Радиочастотная гипертермия в паллиативном лечении больных с метастазами колоректального рака в печень Флоровская Наталья Юрьевна

Введение к работе

Актуальность темы исследования. Колоректальный рак (КРР) остается одним из

распространенных видов злокачественных новообразований в мире. В России

распространенность рака ободочной кишки на 100 тыс. населения в 2015 г., по сравнению с

2005 г., повысилась с 85 до 133 больных, рака прямой кишки – с 70 до 101, то есть на 56,7%

и 44,4% соответственно. При этом 27,4% больных раком ободочной кишки и 23,8% больных

раком прямой кишки умерли на первом году наблюдения (Каприн А.Д., 2016). В

большинстве случаев высокая ранняя смертность связана с поздней диагностикой

заболевания. В момент постановки на учет в 2015 г. удельный вес больных с IV стадиями

рака ободочной кишки составил 27,7%, прямой кишки – 22,6%, с III стадиями – 25,1 и

24,2%, соответственно (Каприн А.Д., 2016). Для вторичного опухолевого поражения печени

характерным является множественность метастатических узлов, внепеченочное

распространение, вовлечение магистральных сосудов и печеночных протоков, а также

наличие сопутствующей патологии у больных (Engstrom P.F., 2000). Поэтому, после

установления диагноза, выполнение хирургической операции возможно только в 10-20%

случаях (Eddie K. A., 2006). Дополнительные методы лечения: химиотерапия (ХТ),

эмболизация ветвей воротной вены, локальная деструкция опухоли, позволяют перевести

часть нерезектабельных метастазов в категорию условно резектабельных. Тем не менее, в

течение 3 лет после хирургического лечения, рецидивы и/или прогрессирование

метастатического поражения наблюдаются у 20 - 79% пациентов, причем только у трети из

них возможно выполнение повторной операции (Котив Б.Н. и др., 2009; Патютко Ю.И. и

др., 2009, 2010; Adam R. et al., 2001, 2004; Andr T. et al., 2004; Elias D. et al., 2004; Juez I. et

al., 2011; Nordlinger B. et al., 2008; Tsoulfas G. et al., 2011; Vigano et al., 2008). Таким образом,

в момент установления диагноза или в ближайшие сроки после операции большинству

больных требуется паллиативное лечение, которое в основном проводится с использованием

фторпиримидиновых соединений, иринотекана в монорежимах или в различных

комбинациях с оксалиплатиной (Артамонова Е.В., 2012; Насыров А.Р. и др., 2011; Щепотин

И.Б. и др., 2012 Konopke R. et al., 2012). Однако, несмотря на разнообразие схем

химиотерапии и широкий выбор лекарственных препаратов, результаты лечения остаются

неутешительными. Непосредственная эффективность ХТ при использовании 5-фторурацила

(5-ФУ) колеблется от 20% до 42%, медиана выживаемости больных – от 6 до 12 мес. (Гарин

А.М., 2000; Переводчикова Н.И., Реутова Е.В., 2001; Манзюк Л.В., Артамонова Е.В., 2011;

Chun Y.S, Vauthey J.N., 2007; de Gramont A. et al., 1997). Применение химиопрепаратов

нового поколения (иринотекан, элоксатин, томудекс, капицетабин) в качестве монотерапии

или в составе лекарственных комбинаций (FOLFOX, FOLFIRI, XELOX, FUFOX, CAPOX и

др.) расширило возможности лечения метастазов КРР в печень. Использование этих схем лечения в первой линии увеличило медиану выживаемости больных до 20-23 мес., однако, во второй линии этот показатель не превысил 12 мес. (Laweus D., Taylor I., 2005; Rougier P. et al., 2002; Aranda E. et al., 2011; Konopke R. et al., 2012). Химиопрепараты, наряду с противоопухолевым эффектом, оказывают также токсические действия на различные жизненно важные системы организма больного. В 90% случаях наблюдается гастроинтестинальная, в 85-90% – гематологическая и в 40-50% случаев – гепатонефротоксичность (Поддубная И.В., Орел Н.Ф., 2011). Это обстоятельство не всегда позволяет провести полный курс адекватной химиотерапии. Проявление лекарственной резистентности в опухолевых клетках также является важным фактором снижения эффективности ХТ (Свирновский А.И., Пасюков В.В., 2007).

Таргетные препараты пока не нашли широкого применения из-за несоответствия критерию «цена-качество» (Жуков Н.В., 2011).

Лучевая терапия (ЛТ) при этой патологии используется редко из-за ее низкой эффективности и высокой вероятности развития лучевых гепатитов (Тараненко М. Л., 2006; Malik U., Mohiuddin M., 2002; Guha C., Kavanagh B.D., 2001).

Таким образом, поиск новых путей, позволяющих повысить результаты ЛТ и ХТ у больных с метастазами КРР в печень остается актуальной задачей современной онкологии. Одним из таких подходов является применение радиочастотной локальной гипертермии (ЛГТ).

По данным различных зарубежных клиник ЛГТ повышает эффективность ХТ и ЛТ при лечении опухолей печени (Abe M. et al., 1986; Nagata Y. еt al., 1996; Fiorentini G. et. al., 2005; Kohek P. et al., 2006, Maluta S., 2007). Однако эти работы ограничивались небольшим объемом выборки, и в них отсутствовали систематизированные данные о результатах применения ЛГТ при лечении метастазов КРР в печень в монорежиме и в комбинации с ХТ или ЛТ.

Цель работы: повышение эффективности паллиативного лечения больных с метастазами КРР в печень с использованием радиочастотной ЛГТ в монорежиме и в комбинации с лучевой и химиотерапией.

Задачи исследования:

1. Изучить основные прогностические факторы, влияющие на продолжительность жизни больных с метастазами КРР в печень, находящихся на симптоматической терапии.

2. Разработать методику радиочастотной ЛГТ на установке Thermotron RF-8 (8 МГц) у больных с метастазами КРР в печень.

3. Оценить клинический эффект радиочастотной ЛГТ в монорежиме при воздействии

на метастазы КРР в печень.

4. Изучить местные и общие токсические эффекты комбинированного воздействия радиочастотной ЛГТ с ЛТ и ХТ на метастазы КРР в печень.

5. Оценить влияние радиочастотной ЛГТ в комбинации с ЛТ и ХТ на непосредственные реакции метастазов в зависимости от их размера, объема поражения печени и изучить продолжительность жизни больных.

Научная новизна

Впервые в России разработана методика лечения неоперабельных больных с метастазами КРР в печень с использованием ЛГТ в монорежиме или в комбинации с ЛТ и ХТ. Продемонстрирована эффективность и безопасность комбинированного лечения метастазов КРР в печень с включением в схему лечения радиочастотной локальной гипертермии. Показано, что при комбинированном лечении ЛГТ усиливает лечебный эффект ЛТ и ХТ при воздействии на метастазы КРР в печень и, тем самым, улучшает непосредственные результаты лечения и увеличивает продолжительность жизни пациентов. Доказано, что наилучшие результаты лечения достигаются при комбинации ЛГТ с химиотерапией. Показано, что непосредственные результаты термолучевой терапии (ТЛТ) и термохимиотерапии (ТХТ), по сравнению с ЛТ и ХТ, меньше зависят от объема метастазов и степени поражения печени. Продемонстрировано, что радиочастотная ЛГТ в монорежиме оказывает симптоматический эффект и не влияет на продолжительность жизни больных. На основании полученных данных сформулированы показания к применению радиочастотной ЛГТ в монорежиме, а также в сочетании с лучевой и химиотерапией.

Практическая значимость

Разработана и внедрена в практику методика комбинированного лечения больных с

неоперабельными метастазами колоректального рака в печень, сочетающая традиционные

методы лечения и локальную гипертермию (ЛГТ). В работе показано, что радиочастотная

ЛГТ значительно повышает эффективность ЛТ и ХТ, не ухудшая их переносимости.

Обоснована целесообразность применения ЛГТ в паллиативном и симптоматическом

лечении данной категории больных. В исследовании разработаны показания и

противопоказания к использованию радиочастотной ЛГТ в монорежиме и комбинации с

ЛТ и ХТ у больных с метастазами КРР в печень. Такой подход позволил улучшить

непосредственные и отдаленные результаты лечения больных с метастазами

колоректального рака в печень. Разработанная методика воспроизводима и при наличии

соответствующей аппаратуры позволяет применять ее в работе онкологических

учреждений для паллиативного и симптоматического лечения больных с метастазами КРР

в печень.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Радиочастотная ЛГТ улучшает непосредственные результаты ЛТ и ХТ и увеличивает продолжительность жизни больных.

2. Сочетание радиочастотной ЛГТ с ЛТ и ХТ не приводит к развитию выраженных местных или общих токсических реакций и осложнений.

3. Непосредственные результаты термолучевой терапии (ТЛТ) и термохимиотерапии (ТХТ) менее зависимы от объема метастазов и степени поражения печени по сравнению с ЛТ и ХТ.

4. Радиочастотная ЛГТ в монорежиме оказывает симптоматический эффект у больных с метастазами КРР в печень.

5. Продолжительность жизни больных с метастазами КРР в печень, находившихся на
симптоматическом лечении, не зависит от сроков развития метастазов (синхронные и
метахронные), пола, возраста и определяется только объемом поражения органа.

Апробация работы

Основные результаты диссертационной работы доложены и обсуждены на III Всероссийском национальном конгрессе лучевых диагностов и терапевтов «Радиология-2009». М., 2009; VI съезде онкологов и радиологов стран СНГ, Душанбе, 2010; XIV Российском онкологическом конгрессе. Москва, 2010; VIII Всероссийском съезде онкологов «Онкология XXI века: от научных исследований – в клиническую практику», Санкт-Петербург, 2013; Конгрессе Российской ассоциации радиологов, Москва, 2014; Всероссийской научно-практической конференции с международным участием "Первичные и вторичные опухолевые поражения печени". Санкт_Петербург, 2014; Научно- практической конференции "Радиация и организм". Обнинск, 2015; 26^th Annual Meeting of the European Society for Hyperthermic Oncology. Rotterdam, 2010; International Conference “Tumor and Host: novel aspects of old problem”. Kiev, 2010; 27^th Annual Meeting of the European Society for Hyperthermic Oncology. Aarhus, 2011.

Апробация диссертации проведена 02 декабря 2015 года на расширенной научной конференции клинического сектора МРНЦ им. А.Ф.Цыба – Филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский радиологический центр» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Публикации

Материалы исследования опубликованы в 19 печатных работах, из них 3 статьи в изданиях, рекомендованных ВАК при Минобрнауки России для публикации материалов диссертации на соискание ученой степени.

Реализация результатов исследования

Разработанные методы лечения внедрены и успешно применяются в практике Мурманского областного онкологического диспансера.

Материалы диссертационной работы Флоровской Н.Ю. используются при обучении студентов и врачей на кафедре лучевой диагностики, лучевой терапии и клинической онкологии ФГБОУ ВО Северного государственного медицинского университета (г. Архангельск) и на кафедре клинической радиологии ФБГУ Северо-Западного государственного медицинского университета имени И.И. Мечникова (г. Санкт-Петербург).

Личный вклад автора

Автором диссертационной работы Флоровской Н.Ю. выполнена разработка плана исследования, осуществления ее организации, анализ литературных данных, сбор, обработка, статистический анализ материала, подготовка результатов работы к публикации в научных изданиях и написание диссертации. Автор принимала участие во всех этапах подготовки и лечения больных.

Объем и структура диссертации