Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Современный взгляд на диагностику и лечение пациентов с изолированным метастатическим поражением лёгких (обзор литературы) 12
1.1 Эпидемиологические, исторические сведения 12
1.2 Патогенез метастатического поражения лёгких 14
1.3 Диагностика метастатического поражения лёгких 17
1.4 Классификация метастатического поражения лёгких 24
1.5 Лечение метастатического поражения лёгких 25
1.6 Изолированная химиоперфузия лёгкого с метастазэктомией. 29
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования
2.1 Критерии включения пациентов в исследование 40
2.2 Общая характеристика пациентов 41
2.3 Методика обследования пациентов в предоперационном периоде 46
2.4 Методика ИХПЛ 53
2.5 Методика удаления метастазов из ткани лёгкого 55
2.6 Методика обследования пациентов в послеоперационном периоде 56
2.7 Статистический анализ данных 58
ГЛАВА 3. КТ-диагностика особенностей метастатического поражения лёгких 60
3.1 Количественная оценка метастатических узлов 60
3.2 Характеристика расположения метастатических узлов 60
3.3 Характеристика размеров выявляемых метастатических узлов. 62
3.4 Характеристика формы и контуров метастатических узлов 63
3.5 Характеристика структуры метастатических узлов 65
3.6 Характеристика накопления контрастного вещества метастатическими узлами 66
3.7. Оценка времени удвоения объёма метастатических узлов 69
3.8. Оценка васкуляризации метастаза в лёгком на основе данных КТ-перфузии 69
ГЛАВА 4. Непосредственные результаты применения изолированной химиоперфузии лёгкого с метастазэктомией в лечении больных с метастатическим поражением лёгких 72
4.1 Хирургическое удаление метастатических узлов 74
4.2 Послеоперационное наблюдение пациентов 75
4.3 Осложнения ИХПЛ с метастазэктомией 76
ГЛАВА 5. Отдалённые результаты применения изолированной химиоперфузии лёгкого с метастазэктомией в лечении больных с метастатическим поражением лёгких 112
5.1 Оценка выживаемости пациентов с метастатическим поражением лёгких после применения ИХПЛ мелфаланом или цисплатином с метастазэктомией 113
5.2 Анализ факторов прогноза эффективности ИХПЛ мелфаланом или цисплатином с метастазэктомией 118
ГЛАВА 6. Заключение 135
Выводы 148
Практические рекомендации 150
Перспективы дальнейшей разработки темы 151
Список литературы
- Диагностика метастатического поражения лёгких
- Методика обследования пациентов в послеоперационном периоде
- Характеристика структуры метастатических узлов
- Анализ факторов прогноза эффективности ИХПЛ мелфаланом или цисплатином с метастазэктомией
Введение к работе
Актуальность темы. Метастазирование, как закономерный этап развития злокачественной опухоли, является одной из важнейших проблем онкологии. Метастатическое поражение лёгких встречается у 6-30% больных злокачественными новообразованиями и наиболее часто выявляется при меланоме, остеосаркоме и карциноме почки (Чиссов В.И. и соавт., 2009 Pastorino U. et al., 2002). В клинической практике основным методом оказания помощи пациентам с изолированным метастатическим поражением легких является хирургический. Однако, результаты хирургического лечения не всегда удовлетворительны и, приблизительно, у половины больных после выполненной метастазэктомии диагностируется повторное развитие метастазов в лёгких, что может быть связано с наличием небольших недиагностируемых метастазов в легочной ткани на момент операции (Hengst W.A et al., 2014). В таких случаях реметастазэктомия возможна, но связана с повышенным риском повторных операций и снижением функции дыхания. В этой связи, одним из перспективных направлений при лечении изолированных лёгочных метастазов рассматривают сочетание циторедуктивной операции с изолированной перфузией органа противоопухолевым препаратом, что позволяет создать в лёгком значительно более высокие концентрации химиопрепаратов, чем при системном введении (Тимофеева Е.С., 2011; Van Schil P.E. et al., 2008; Ward A. et al., 2016).
В настоящее время имеется весьма ограниченное число публикаций по применению изолированной химиоперфузии лёгкого (ИХПЛ) противоопухолевым препаратом с метастазэктомией у больных с изолированным метастатическим поражением органа. До сих пор недостаточно изученными остаются отдалённые результаты лечения, а также факторы прогноза их эффективности (Тимофеева Е.С., 2011; Hengst W.A et al., 2014). Известные прогностические факторы определены на основании анализа анамнеза заболевания пациента и данных, полученных в ходе операций. По этой причине актуальным представляется поиск надёжных факторов прогноза, базирующихся на данных компьютерной томографии (КТ) груди, выполненной в предоперационном периоде.
Кроме того, до настоящего времени осложнения ИХПЛ с метастазэктомией
освещены недостаточно. Требуют уточнения вопросы рентгеносемиотики
постперфузионного отёка лёгкого, необходима систематизация
рентгенографических изменений в лёгком при развитии постперфузионного отёка лёгкого (ППОЛ). Актуальным является поиск предрасполагающих факторов его развития.
Таким образом, всё вышеизложенное обусловливает высокую степень актуальности изучения вопроса непосредственных и отдалённых результатов применения ИХПЛ с метастазэктомией в лечении пациентов с изолированным метастатическим поражением лёгких.
Степень разработанности темы исследования. В настоящее время
большинство работ по применению ИХПЛ с метастазэктомий у больных с
изолированным метастатическим поражением лёгких направлены на определение
максимально переносимой дозы противоопухолевого препарата, выбор
температурного режима перфузии, оценку непосредственных результатов операции. В 2011 г. Тимофеевой Е.С. доказано то, что проведение ИХПЛ с метастазэктомией больным с изолированным метастатическим поражением лёгких способствует повышению общей и безрецидивной выживаемости по сравнению с выполнением только метастазэктомии. Однако, остаётся неизученной рентгенологическая семиотика постперфузионного отёка лёгкого после выполнения ИХПЛ с метастазэктомией. В настоящее время не определены факторы, способствующие развитию постперфузионного отёка лёгкого, а также не оценена роль КТ груди до операции в прогнозировании эффективности ИХПЛ с метастазэктомией.
Всё вышеизложенное позволяет обосновать цель и задачи исследования.
Цель исследования - повысить эффективность применения изолированной химиоперфузии лёгкого с метастазэктомией в лечении пациентов с метастатическим поражением лёгких на основе выявления критериев прогноза эффективности и факторов риска развития осложнений.
Задачи исследования:
-
Оценить частоту развития постперфузионного отёка лёгкого в раннем послеоперационном периоде после выполнения изолированной химиоперфузии лёгкого с метастазэктомией, а также определить факторы, повышающие вероятность развития постперфузионного отёка лёгкого.
-
Разработать алгоритм использования рентгенографии и компьютерной томографии для диагностики и оценки динамики постперфузионного отёка лёгкого.
-
Систематизировать рентгенологическую семиотику постперфузионного отёка лёгкого.
-
Определить связь между рентгенологической семиотикой постперфузионного отёка лёгкого и развитием дыхательной недостаточности.
-
Определить рентгенологические факторы прогноза эффективности изолированной химиоперфузии лёгкого с метастазэктомией.
6. Разработать оптимальную методику выполнения компьютерной томографии груди больным с метастатическим поражением лёгких для определения факторов прогноза эффективности изолированной химиоперфузии лёгкого с метастазэктомией.
Научная новизна. Выявлены факторы, повышающие риск развития постперфузионного отёка лёгкого в послеоперационном периоде после выполнения ИХПЛ с метастазэктомией. Наиболее значимыми среди них являются используемый противоопухолевый препарат и объёмная скорость изолированной химиоперфузии лёгкого.
В результате исследования уточнена и систематизирована
рентгенологическая семиотика постперфузионного отёка лёгкого, что
позволило выделить три вида постперфузионного отёка лёгкого:
интерстициальный, смешанный, альвеолярный.
Разработан алгоритм использования рентгенографии и компьютерной томографии для раннего выявления и оценки динамики постперфузионного отёка лёгкого, включающий в себя выполнение обзорной рентгенографии ежедневно в первые двое суток после ИХПЛ с метастазэктомией.
Определены факторы прогноза эффективности изолированной
химиоперфузии лёгкого с метастазэктомией на основе данных компьютерной томографии груди: количество и размер метастазов в лёгких, время удвоения их объёма, а также их расположение в паренхиме лёгких.
Теоретическая и практическая значимость результатов
исследования. Выявленные факторы, повышающие риск развития ППОЛ после
выполнения ИХПЛ с метастазэктомией, определяют методику проведения
ИХПЛ с учётом выбора используемого противоопухолевого препарата и
объёмной скорости ИХПЛ. Полученные факторы прогноза эффективности
ИХПЛ с метастазэктомией определяют КТ в качестве обязательного этапа
обследования больных с изолированным метастатическим поражением лёгких.
Сведения о качественных и количественных характеристиках метастазов в
лёгких по данным КТ являются одними из основных критериев отбора
пациентов для выполнения ИХПЛ мелфаланом или цисплатином с
метастазэктомией. Выполненная систематизация рентгенологической
семиотики ППОЛ позволяет прогнозировать развитие клиники дыхательной недостаточности. Данные результаты могут быть использованы в стационарах торакальной онкологии, а также отделениях реанимации и интенсивной терапии, лучевой диагностики.
Методология и методы исследования. Методология исследования основана на теоретических и практических сведениях отечественной и зарубежной литературы в области лучевой диагностики. Применялись методы научного познания, базирующегося на принципах доказательной медицины. Диссертационное исследование проводилось в несколько этапов. На первом этапе была изучена доступная отечественная и иностранная литература, посвящённая данной проблеме и был составлен дизайн исследования. На втором этапе производился отбор пациентов и включение их в ретроспективную и проспективную части исследования. На третьем этапе все пациентам в установленные сроки проводилось динамическое наблюдение. Четвертый этап включал в себя анализ полученных данных с применением статистических методов.
Положения, выносимые на защиту:
-
Риск развития постперфузионного отёка лёгкого в ближайшем послеоперационном периоде зависит от используемого противоопухолевого препарата и объёмной скорости изолированной химиоперфузии лёгкого.
-
В зависимости от выраженности рентгенологических проявлений определяются 3 вида постперфузионного отёка лёгкого: интерстициальный, смешанный и альвеолярный, которые соответствуют степени тяжести клинических проявлений.
-
В алгоритме обследования пациентов после изолированной химиоперфузии лёгкого с метастазэктомией ключевым методом для выявления постперфузионного отёка лёгкого является обзорная рентгенография груди.
-
Независимыми прогностическими факторами эффективности изолированной химиоперфузии лёгкого с метастазэктомией являются: количество, размер, время удвоения объёма метастазов, их расположение в паренхиме лёгкого, а также продолжительность безметастатического периода. Для получения этих данных достаточно выполнение компьютерной томографии груди только в артериальную фазу контрастирования.
Степень достоверности и апробация результатов. О достоверности результатов свидетельствуют достаточное число наблюдений, выбранных в соответствии с целью и задачами исследования, а также использование адекватных статистических методов анализа данных.
Апробация работы проведена на научной конференции ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России 13.05.2016 г. Доклады по материалам диссертации были представлены на конференциях отделения лучевой диагностики ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, конференции «Лучевая диагностика в онкологии. Новые диагностические лучевые технологии в
онкологии» (М., 2014), Невском Радиологическом Форуме (СПб., 2015), Петербургском Онкологическом Форуме «Белые Ночи – 2015» (СПб., 2015), конференции Российского общества онкоурологов в Северо-Западном федеральном округе (СПб., 2015), конкурсе молодых ученых («НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России (СПб., 2015) (2 место), заседании Санкт Петербургского радиологического общества (СПб., 2016), конференции «ПЭТ в онкологии. Молекулярная диагностика заболеваний органов грудной клетки» (М., 2016).
Внедрение результатов работы в практику. Результаты настоящего исследования используются при выборе тактики лечения больных с изолированным метастатическим поражением лёгких, находящихся на обследовании и лечении в ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России.
Личный вклад автора. Автор выполнил обзор отечественных и зарубежных источников литературы по изучаемой проблеме, сформулировал и обосновал актуальность исследования, а также цель и задачи, этапы исследования. Диссертант осуществлял интерпретацию рентгенограмм и компьютерных томограмм груди пациентов. Участвовал в ведении пациентов в послеоперационном периоде, а также изучил отдалённые результаты лечения пациентов. Автором написан текст диссертации и автореферата, сформулированы выводы и практические рекомендации.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 9 печатных работ, из них 5 в журналах, рекомендуемых ВАК при Минобрнауки РФ.
Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 169 страницах
машинописного текста, состоит из введения, шести глав исследовательского
материала, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя
литературы, который включает 125 источников, из них 37 отечественных и 88 зарубежных. Диссертация иллюстрирована 50 рисунками и 29 таблицами.
Диагностика метастатического поражения лёгких
Диагностика метастатического поражения лёгких Обычно метастатическое поражение лёгких выявляется при оценке распространённости опухолевого процесса или в процессе динамического наблюдения за больными, получавшими лечение по поводу злокачественных опухолей. Однако, случайно выявленное вторичное поражение легких является первым клиническим или рентгенологическим проявлением онкологического заболевания. Тем не менее, выявление очагов в лёгких при рентгенологическом исследовании обусловливает необходимость проведения дифференциальной диагностики метастазов с другими патологическими процессами. Сложность диагностики и дифференциальной диагностики метастатического поражения легких обусловлена рядом причин, основными из которых, являются длительное отсутствие и неспецифичность первых проявлений болезни. Клинические симптомы метастатического поражения легких присутствуют не более чем у 5-15% больных и проявляются в большинстве случаев сухим кашлем, прогрессирующей одышкой. Тем не менее, при прорастании висцеральной плевры, крупных бронхов появляются боли в грудной стенки и кровохарканье (Луфт А.В., 2001; Малаев С.Г. и соавт., 2004; Greelish J. et al., 2000). При метастазировании опухоли непосредственно в стенку бронха может последовать нарушение вентиляции соответствующей доли или сегмента (Ахмедов Б.П. 1984; Kiryi T. et al., 2001). Яркие клинические симптомы могут быть результатом осложнения солитарного, единичных и множественных метастазов и проявляются перифокальной пневмонией, распадом в опухолевом узле, спонтанным пневмотораксом, кровотечением, плевритом или эмпиемой плевры (Атанасян Л.А. и соавт., 1977; Ахмедов Б.П. 1984; Стародубцев А.Л. и соавт., 2010; Younes R.N. et al., 2009). С другой стороны, наличие клинической симптоматики дыхательных расстройств далеко не всегда указывает на метастатическое поражение лёгких (Irusen E.M., 2012; Kayembe J., 2013)
Таким образом, на основании только клинических данных практически невозможно на ранних стадиях диагностировать метастатическое поражение лёгких. Поэтому способы инструментальной диагностики, включая методы лучевой диагностики, могут рассматриваться как наиболее перспективные в диагностики метастатического поражения лёгких.
Основными лучевыми методами диагностики метастатического поражения лёгких являются: рентгенография груди в прямой и боковой проекциях, компьютерная томография (КТ), позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ), а также, в некоторых случаях, магнитно-резонансная томография (МРТ).
Принято считать, что обзорная рентгенография груди в прямой и боковой проекциях является первичным методом выявления метастатического поражения лёгких (Snyder B.J. et al., 1998). В большинстве случаев рентгенография грудной клетки в прямой, боковой и косых проекциях позволяет сделать заключение о наличии метастазов в лёгких размерами более 5-7мм (Herold C.J. et al., 1996).
Наиболее типичная картина метастазов злокачественных опухолей в легочной ткани проявляется в виде единичных крупных узлов или множественных узлов, имеющих округлую форму с четкими очертаниями, и расположенных в «плащевой» зоне лёгких (Чиссов В.И. и соавт., 2009; Nielsen O., 2003). В некоторых случаях возможно появление в их структуре участков обызвествления (остеосаркома, рак предстательной железы) (Розенштраух Л.С. и соавт., 1991). Тем не менее, ограниченные возможности рентгенографии груди в прямой и боковой проекциях в диагностики метастатического поражения лёгких иллюстрирует проспективное рандомизированное исследование, основанное на анализе рентгенограмм 1235 пациентов, получивших лечение в объёме метастазэктомии из лёгких. Согласно полученным данным, на обзорных рентгенограммах только в 12% случаев был выявлен рецидив метастатического поражения лёгких (Brown R.E. et al., 2010). Возможности этого метода лучевой диагностики ограничены в том случае, если мелкие метастазы располагаются в верхушках легких, диафрагмальных синусах, прикорневых зонах, или их размер не превышает поперечного сечения сосудов легкого на этом уровне (Розенштраух Л.С. и соавт., 1991; Kozuka T. et al., 2003).
Методика обследования пациентов в послеоперационном периоде
Выполнение ИХПЛ осуществлялось по принятой в отделении торакальной онкологии методике, описанной в патенте «Способ изолированной химиоперфузии лёгкого при его метастатическом поражении» № 2406453 от 20.12.2010 г. После торакотомии и ревизии органов плевральной полости производили переднюю и заднюю медиастинотомию, выделение и пережатие на время перфузии доступных бронхиальных сосудов. После выполнения продольной перикардотомии осуществляли выделение устьев лёгочной артерии и обеих лёгочных вен. Внутривенно системно вводили гепарин из расчёта 100 ЕД/кг. Выполняли пережатие легочных сосудов при помощи зажимов и устанавливали канюли в просвет сосудов. Производили изолированную перфузию лёгкого раствором мелфалана или цисплатина в течение 30 минут при температуре перфузата 37 С. В качестве перфузионной среды использовали физиологический раствор NaCl в объёме 1000 мл. Для осуществления перфузии применяли следующее оборудование: мембранный оксигенатор (Avant Phisio D-903, Dideco, Италия), теплообменник (Normo-Zhypothermie, Stockert instrumente, Германия), центрифужный насос (аппарат для замещения желудочков сердца центрифужный «Rotaflow», MAQUET
Cardiopulmonary AG, Германия), канюли (прямая 6 Fr и изогнутая 8 Fr, MAQUET Cardiopulmonary AG, Германия) и поливинилхлоридные магистрали дюйма (Dideco, Италия). Мембранный оксигенатор был включен в перфузионный контур с целью создания гипероксии перфузируемого раствора. В оксигенатор осуществляли подачу кислорода FiO2 100% с объёмной скоростью 150-500 мл/мин (в среднем 250,9±3,4 мл/мин). Перфузия завершалась «отмыванием» перфузируемого лёгкого от химиопрепарата 0,9% раствором NaCl в объёме 2000 мл, ушиванием мест канюляции сосудов, включением лёгкого в кровообращение и введением раствора протамина сульфата из расчета 1,5 мг на каждые 100 ЕД гепарина с целью нейтрализации последнего. ИХПЛ выполнялась при температуре перфузионного раствора 370С в течение 30 минут. В качестве противоопухолевого препарата в 63 (62,4%) случаях использовался цисплатин из расчёта 125 мг/м2, в 38 (37,6%) – мелфалан в дозе от 30 мг до 60 мг. В случаях выполнения ИХПЛ после метастазэктомии выполнялась редукция дозы препарата пропорционально объёму удалённой паренхимы лёгкого. Выбор противоопухолевого препарата основывался на предполагаемой чувствительности опухоли при системном введении препарата.
Из 43 пациентов с двусторонним метастатическим поражением лёгких билатеральная ИХПЛ с метастазэктомией была выполнена 27 (62,8%) пациентам, односторонняя – 16 (37,2%) пациентам. Всем 31 пациентам с односторонним метастатическим поражением лёгких была выполнена односторонняя ИХПЛ с метастазэктомией.
Таким образом, 74 пациентам с изолированным метастатическим поражением лёгких суммарно было выполнено 101 метастазэктомия с ИХПЛ по принятой в клинике методике. 2.5 Методика удаления метастазов из ткани лёгкого
Опираясь на данные КТ и интраоперационное пальпаторное исследование легкого, осуществлялось удаление всех выявляемых метастатических узлов из паренхимы лёгкого. В качестве инструментального пособия использовались сшивающие аппараты УО-40 и УО-60 (атипичные, краевые, клиновидные резекции лёгких, сегментэктомии). Также была использована прецизионная техника атипичной резекции лёгкого с последующим ушиванием лёгочной паренхимы непрерывным возвратно-обвивным атравматическим швом (vicryl 3/0). При значительных размерах метастазов, интрапаренхиматозной локализации метастазов производили анатомические резекции легкого – сегментэктомии, лобэктомии.
Учитывая тот факт, что 16 пациентам с двусторонними метастазами в лёгких выполнена только односторонняя ИХПЛ в сочетанием с метастазэктомией, суммарно из лёгких было удалено в среднем 6,7±0,5 метастазов (от 1 до 42 метастатических узлов), размерами от 5 мм до 180 мм, в среднем 17,2±1,2 мм. Средний размер наибольшего удалённого метастаза из лёгких составил 30,3±2,1 мм (медиана равна 22 мм).
При подозрении на метастатическое поражение лимфатического аппарата корня легкого и средостения выполнялась лимфодиссекция. По данным патоморфологического исследования метастазы во внутригрудных лимфатических узлах были обнаружены у 7 (9,5%) пациентов.
В начале исследования на этапе отработки методики в 30 (30,7%) случаях ИХПЛ предшествовала метастазэктомии. В последующем в 71 (69,3%) случаях метастазэктомия осуществлялась перед выполнением ИХПЛ. Также выполнение метастазэктомии перед ИХПЛ было обусловлено мягко-эластической консистенцией и небольшим размером (2–10 мм) метастатических очагов, что могло затруднить их поиск в условиях отёка легочной ткани после ИХПЛ.
Характеристика структуры метастатических узлов
Для выполнения исследования у каждого пациента был выбран один метастаз, отвечающий критериям: размер от 15 мм до 40 мм, отсутствие участков обызвествления или распада в структуре, отсутствие контакта метастаза с ателектазированной лёгочной тканью или с крупным сосудом.
Средний размер метастаза, подвергшегося КТ-перфузии, составил 22,3±2,0 мм. У 3 (50%) пациентов узел, подвергшийся сканированию, локализовался в левом легком, у 3 (50%) пациентов - в правом легком. По гистологической структуре у 5 (83,3%) пациентов метастаз имел эпителиальное происхождение, у 1 (16,7%) пациента - неэпителиальное.
Динамическое наблюдение данной группы пациентов осуществлялось с января 2014 г. по май 2015 г. Медиана наблюдения пациентов составился 9,4 месяца (от 14,6 месяцев до 7,5 месяцев). У одного пациента через 3 месяца после выполнения ИХПЛ с метастазэктомией выявлено повторное развитие метастазов в этом лёгком. У остальных пациентов признаков прогрессирования заболевания выявлено не было.
Значение показателей параметров КТ-перфузии PS(мл/100г/мин) BV (мл/100г) BF(мл/мин/100г) MTT (с) Минимальное значение 0,8 1,0 10,3 8,6 Максимальное значение 20,5 21,1 34,5 21,5 Среднее значение 7,5 6,9 26,8 13,3 Отклонение среднего значения 2,7 2,5 12,9 2,3 Значения параметровКТ-перфузии у пациента сповторным метастатическимпоражением перфузированноголёгкого 5,7 7,7 34,5 18,5 Как видно из данных таблицы 14, значения показателей параметров КТ-перфузии для различных метастатических очагов варьировали в широком диапазоне. Так среднее значение параметра PS 7,5±2,7 мл/100г/мин, параметра BV - 6,9±2,5 мл/100г, параметра BF - 26,8±6,5 мл/мин/100г, MTT 13,3±2,3 с. Учитывая малое число пациентов в исследуемой группе, а также один случай повторного развития метастазов в перфузированном лёгком, полученные данные (таблица 14) не были включены в анализ прогностических факторов эффективности ИХПЛ с метастазэктомией.
Таким образом, использование КТ в диагностике метастатического поражения лёгких позволило определить преобладание в исследуемой группе пациентов с двусторонним множественным метастатическим поражением смешанного расположения. При этом метастазы в легких преимущественно имели высокие темпы увеличения объёма, однородную структуру, шаровидную форму, слабо накапливали контрастное вещество. В период с февраля 2007 г. по декабрь 2014 г. 74 пациентам была выполнена 101 нормотермическая ИХПЛ с метастазэктомией по поводу изолированного поражения лёгких метастазами различных злокачественны опухолей. Дозы препаратов и количество выполненных перфузий представлены в таблице 15. Таблица 15 - Дозы препаратов и число выполненных ИХПЛ Препарат Доза, мг Число ИХПЛ Мелфалан (38 ИХПЛ) 30 2 2 33 1 Цисплатин (63 ИХПЛ) 100 120 150 180 200 210 220 230 250 260 280 300 1 При отработке методики ИХПЛ использовался метод эскалации дозы (таблица 15) для мелфалана с 30 мг до 60 мг, определив оптимальную дозу в 50 мг. Цисплатин применялся из расчёта 125 мг/м2. В случаях выполнения ИХПЛ после метастазэктомии производилась редукция дозы препарата пропорционально объёму удалённой ткани лёгкого. Выбор препарата осуществлялся с учётом предполагаемой чувствительности опухоли. Частота применения противоопухолевых препаратов в перфузионном растворе при различных локализациях и характеристиках первичной опухоли у пациентов представлена в таблице 16. Таблица 16 - Частота применения мелфалана и цисплатина в ИХПЛ при различных локализациях и характеристиках первичной опухоли Локализация и характеристика первичной опухоли Число Используемый препарат пациентов (74) Мелфалан (38 ИХПЛ) Цисплатин (63 ИХПЛ) Аденоидно-кистозная карцинома слюнной железы 3 3 (7,9%) 3 (4,8%) Аденоидно-кистозная карцинома гайморовой пазухи 1 - 2 (3,2%) Плоскоклеточная карцинома нижней челюсти 1 - 1 (1,6%) Аденокарцинома толстой кишки 6 1 (2,6%) 5 (7,9%) Аденокарцинома прямой кишки 7 3 (7,9%) 5 (7,9%) Светлоклеточная почечноклеточная карцинома почки 8 4 (10,5 %) 7 (11,5%) Нефробластома 1 2 (5,3%) Инвазивная уротелиальная карцинома лоханки почки 1 - 1 (1,6%) Инвазивная карцинома молочной железы 4 - 4 (6,2%) Плоскоклеточная карцинома шейки матки 3 1 (2,6%) 3 (4,8%) Лейомиосаркома тела матки 1 - 1 (1,6%) Меланома кожи 3 4 (10,5 %) Лейомиосаркома пищевода 1 1 (2,6%) Саркома печени 1 2 (5,3%) Саркомы мягких тканей 14 8 (21,1%) 12 (18,7%) Примитивная нейроэктодермальная опухоль (ПНЭО) мягких тканей бедра 1 2 (5,3%) Саркома Юинга 4 5 (13,1%) Хондросаркома 2 - 3 (4,8%) Остеосаркома 11 2 (5,3%) 14 (22,2%) Злокачественная опухоль из оболочек периферических нервов 1 - 2 (3,2%)
Как видно из представленных данных (таблица 16), цисплатин чаще использовался в качестве противоопухолевого препарата в лечении метастатического поражения легких при остеосаркоме – 14 (22,2%) случаев, мелфалан в лечении метастазов сарком мягких тканей – 8 (21,1%) случаев, что обусловлено предполагаемой чувствительностью опухоли.
Хирургическое удаление метастатических узлов В ходе исследования были проанализированы протоколы 101 операции, выполненных больным с метастатическим поражением лёгких. Для удаления всех выявленных в паренхиме лёгкого метастатических узлов как при КТ исследовании, так и при пальпаторном исследовании ткани органа, применяли сшивающие аппараты УО-40, УО-60 или использовали прецизионную технику атипичной резекции лёгкого с последующим ушиванием лёгочной паренхимы непрерывным обвивным атравматическим швом. Объём лёгочной резекции при проведении метастазэктомии иллюстрирует рисунок 13.
Анализ факторов прогноза эффективности ИХПЛ мелфаланом или цисплатином с метастазэктомией
Как следует из полученных данных (таблица 17), в 14 (45,2%) случаях ППОЛ сопровождался возникновением дыхательной недостаточности различной степени тяжести. После проведения ИХПЛ мелфаланом в двух случаях постперфузионный отёк лёгкого сопровождался ДН I степени тяжести (pO2 в артериальной крови 80 мм.рт.ст, SaO2 95%, pH и pCO2 в пределах нормы), причём у одной пациентки ППОЛ развился через 25 минут от начала перфузии, что послужило причиной прекращения перфузии лёгкого. В одном случае после проведения ИХПЛ мелфаланом отёк легкого сопровождался ДН II степени тяжести (pO2 в артериальной крови 60 мм.рт.ст, SaO2 89%, pH 7,45, pCO2 в пределах нормы).
В 11 (17,5%) случаях после выполнения ИХПЛ цисплатином ППОЛ сопровождался развитием ДН различной степени тяжести, из которых в 3 случаях ДН I степени, в 6 случаях - ДН II степени, причём у одной пациентки отёк лёгкого развился через 20 минут от начала перфузии, что послужило причиной прекращения перфузии лёгкого. В 2 случаях у больных, на фоне ППОЛ, развилась ДН III степени (pO2 в артериальной крови 60 мм.рт.ст, SaO2 70%), причём у одного пациента ППОЛ возник на 2 сутки после оперативного вмешательства, что потребовало повторной интубации трахеи и проведения длительной респираторной поддержки до устранения явлений дыхательной недостаточности. У другой пациентки ППОЛ развился в течение первых суток после ИХПЛ с метастазэктомией и привел к летальному исходу на третьи сутки после операции.
Клиническое наблюдение №1.
Пациентка Б, 68 лет, и/б № 8907-14, диагноз – рак восходящего отдела толстой кишки, pT3N1M1 (pul), стадия IV. Состояние после видеоассистированной правосторонней гемиколэктомии (02.04.2014 г.). После проведения 9 циклов полихимиотерапии по схеме FOLFOX отмечена стабилизация опухолевого процесса (рисунок 16). Рисунок 16 - Пациентка Б., 68 лет, и/б №8907-14. Аденокарцинома восходящего отдела толстой кишки, метастатическое поражение лёгких. Комбинированное лечение от 2014 г. Аксиальные срезы КТ в легочном окне на уровне базальных отделов лёгких (а), на уровне промежуточного бронха (б). Двустороннее множественное метастатическое поражение лёгки (стрелки) Пациентке 06.11.2016 г. была произведена торакотомия слева, удаление восьми метастатических узлов из лёгочной ткани, изолированная нормотермическая химиоперфузия левого лёгкого. Оперативное вмешательство продолжилось в течение 260 минут и выполнено в запланированном объёме без интраоперационных осложнений. В ходе операции произведено отмывание лёгочной ткани от крови физиологическим раствором натрия хлорида 0,9% в объёме 300 мл, химиоперфузия левого лёгкого препаратом цисплатин 125 мг/м2 (200 мг) в течение 30 минут при температуре перфузата 37,0C со скоростью 250 мл/мин. По окончании перфузии лёгкое повторно отмыто физиологическим раствором в объёме 2000 мл, дефекты стенки сосудов затянуты кисетными швами. Левое лёгкое включено в кровоток.
Лечение, продолженное в отделении реанимации, включало антибиотикотерапию, инфузионную терапию, аналгезию, профилактику тромбоэмболии лёгочной артерии, гастропротекцию, респираторную поддержку. Пациентка экстубирована и переведена на спонтанное дыхание.
Через 31 час после оперативного вмешательства отмечено значительное ухудшение состояния больной: при ингаляции кислорода через лицевую маску на спонтанном дыхании SpO2 составляло 80-84%, при этом слева во всех лёгочных полях выслушивались множественные разнокалиберные влажные хрипы, выделения мокроты из трахео-бронхиального дерева не было. Вследствие неэффективности неинвазивной респираторной поддержки последовал перевод на искусственную вентиляцию лёгких. Несмотря на аппаратную респираторную поддержку с максимально возможными жёсткими параметрами и комплекс противоотёчной терапии, сохранялась выраженная гипоксемия, обусловленная постперфузионным отёком лёгкого (рисунок 17). Рисунок 17 - Пациентка Б., 68 лет, и/б №8907-14. Задняя обзорная рентгенограмма груди в положении лёжа, выполненная через 18 часов после торакотомии слева, метастазэктомии, ИХПЛ цисплатином 200 мг. В левом легком, на фоне консолидации лёгочной ткани в проекции оперативного вмешательства, определяются явления постперфузионного отёка левого лёгкого в виде утолщения стенок бронхов, нерезкости контуров сосудов, участков снижения прозрачности лёгочной ткани
На 3 сутки после оперативного вмешательства (через 52 часа после ИХПЛ), на фоне продолжающейся интенсивной терапии, декомпенсации функций органов до критических параметров, потребовалось выполнение реанимационных мероприятий, проведение которых в течение 30 минут осталось безуспешным. Констатирована биологическая смерть.
При патологоанатомическом исследовании левое лёгкое красновато-серого цвета с наложениями фибрина в зоне удаления метастазов, плотной консистенции, без узловых образований. На разрезе с поверхности обильно стекает пенистая мутная жидкость. При гистологическом исследовании альвеолы левого лёгкого расширены, заполнены белковой жидкостью, сосуды паретически расширены, полнокровны, определяются фокальные скопления эозинофильных лейкоцитов, кровоизлияния в паренхиме и наложения фибрина на висцеральной плевре в зонах удаления метастазов.
Таким образом, причиной летального исхода, возникшего в ближайшем послеоперационном периоде, являлась дыхательная недостаточность, вызванная постперфузионным отёком лёгкого. На основании анализа рентгенологической картины изменений в лёгком, возникших в послеоперационном периоде, была систематизирована рентгенографическая и КТ семиотика ППОЛ: 1. Интерстициальный постперфузионный отёк лёгкого – первый вид, выявлявшийся в 9 (29,0%) случаях. На обзорных рентгенограммах груди, на фоне уплотнения лёгочной ткани в проекции зон выполнения метастазэктомий, определялись участки снижения прозрачности лёгочной ткани, а также выявлялась нечеткость контуров сосудов, утолщение стенок бронхов (рисунок 18). КТ картина характеризовалась неравномерным снижением воздушности лёгочной ткани, появлением участков уплотнения лёгочной ткани по типу «матового стекла», изменений интерстициальных структур: утолщение междолькового и внутридолькового интерстиция (рисунок 19). Клинически у пациентов во всех отделах перфузированного лёгкого определялось жесткое или ослабленное дыхание, без явлений ДН.