лечения на основании исследования кальцитонина через 3 суток после оперативного лечения;
-
Изучен спектр терминальных и соматических мутаций при МРЩЖ на российской популяции, их влияние на агрессивность течения МРЩЖ. Впервые в мире выявлены три, ранее не описанные терминальные мутации гена RET;
-
Проведена оценка уровня Са19-9 в качестве опухолевого маркера МРЩЖ.
Практическая значимость:
-
Рекомендовано исследование базального кальцитонина у всех пациентов с узловым зобом вне зависимости от результатов цитологического исследования.
-
Рекомендован оптимизированный протокол проведения стимуляционнои пробы с глюконатом кальция.
-
С целью оценки результатов хирургического лечения рекомендовано исследование кальцитонина через 3 суток после оперативного лечения.
-
Рекомендовано использование модифицированной классификации агрессивности терминальных мутаций при МРЩЖ.
-
С целью уточнения агрессивности течения МРЩЖ, рекомендовано исследование соматических мутаций всем пациентам со спорадической формой заболевания.
-
Рекомендовано определение Са19-9 в качестве дополнительного маркера высокой агрессивности МРЩЖ.
Положения, выносимые на защиту:
-
Уровень кальцитонина имеет определяющую роль в диагностике МРЩЖ
-
Рутинное определение кальцитонина у пациентов с узловым зобом позволяет осуществить диагностику МРЩЖ на более ранней стадии и, таким образом, улучшить прогноз заболевания.
-
Стимулированный уровень кальцитонина имеет значение для дифференциального диагноза первичной и вторичной гиперкальцитонинемии.
-
Результаты молекулярно-генетического исследования позволяют:
определить семейный характер заболевания;
прогнозировать время манифестации МРЩЖ;
прогнозировать вероятность развития феохромоцитомы и первичного гипер-паратиреоза;
прогнозировать агрессивность заболевания;
определять время профилактической тиреоидэктомии;
определять ранжированность наблюдения.
Апробация работы и публикации. Апробация работы состоялась на межотделенческой конференции ФГБУ ЭНЦ 10 декабря 2013 г. По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, описания результатов исследования и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 97 страницах, содержит 8 таблиц, 30 рисунков. Список литературы содержит 163 источника.
Диагностика МРЩЖ
Несмотря на широкое внедрение в клиническую практику высокоинформативных лабораторных и инструментальных методов обследования, МРЩЖ, как и десять лет назад, диагностируется на 3 и 4 стадиях заболевания более чем в 50% случаев [39, 89].
Основными методами диагностики МРЩЖ являются ультразвуковой метод исследования (УЗИ), тонкоигольная аспирационная биопсия (ТАБ) и исследование кальцитонина крови.
Характерными ультразвуковыми признаками МРЩЖ, как и других видов рака щитовидной железы, являются солидное строение, гипоэхогенность, неровность контуров, наличие микро-/макрокальцинатов [2, 8, 32]. При сравнении ультразвуковых критериев медуллярного и папиллярного раков щитовидной железы, Kim и соавторы не обнаружили различий по таким характеристикам как размер, эхогенность, наличие кальцинатов, однако при МРЩЖ узлы были более овальной формы, чем при папиллярном раке [88]. Lee и соавторы сделали вывод, что для МРЩЖ характерен больший размер и более частая встречаемость кистозных изменений по сравнению с папиллярным раком [95]. Таким образом, ультразвуковые признаки рака щитовидной железы обладают низкой специфичностью и не позволяют провести дифференциальную диагностику его видов.
По данным Т.Т. Кондратьевой в РОНЦ РАМН специфический цитологический диагноз медуллярного РЩЖ был установлен у 86% больных [13]. Chang и соавторы, сравнивая результаты цитологического и гистологического исследований 32 пациентов с доказанным МРЩЖ, определили 82%-чувствительность ТАБ, при этом в трех случаях была диагностирована фолликулярная неоплазия, в одном - десмоидная опухоль, а в двух других цитологическая картина оказалась «подозрительной на наличие медуллярного рака», что явилось показанием для направления всех пациентов на оперативное лечение [35]. Аналогичные данные, свидетельствующие о 99%-чувствительности ТАБ при определении злокачественности процесса и 89%-чувствительности в диагностике МРЩЖ, были получены Papaparaskeva и соавторами [123]. Те же характеристики в исследовании Bugalho и соавторов составили 91% и 63% соответственно, в то время как чувствительность исследования кальцитонина для диагностики МРЩЖ составила 98% [31].
В ряде европейских исследований, изучавших уровень кальцитонина у пациентов с узловым зобом, была выявлена гораздо меньшая чувствительности ТАБ (30-50%) [50, 115]. Таким образом, основываясь только на результатах ТАБ в рутинной практике, значительная часть пациентов может не получить своевременного и адекватного (включающего центральную лимфаденэктомию) оперативного лечения.
Противоречивы результаты работ, посвященных изучению информативности исследования кальцитонина в материале, полученном при ТАБ. Ряд авторов заявляют о 100%-информативности этого метода в диагностике МРЩЖ [12, 29]. Тогда как в работе Massaro и соавторов [105], данный метод не продемонстрировал преимуществ в диагностике МРЩЖ по сравнению с исследованием кальцитонина в ходе пробы с пентагастрином или рутинной ТАБ.
Единого мнения о необходимости включении в алгоритм обследования пациентов с узловым зобом анализа крови на кальцитонин в настоящее время не достигнуто. По данным Elisei и соавторов, при исследовании кальцитонина у 10864 пациентов с узловым зобом, частота выявления МРЩЖ составила 0,4 %. Группу контроля составили пациенты с МРЩЖ, которым не проводился скрининг на кальцитонин. При сравнении двух групп имелась существенная разница в стадии заболевания на момент диагностики. Как следствие этого, у пациентов со скринингом кальцитонина частота достижения полной (биохимической) ремиссии после хирургического лечения составила 59%, в отличие от больных без предоперационной оценки кальцитонина, где ремиссия была достигнута у 2,7%. Более того, как 5-ти, так и 10-летняя выживаемость в двух группах существенно отличались и составили 97,7% и 86,8% в первой, и 81,5% и 43,7% во второй, соответственно [50].
В другом исследовании, проведенном Chambon и соавторами, анализ крови на кальцитонин проводился 2733 пациентам, направленным на хирургическое лечение по поводу узлового зоба. У 12 пациентов уровень базального кальцитонина оказался выше 10 пг/мл. МРЩЖ по результатам ТАБ был диагностирован у 7 из них. В оставшихся 5 случаях диагноз МРЩЖ был установлен только на этапе срочного гистологического исследования. Несмотря на то, что размеры опухоли этих пациентов не превышали 1 см, у одного из них было выявлено метастатическое поражение лимфатических узлов центральной зоны [34]. Отсутствие правильного предоперационного диагноза может приводить к неадекватному объему оперативного вмешательства и неправильной тактике послеоперационного ведения.
Очевидно, что рутинное исследование кальцитонина приведет к увеличению диагностики медуллярных микрокарцином, клиническое значение которых по мнению ряда экспертов неоднозначно [21, 155]. Однако доказано, что частота метастазирования в региональные лимфоузлы при опухолях менее 1 см по данным различных исследований варьирует от 4,7 до 30,9% [26, 76, 126, 128]. При этом все случаи регионарного метастазирования связаны с опухолями размером от 0,5 до 1 см. Важен тот факт, что при опухолях менее 0,5 см доопера-ционное повышение уровня базального кальцитонина наблюдается только в половине случаев [34].
Одним из аргументов противников повсеместного исследования кальцитонина является относительно низкая распространенность МРЩЖ среди пациентов с узловым зобом, которая варьирует по данным различных авторов от 0,4% до 2,85% [15, 50, 84, 120]. В то же время, помимо МРЩЖ, гиперкальцито-нинемия может выявляться на фоне нейроэндокринных опухолей легких, поджелудочной железы, почечной недостаточности, аутоиммунных заболеваний щитовидной железы, вследствие приема ингибиторов протонной помпы и др. (табл.1). Как известно, первичная С-клеточная гиперплазия является предопухоле-вой стадией МРЩЖ при синдромах МЭН 2 типа. До внедрения в широкую практику генетического анализа крови на мутации гена RET, её наличие позволяло подтвердить наследственный генез МРЩЖ. Вторичная С-клеточная гиперплазия встречается при аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы, при гиперпаратирозе и других состояниях. Значение этого феномена окончательно не определено, достоверных данных о повышенном риске развития МРЩЖ при вторичной С-клеточной гиперплазии не получено [96]. Необходимость оптимизации методов дифференциальной диагностики причин гипер-кальцитонинемии продиктована данными проспективных исследований о 50% частоте повышения кальцитонина в диапазоне 20-100 пг/мл, связанного именно со вторичной С-клеточной гиперплазией [73, 115].
Проблема низкой специфичности исследования базального кальцитонина в диагностике МРЩЖ была продемонстрирована Halm и соавторами [73]. У 56 из 1448 (3,9%) пациентов с узловым зобом уровень кальцитонина оказался выше 10 пг/мл (превышал 99 перцентиль для здоровых лиц), однако только у 10 из них при гистологическом исследовании был подтвержден МРЩЖ. Стоит подчеркнуть, что у всех этих пациентов уровень кальцитонина в ходе стимуляци-онного теста с пентагастрином оказался выше 100 пг/мл. У пациентов без МРЩЖ подобный стимулированный уровень кальцитонина был получен лишь в двух случаях.
Одну из немногочисленных работ, посвященных дифференциальной диагностике МРЩЖ и вторичной С-клеточной гиперплазии, провели Machens и соавторы [100]. Учитывая наличие большего пула С-клеток у мужчин, авторы предложили различные критерии диагностики МРЩЖ в зависимости от пола. В исследование были включены 26 пациентов с МРЩЖ (размером менее 1 см) и 74 пациента со вторичной С-клеточной гиперплазией, подтвержденной отрицательными результатами анализа гена RET. У женщин базальный уровень кальцитонина более 20 пг/мл обладал 89%-чувствительностью и 75%-специфичностью в отношении МРЩЖ, у мужчин чувствительность и специфичность уровня cut-off кальцитонина 25 пг/мл составили 50% и 65% соответственно. К сожалению, опубликованные данные не содержат информации о чувствительности более низких величин базального кальцитонина в мужской популяции, увеличение же специфичности до 100% наблюдалось при cut-off уровне базального кальцитонина 100 пг/мл. У женщин концентрация стимулированного кальцитонина в ходе пробы с пентагастрином более 250 пг/мл обладала 89%-чувствительностью и 100%-специфичностью. У мужчин 100%-специфичностью обладал уровень стимулированного кальцитонина 500 пг/мл, наиболее же чувствительной оказалась концентрация 100 пг/мл (при специфичности 53%).
Роль онкомаркеров в диагностике МРЩЖ
Из 137 пациентов исследование уровня кальцитонина до проведения оперативного лечения проведено в 44%-случаев (п=60), РЭА - в 18% (п=24). Медиана уровня базального кальцитонина для обоих полов составила 278,5 нг/л [93,5; 1370,5], без существенных различий по полу (для женщин - 276 нг/л [83; 1032], для мужчин - 280 нг/л [25,2; 3569]).
Уровень кальцитонина превышал нормативные значения с учетом пола у 58/60-пациентов, за исключением двух пациентов с микрокарциномой МРЩЖ размером менее 5 мм.
Медиана уровня РЭА для обоих полов составила 12,1 нг/мл [2,95; 36,9]. При этом РЭА был повышен только у 15/24(63%)-пациентов на момент диагностики МРЩЖ.
Проведен анализ уровня онкомаркеров в зависимости от стадии заболевания по классификации TNM (табл. 4). Выявлены четкие тенденции зависимости уровня кальцитонина и РЭА от стадии опухоли. При помощи непараметрического дисперсионного анализа по Краскел-Уоллису доказаны различия уровня кальцитонина между группами с 1 и 3 (р=0,002), 1 и 4 (р 0,001) стадиями заболевания (рис.5,6).
С целью изучения специфичности исследования кальцитонина в диагностике МРЩЖ, в условиях хирургического отделения ФГБУ ЭНЦ за период с августа 2010 по октябрь 2013 года проведено исследование базального кальцитонина 372-пациентам, поступившим с целью проведения оперативного лечения. В эту группу вошли пациенты со следующими предварительными диагнозами по результатам цитологического исследования: фолликулярная опухоль (п=191), папиллярный рак (п=139), узловой коллоидный зоб с компрессионным синдромом (п=42). Повышенный уровень базального кальцитонина был выявлен у 3/372 пациентов. Повышение кальцитонина более 100 нг/л в ходе пробы с глюконатом кальция было выявлено у двоих из них, при этом оба пациента имели цитологическое заключение фолликулярная аденома. Всем троим пациентам была выполнена ТЭ, МРЩЖ по результатам гистологического исследования подтвержден у 2/3 пациентов, оба из которых имели положительный стимуляционный тест. Таким образом, исследование кальцитонина позволило на дооперационном этапе выявить МРЩЖ у 2-пациентов, повлияло на объем оперативного вмешательства. Специфичность исследования базального кальци-тонина в данной выборке составила 99,7%.
МРЩЖ в рамках синдромов МЭН 2 типа
Генетический анализ крови с целью исключения мутаций гена RET был проведен 102 из 137-пациентов с МРЩЖ. Синдром МЭН 2 типа был выявлен на основании генетического исследования у 48 пациентов, у 6 диагноз установлен на основании клинической картины. Таким образом, наследственный вариант МРЩЖ был выявлен в 39% случаев (п=54).
Анализ частоты тех или иных мутаций был проведен по количеству семей с одноименной мутацией. Всего в исследование вошли 35 семей, при этом было выявлено 14 видов различных мутаций. Наиболее частой мутацией в исследуемой популяции являлась замена C634R (11/35, 31%), второй по частоте встречаемости-М918Т (8/35, 23%) (рис.15).
Выявленные мутации были разделены по агрессивности согласно классификации Американской тиреоидологической ассоциации на четыре группы (А-D). В ходе исследования впервые были диагностированы: одна не классифицированная по агрессивности мутация K603Q и три ранее неописанные - Y826S, del632-636 ins6, Y791F+I852M. Данные мутации были отнесены в ту или иную группу на основании анализа кодируемого данной мутацией домена молекулы RET белка и агрессивности МРЩЖ у носителей, Y826S - в группу агрессивности "A", K603Q - в группу "В", del632-636 ins6 и Y791F+I852M - в группу "С".
Мутации распределились следующим образом (от наименее к наиболее агрессивным) (рис 17):
- группа низкой агрессивности «А» (5/35, 14%): E768D, L790F, Y791F, Y826S
- группа умеренной агрессивности «В» (4/35, 11%): K603Q, C609F, C611W, C620R
- группа высокой агрессивности «С» (18/35, 52%): C634R, C634W, C634Y, C634S, del632-636 ins6
- группа мутаций крайне высокой агрессивности «D» (8/35, 23%): М918Т
Согласно существующей классификации, в исследуемой выборке 23% пациентов (п=8) имели МРЩЖ в рамках синдрома МЭН 2В (группа мутаций с крайне высокой агрессивностью), 77% (п=27) - в рамках синдрома МЭН 2А (группы мутаций от низкой агрессивности до высокой). Выделить группу с семейным МРЩЖ оказалось невозможно по причине недостаточного количества наблюдений в рамках одной семьи.
Средний возраст манифестации МРЩЖ в группе пациентов с наименьшей агрессивностью мутаций составил 45±13,1 лет (п=6), умеренной агрессивностью - 41±9,1 лет (п=5), высокой агрессивностью - 25±11,2 лет (п=25), с крайне агрессивными мутациями - 18±4,1 лет (п=7). При анализе по Краскел-Уоллису существенные различия по возрасту доказаны между группами "А" и "С" (р=0,049), "А" и "D" (р=0,002), "В" и "D" (р=0,007) (рис.18). Проведен анализ стадии заболевания в зависимости от вида мутации. В группе агрессивности мутаций типа «А» 67% пациентов имели 1 стадию МРЩЖ на момент диагностики, 33% - 3-стадию. В группе агрессивности мутаций типа «В» 25%) пациентов имели 2-стадию МРЩЖ на момент диагностики, 75%о - 3-стадию. В группе «С» - 27% пациентов имели 1 стадию МРЩЖ, 6% - 2-стадию, 40%о - 3-стадию, 27%о - 4-стадию. В группе «D» - 17% пациентов имели 1 стадию МРЩЖ, 50%) - 3-стадию, 33% - 4-стадию заболевания (табл.7; рис.19).
Данные о времени удвоения кальцитонина и РЭА были доступны у 28-пациентов с генетически-детерминированным МРЩЖ. Все случаи времени удвоения менее 6 месяцев (п=4) наблюдались в группе с крайне агрессивными мутациями. В других группах большинство пациентов имели время удвоения более 2х лет. Сводные данные представлены в таблице 8.
Клинический пример №3
Пациентка Ч, 46 лет, с 19 лет наблюдалась у эндокринолога по поводу многоузлового зоба. В 21 год выполнена тиреоидэктомия, по результатам гистологического исследования диагностирован МРЩЖ. В дальнейшем не наблюдалась и обратилась в ЭНЦ в возрасте 36 лет по поводу гипертонических кризов. При обследовании выявлена феохромоцитома правого надпочечника, mts МРЩЖ в регионарные лимфоузлы шеи (кальцитонин 1230 нг/л). Диагностирован синдром МЭН 2А, по результатам генетического исследования выявлена ранее не описанная мутация del632-636 ins6. Выполнена ЦЛАЭ, двусторонняя боковая ЛАЭ, однако ремиссии заболевания достичь не удалось. В настоящее время кальцитонин 112 нг/л, время удвоения калъцитонина и РЭА более 2х лет, очаги МРЩЖ доступными методами не определяются. При обследовании прямых родственников, у 18-летней дочери пациентки выявлена одноименная мутация. На тот момент кальцитонин составлял 143 нг/л, при УЗИ ЩЖ патологические очаги не определялись. Выпонена ТЭ, при гистологическом исследовании выявлены множественные очаги МРЩЖ (2-3 мм), С-клеточная гиперплазия. В ходе наблюдения время удвоения онкомаркеров более 2х лет, в 24 года доказано наличие мтс в регионарные лимфоузлы, выполнена центральная и правосторонняя боковая ЛАЭ, в 28 лет также после подтверждения мтс —левосторонняя боковая ЛАЭ, без достижения биохимичекойремиссии. В 27 лет у пациентки родился мальчик, у которого подтверждено наличие мутации гена RET. В возрасте 2-месяцев кальцитонин составил 4,5 нг/л, РЭА -1,8 нг/мл; в возрасте 1-года кальцитонин -11,7 нг/л, РЭА - 2,6 нг/мл. Клинический пример демонстрирует необходимость индивидуализированного подхода в выборе времени профилактической тиреоидэктомии у пациента с ранее не описанной мутацией. Помимо этого, ярко показывает, что несмотря на многократные оперативные вмешательства, достичь ремиссии заболевания, при неэффективности первичной операции, в подавляющем большинстве случаев невозможно.
Результаты хирургического лечения
Для проведения оценки результатов хирургического лечения были доступны данные Ill-пациентов. Полная биохимическая ремиссия заболевания в результате оперативного вмешательства была достигнута в 46%-случаев (п=51). Хирургическое вмешательство при 1-стадии МРЩЖ привело к достижению биохимической ремиссии у 14(70%)-пациентов, в 2(10%)-случаях к нормализации уровня базального кальцитонина с ростом в ходе стимуляционного теста, и у 4/20% наблюдалась персистенция заболевания. При 2-стадии ремиссия не была достигнута только в одном случае - 25% (п=1). При 3-стадии в 22%-случаев (п=2) уровень базального кальцитонина нормализовался, однако повышался в ходе стимуляции кальцием, полная ремиссия достигнута только у 33%-пациентов (п=3) и в 44%-случаев (п=4) ремиссии достичь не удалось. Ни у одного пациента с 4-стадией МРЩЖ не была достигнута биохимическая ремиссия (рис.23).
При наличии метастазов в центральной (VI) зоне лимфооттока, достичь ремиссии заболевания удалось в 37%-случаев, при метастазах в боковую зону лимфооттока - ни у одного пациента. Ни одно повторное оперативное вмешательство в области регионарных зон лимфооттока не позволило достичь полной ремиссии заболевания.
При помощи непараметрического дисперсионного анализа по Краскел-Уоллису проведено изучение зависимости объема оперативного лечения и вероятности достижения ремиссии, однако ассоциации не выявлено (Н=5,5; р 0,05).
В ходе анализа послеоперационных осложнений, учитывались следующие варианты: стойкий гипопаратиреоз (сохранение гипокальциемии более чем через 6 месяцев после оперативного лечения) постоянный паралич одной половины гортани постоянный двухсторонний паралич гортани парез добавочного нерва синдром Горнера другие редкие осложнения (послеоперационное кровотечение, потребовавшие перевязки общей сонной артерии, осложнившееся инсультом; пересечение диафрагмального нерва, потребовавшее пластики диафрагмы) Анализ частоты послеоперационных осложнений проводился при условии первичного вмешательства на данной зоне. Частота осложнений после оперативного лечения в объеме тиреоидэктомия, центральная лимфаденэктомия оценивалась в группе из 59-больных и составила 41% (п=24) (рис.24).
При этом в 50%-случаев (п=12) развился стойкий гипопаратиреоз, в 42% (п=10) - постоянный паралич одной половины гортани, и в двух случаях - постоянный двусторонний паралич гортани (рис.25).
Осложнения после первичных боковых лимфаденэктомий оценивались в группе из 62-больных и были зафиксированы в 56%-случаев (п=35) (рис.26). Рисунок 26. Частота развития осложнений после боковой ЛАЭ
В 74%-случаев (п=26) хирургическое вмешательство осложнилось парезом добавочного нерва, в остальных случаях по частоте убывания развились: стойкий гипопаратиреоз, синдром Горнера, постоянный паралич одной половины гортани, другие редкие осложнения (рис.27).
Проведен анализ частоты развития послеоперационных осложнений в зависимости от распространенности МРЩЖ, в ходе которого выявлено, что осложнения при 1-стадии развились в 28% случаев, при 2-стадии в 25%-случаев, при 3 и 4-стадиях в 54% и 79%-случаев, соответственно (рис.28). Методом Хи-квадрат доказано наличие ассоциации между стадией заболевания и вероятностью развития осложнений (р=0,01).
