Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 12
ГЛАВА 2. Материалы и методы 43
2.1. Общая характеристика больных 43
2.2. Предлучевая подготовка 47
ГЛАВА 3. Методика протонной трехмерно-конформной радио хирургии 50
3.1. Топометрическая подготовка 50
3.2. Анатомо-дозиметрическое планирование протонной трехмерно-конформной радиохирургии АВМ головного мозга 52
3.3. Изготовление формирующих устройств 59
3.4. Параметры облучения 60
3.5. Аппаратура и техническое обеспечение для проведения протонной трехмерно-конформной радиохирургии 62
3.6. Процедура проведения протонной трехмерно-конформной радиохирургии 66
ГЛАВА 4. Результаты протонной трехмерно-конформной радиохирургии и их обсуждение 70
4.1. Общие данные 70
4.2. Лучевые реакции и осложнения 82
Заключение 86
Выводы 95
Практические рекомендации 96
Список литературы
- Предлучевая подготовка
- Анатомо-дозиметрическое планирование протонной трехмерно-конформной радиохирургии АВМ головного мозга
- Аппаратура и техническое обеспечение для проведения протонной трехмерно-конформной радиохирургии
- Лучевые реакции и осложнения
Предлучевая подготовка
Артериовенозные мальформации — это патологические сосудистые образования, возникшие вследствие нарушения ангиогенеза на стадии трансформации первичных эмбриональных артериовенозных анастомозов в капилляры. В результате этих нарушений анастомозы сохраняются в виде патологических сосудистых образований самых разнообразных форм и размеров. АВМ встречаются во всех отделах ЦНС, включая спинной мозг, но чаще всего располагаются в больших полушариях мозга, особенно в зоне кровоснабжения средней мозговой артерии [27].
По данным Berman М. F. et al (2000), риск возникновения ABM составляет 10,3 на 100 тыс. населения в год, а вероятность выявления симптоматических АВМ - 0,94 на 100 тыс. человек в год [49]. По данным аутопсий установлено, что АВМ встречаются у 0,5% населения [27].
АВМ значительно укорачивает продолжительность жизни. Ежегодный риск кровоизлияния составляет приблизительно 2-3% в год [134, 58] . Риск повторного кровоизлияния наиболее высок в первый год после первого (6%) и снижается до 2-3% в последующие годы [90]. Каждый эпизод повторного кровоизлияния связан с повышенным риском смерти.
Для общей популяции больных с этим диагнозом продолжительность жизни составляет 51 год, а для погибших от внутричерепного кровоизлияния — 44 года [56, 57]. Точных данных о генетической предрасположенности к АВМ нет, но описаны случаи семейных сосудистых мальформаций [46,53,55,172]. Существует мнение, что развитие АВМ происходит под влиянием одного или нескольких пусковых факторов связанных с генетическим дефектом на уровне формирования посткапиллярного эндотелия [62,67,118]. Нормальный ангиогенез в ЦНС происходит на 4 - 13 неделях внутриутробного развития, во время которого капилляры первичной эмбриональной сети превращаются в будущие полноценные артерии, вены и капилляры [147]. При сосудистых мальформациях происходит диспластический метаморфоз. Собственно повреждающий фактор, инициирующий диспластический метаморфоз первичных капилляров не известен, но его влияние может осуществиться лишь до 6 недели внутриутробного развития. Позже сосуды уже надежно дифференцированы на артерии и вены. Измененный морфогенез приводит к извращению процессов слияния и обратного развития первичных капилляров, нарушению формирования сосудистой стенки [144, 158].
Вместе с тем нельзя исключить и приобретенный характер части сосудистых мальформаций, так как описаны случаи, как спонтанного исчезновения, так рецидивирования и появления их de novo [197,131,205]. Ряд исследователей доказали повышенную активность эндотелиального фактора роста сосудов в эндотелиоцитах сосудистых мальформаций, что подтверждает теорию продолженного неоангиогенеза в мальформациях и, отчасти, объясняет их медленный рост и рецидивирование [179, 198].
Исследования Педжета в области эмбрионального развития церебральных сосудов [149] дают основания предположить, что может существовать два вида АВМ. Первый развивается из патологических примитивных хориоидальных артерий, соседних венозных синусов и хориоидальных вен. Со временем из них формируются срединно расположенные прямые кортикальные артериосинусные шунты. В свою очередь, из этих патологических шунтов могут образовываться мальформаций вены Галена (наиболее распространенный вариант), прямые артериовенозные шунты, вовлекающие хориоидальные сплетения (реже), прямые шунты между мозжечковыми артериями и прямым, сигмовидным или латеральным синусами (наиболее редкий вариант) [41,129].
Второй, наиболее распространенный, вид АВМ развивается из патологических соединений между примитивными артериальными и венозными сплетениями, располагающимися на развивающейся коре больших полушарий головного мозга. В процессе эмбрионального развития патологические сосуды окружены паренхимой мозга. Конфигурация эмбриологически зрелой АВМ определяется расположением венозной системы; это особенно очевидно при больших полушарных АВМ, которые имеют форму пирамиды, обращенной вершиной к средней линии, что соответствует нормальному расположению мозговых вен [106].
По классификации Мс Cormick W. F. (1978) [136], АВМ подразделяютя на АВМ твердой и мягкой мозговой оболочки. Пиальные АВМ представляют собой конгломерат беспорядочно переплетающихся сосудов различного калибра в веществе головного мозга. При этом типе АВМ выделяют приводящие артерии, сосудистый конгломерат и отводящие дренажные вены.
Приводящие (афферентные) артерии бывают одиночными и множественными. Они, как правило, гипертрофированны. Гипертрофированными бывают не только артерии, непосредственно питающие мальформацию, но и магистральные сосуды от которых они отходят. На афферентных артериях в отдельных случаях располагаются выпячивания по типу мешотчатых аневризм. АВМ может кровоснабжаться как из одного, так и из нескольких сосудистых бассейнов, включая сосуды
Анатомо-дозиметрическое планирование протонной трехмерно-конформной радиохирургии АВМ головного мозга
Стереотаксическая «радиохирургия» - это метод лучевого лечения, при котором высокая доза радиации фокусируется с максимальной точностью в мишени облучения за один или два сеанса, при этом окружающие нормальные ткани получают минимальную дозу облучения. В 1946 г. американский физик Р. Вильсон теоретически обосновал возможность применения пучков тяжелых заряженных частиц в лучевой терапии [201], утверждая, что благодаря выгодным физическим свойствам они будут иметь значительное преимущество перед уже известными видами ионизирующих излучений.
Облучение больных проводилось медицинским протонным пучком фазотрона Лаборатории ядерных проблем, Объединенного института ядерных исследований в г. Дубна Московской области (рис. 17). Лаборатория была основана в 1947 г., когда началось создание крупнейшего в то время ускорителя - пятиметрового синхроциклотрона с энергией 560 МэВ. Пуск ускорителя состоялся 14 декабря 1949 г. А первый в Советском Союзе медицинский протонный пучок с необходимыми для лучевой терапии параметрами был создан в 1967 г. по предложению В. П. Джелепова. С 1985 г. функционирует Медико-технический комплекс, одна из процедурных кабин которого используется для облучения внутричерепных мишеней. Рисунок 17. Ускоритель протонов - фазотрон Лаборатории ядерных проблем Объединенного института ядерных исследований в г. Дубна Московской области.
Фазотрон - это циклический ускоритель тяжёлых заряженных частиц (протонов, дейтронов, ионов и др.), в котором магнитное поле однородно и постоянно во времени, а частота ускоряющего электрического поля меняется. Медицинский протонный пучок со средней энергией около 150 МэВ формируется посредством замедления, выведенного из ускорителя пучка с энергией 660 МэВ, и транспортируется в процедурную кабину по вакуумному каналу, оснащенному элементами электромагнитной оптики. Глубина проникновения данного пучка в воде 160 мм по 90% изодозе. Максимальный размер пучка 80x80 мм. Набор гребенчатых фильтров позволяет расширить пик Брегга по глубине от 0,8 до 6 см. Мощность дозы в пике Брэгга 1 Гр\мин. Пучок проходит горизонтально на расстоянии около полутора метров от пола. кресла регулировки обеспечивают высокую степень воспроизводимости положения пациента в ходе повторных сеансов, а также его неподвижность во время облучения (рис. 18). приведены основные характеристики системы перемещения кресла относительно фиксированного горизонтального протонного пучка. Таблица 5.
В кабинете также размещена рентгеновская трубка, установленная напротив пучка на его оси за пациентом на расстоянии 1,8 м от изоцентра. Кроме того, имеется система лазерной центрации, обозначающая три взаимно перпендикулярные плоскости, пересекающиеся в изоцентре и на центральной оси пучка. Таким образом, в процедурной кабине реализованы все элементы стереотаксической технологии подведения дозы к патологическому очагу.
Протонный пучок транспортируется по вакуумному каналу, периферическая оконечность которого расположена в процедурной кабине вблизи терапевтического кресла. Между окончанием канала и креслом расположена система формирования и диагностики пучка, включающая следующие элементы: система мониторных ионизационных камер, позволяющих контролировать поперечные профили пучка и отпускаемую дозу; система полупроводниковых датчиков для контроля пробега пучка; ореольный коллиматор, формирующий пучок с максимальным поперечным размером 8x8 см и с однородностью в пределах поля ± 2,5 %; индивидуальный фигурный коллиматор, формирующий апертуру пучка, соответствующую проекции мишени с данного угла облучения; сменные гребенчатые фильтры для модификации пика Брэгга по глубине; индивидуальный болюс для придания конформности пучку по глубине. В кабине также имеется телекамера для дистанционного наблюдения за больным и переговорное устройство.
Курс протонного облучения состоит из двух этапов подготовительного (репетиционного) сеанса и собственно сеансов облучения.
Во время репетиционного сеанса больного знакомят с процедурной, объясняют и показывают, как будет проходить облучение. Затем усаживают в терапевтическое кресло, надевают фиксирующую маску. По лазерным центраторам производится предварительная укладка головы пациента (рис. 19).
Аппаратура и техническое обеспечение для проведения протонной трехмерно-конформной радиохирургии
При выборе метода лечения неоперабельных АВМ, расположенных вблизи критических анатомических структур или имеющих большой (более 10 см 3 объем, важное место занимает протонная стереотаксическая радиохирургия. Благодаря своим уникальным физическим свойствам, протонные пучки позволяют формировать поля облучения с резким градиентом дозы по краю поля, позволяя максимально конформно облучить мишени, расположенные в тесной близости с критическими структурами, не повредив последние. При облучении АВМ объемом более 10см протонная радиохирургия имеет преимущества перед фотонной радиохирургией, так как позволяет сохранять резкий градиент по краю поля даже при облучении больших мишеней. У фотонных пучков с увеличением размера поля происходит размывание градиента дозы по краю поля и утрата им признаков радиохирургического. Поэтому при облучении АВМ больше 10-15 см фотонными пучками приходиться снижать терапевтическую дозу и процент полной облитерации АВМ уменьшается, а количество лучевых реакций увеличивается.
В представленной работе нами проанализированы результаты ПРХ у 46 пациентов из 56 пролеченных. Период катамнестического наблюдения в группе проанализированных больных составил от 24 до 109 месяцев. Возраст варьировал от 7 до 55 лет, причем пик встречаемости АВМ приходился на третье десятилетие жизни. Количество мужчин и женщин распределилось примерно поровну. В большинстве случаев первым клиническим проявлением мальформации было кровоизлияние. Вторым по частоте симптомом АВМ стало возникновение эпилептических приступов. Появление неврологической очаговой симптоматики было третьим по частоте симптомом АВМ. Причем, в нескольких случаях наблюдались различные варианты сочетаний вышеописанных типов манифестации заболевания.
Всем пациентам диагноз установлен на основании клинико-рентгенологических данных. После клинического проявления АВМ всем пациентам выполнялась МРТ головного мозга с внутривенным контрастированием, МРА, а в 36 случаях и прямая ангиография. Узел АВМ на MP-томограммах определялся, как участок неравномерной интенсивности MP-сигнала с причудливо переплетенными и потерявшими дифференцировку сосудами с типичными участками отсутствия МР-сигнала. Характерным МРА признаком АВМ является интенсивный MP-сигнал от тока крови в питающих артериях, узле АВМ, и дренирующих венах. МРТ и МРА позволяют определить размер, форму, локализацию узла, источники кровоснабжения и пути дренирования АВМ. эндоваскулярная эмболизация сосудов АВМ с частичным эффектом или без него.
После клинического проявления АВМ и определения ее неоперабельности, пациенту предлагалась возможность проведения ПРХ. Критериями отбора больных являлись: адекватное психосоматическое состояние и достаточный возраст пациента, для того чтобы сохранять неподвижность во время сеансов облучения. Локализация АВМ не имела значения. Размер мальформации больше 60 см предполагал проведение протонной гипофракционированной стереотаксической радиотерапии.
Наличие у больного признаков внутричерепной гипертензии, окклюзионно-гидроцефальной или выраженной стволовой симптоматики являлись противопоказанием к проведению сТере„Ческой радиохимии. После УсТа„оеки Шу„ТируЮЩеи системы, при условии регресса признаков внутричерепной гипертензии на глазном дне, возможно проведение ПРХ. После получения информированного согласия пациента проводилась предлучевая подготовка.
Которая включала: изготовление иммобилизирующей маски из специального термопластика, проведение в маске и головодержателе бесконтрастной топометрической КТ, КТ-ангиографии или КТ с контрастом, МРТ и МР-ангиографии.
После завершения диагностического этапа предлучевой подготовки производилось планирование облучения, которое подразделялось на топометрическую подготовку и анатомо-дозиметрическое планирование. При топометрической подготовке определялись размеры и форма мишени, ее пространственное взаимоотношение с нормальными и критическими структурами головного мозга (ствол мозга, зрительные нервы, хиазма зрительных нервов, гипоталамус), а также референсными костными структурами или эмболизированным материалом. Целью анатомо-дозиметрического планирования было моделирование в трехмерном пространстве конформного протонного дозного поля. Мишенью облучения являлся весь клубок патологических сосудов АВМ. Технология анатомо-дозиметрического планирование была следующей. Выбирались направления и количество протонных пучков (от 3-х до 7). При выборе направления стремились избежать прохождения протонного пучка через критические структуры и резко гетерогенные ткани. Для каждого пучка рассчитывалась апертура сложной формы (поперечное сечение пучка), определяемая с использованием функции "beam s eye view" - взгляд на мишень с направления облучения. С помощью болюса-тормозителя производился расчет необходимой глубины проникновения пучка в мозг и изменение дистальной формы пучка в соответствии с формой мишени. С помощью выбора соответствующего гребенчатого фильтра, пик Брэгга протонного пучка расширялся до необходимого размера, равного размеру мишени по глубине для данного направления облучения. Дозное поле рассчитывалось отдельно для каждого протонного пучка. В результате планирования (моделирования) каждый протонный пучок имел индивидуальную трехмерную форму и в поперечном сечении и по глубине, определяемую формой мишени. Суммарное дозное поле рассчитывалось при сложении всех индивидуальных протонных пучков. Далее при анализе суммарного дозного поля вносились коррективы в виде редактуры каждого пучка для минимизации лучевой нагрузки на критические структуры и охвата 80-90% изодозой мишени облучения. Для оценки качества дозного поля использовались гистограммы доза-объем для мишени и критических структур. Для центрации протонного пучка на мишень, с каждого угла облучения , рассчитывались цифровые реконструированные краниограммы из КТ срезов. На каждой такой краниограмме изображались точка центрации протонного пучка, оси координат, проекция мишени облучения, контур протонного пучка, референсные костные и иные структуры. Во время сеанса облучения производился реальный снимок черепа с одновременной засветкой ослабленным протонным пучком через апертуру коллиматора. Реальный снимок совмещался с цифровым реконструированным по костным ориентирам, эмболизированным частицам. Производилась коррекция положения пациента до полного совпадения точки центрации на плане и при его реализации. Коррекция обычно была в пределах 1-2 мм. В зависимости от объема мишени и расположения ее по отношению к критическим структурам выбиралась суммарная очаговая доза. При выборе дозы нормировка производилась на изоцентр и равнялась 100%. Доза на изоцентр для маленьких (объем до 5 см ) и средних (объем до 25 см ) мальформаций, расположенных вне критических структур головного мозга, составляла 25 Гр-экв. Грэй-эквивалент равен физической дозе плюс 10%. Доза на изоцентр для маленьких и средних мальформаций, расположенных в критических зонах головного мозга составляла 24 Гр-экв. Для больших АВМ (объем больше 25 см ) - 20-23 Гр-экв. Край мишени включался в 70-90% изодозу и получал от 16 до 22,5 Гр-экв. Заключительный этап планирования - оценка полученного плана с помощью гистограмм «доза-объем». Оценивалось -насколько конформно мишень охвачена «предписанной» изодозой (обычно 90% объема мишени охватывалось 80-90% изодозой) и лучевая нагрузка на критические структуры.
По выданным системой планирования цифровым реконструированным краниограммам, после проведения подготовительных сеансов и получения рентгеновских снимков черепа пациента с каждого угла облучения, из прозрачных пленок изготавливались трафареты с каждого угла облучения в соотношении 1:1с реальным размером черепа пациента. В мастерских МТК ЛЯП изготавливались апертуры из сплава Вуда и болюсы из специализированного воска на станке с числовым программным управлением. С готовым планом облучения, выбранной СОД и набором вышеописанных приспособлений приступали непосредственно к процессу облучения по апробируемой нами методике.
Лучевые реакции и осложнения
Медицинский протонный пучок со средней энергией около 150 МэВ формируется посредством замедления, выведенного из фазотрона пучка с энергией ббОМэВ и транспортируется по вакуумному каналу в процедурную кабину, располагаясь на полтора метра над уровнем пола. В кабине установлено специально сконструированное компьютеризированное терапевтическое кресло, в котором пациент находится во время облучения. Кресло имеет очень гибкую систему фиксаторов и их регулировок, что позволяет достичь высокой степени воспроизводимости положения пациента от сеанса к сеансу, а так же его неподвижности во время облучения. Кресло имеет 4 степени свободы перемещения - вперед-назад, влево-вправо, вверх-вниз и вокруг своей оси на 360, что позволяет производить коррекцию положения пациента относительно неподвижного протонного пучка. В процедурной кабине на оси протонного пучка смонтирована рентгеновская трубка. Для предварительной центрации пучка имеется система лазеров.
Хочется особо отметить, что и сам протонный ускоритель (фазотрон), и формирующие терапевтический протонный пучок устройства, и терапевтическое кресло - отечественного производства, что в настоящее время является большой редкостью, когда речь заходит о высокотехнологических видах лечения.
Сеанс протонной трехмерно-конформной радиохирургии проводился следующим образом. Больной располагался в терапевтическом кресле с индивидуальными настройками поддерживающих устройств. Голова больного фиксировалась иммобилизирующей маской. По лазерным центраторам проводили предварительную укладку головы, воспроизводя положение головы при диагностических исследованиях. Окончательная центрация протонного пучка производилась интроскопически. Для этого выполняли ортогональные ренгеновские снимки черепа сначала с углов 0 и 270 для проверки правильности положения черепа относительно координатных осей и изоцентра. Затем кресло поворачивалось на необходимый «рабочий» угол облучения. Выполнялся рентгеновский снимок головы с одновременным экспонированием его ослабленным протонным пучком через коллиматор. Далее, на компьютерном дисплее этот снимок совмещался по костным и другим ориентирам с цифровой реконструированной краниограммой. При несовпадении точек центрации производилась коррекция положения пациента перемещением терапевтического кресла, относительно центральной оси протонного пучка. Убедившись в точности совпадения изоцентра и контуров пучка на рентгеновском снимке с цифровой реконструированной краниограммой, проводилось протонное облучение с данного угла. Вышеописанная процедура выполнялась для каждого из углов облучения во время каждого сеанса. Количество углов облучения составляло от трех до семи, в среднем пять. Сеанс облучения занимал около одного часа. При этом основное время уходит на укладку головы больного и верификацию положения пучка протонов.
Клиническая апробация методики протонной стереотаксической радиохирургии была проведена на группе из 56 больных, которая показала адекватность предлучевой подготовки, точность совмещения дозного поля с мишенью, хорошую переносимость процедуры.
Результаты оценены у 46 больных, срок наблюдения за которыми составил от 24-х до 109 месяцев. У 23 пациентов (50%) удалось достичь полной облитерации в сроки от 12 до 54 месяцев (в среднем 26,7месяцев). В группе АВМ объемом до 4,9 см г ог»о/ т- 1А3 полные облитерации получены в 89% случаев. В группе от 10 см до 24,9 см в 46,6%, что выгодно отличается от процента полных облитераций в фотонных сериях (см. Гл.З). У 21 пациента облитерация была частичной, причем, у 10 из них частичная облитерация составила 95-80% объема АВМ, у 6 человек - 79-50%, у 5 менее 50%. У 2-х пациентов эффекта не было. По литературным данным [Liscak et al., 2007; Маряшев С.А. 2012г] и в нашей группе больных отмечается значительное снижение частоты повторных кровоизлияний после проведения радиохирургии даже в случаях частичной облитерации АВМ. Из всех пациентов, включая тех, у кого АВМ проявилась развитием кровоизлияния, только у одной пациентки произошло очередное кровоизлияние из частично облитерированной АВМ, спустя 60 месяцев после проведения ПРХ. Ни у одного пациента с полной облитерацией АВМ по данным МРТ и МРА не было повторных кровоизлияний.
Из 12 пациентов с эпилептическими приступами у 6 человек (50%) приступы прекратились, причем у 5 -и из них произошла 100% облитерация АВМ, а у 1-го человека 95% облитерация.
Суммарная лучевая нагрузка на кожу головы в месте входа протонных пучков в голову составляла от 2 до 4 Гр. Такая доза обычно не вызывает локальной аллопеции.
В нашей группе больных не было получено ни одного необратимого неврологического осложнения. За исключением одного случая лучевые реакции после проведения ПРХ были легкими или умеренными. У 2-х больных возникли ранние реакции, через несколько часов после облучения: у одной пациентки с эписиндромом в анамнезе - развился очередной эпилептический приступ, купированный реланиумом, у другой с АВМ, локализованной в стволе головного мозга - умеренная токсичность проявилась приступами тошноты и рвоты, потребовавших назначения стероидов. У 5-й пациентов развились поздние лучевые реакции через 12 месяцев после проведения радиохирургии, причем у 4-х соответствующие 2 баллам токсичности по шкале RTOG и сопровождающиеся появлением отека, слегка выходящего за пределы поля облучения по данным МРТ. После назначения стероидов симптомы регрессировали в течение месяца.
