Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Обзор литературы 12
1.1 Эпидемиологические аспекты сахарного диабета и остеопоротических переломов 12
1.2 Эпидемиологические аспекты переломов дистального отдела предплечья 15
1.3 Факторы риска хронических неинфекционных заболеваний в развитии остеопороза 17
1.4 Факторы риска падений 25
1.5 Шкала 10-летнего риска переломов FRAX 30
1.6 Особннности диагностики остеопороза у лиц с сахарным диабетом 2-го типа 37
1.7 Резюме 40
Глава 2 Материал и методы исследования 42
Глава 3 Результаты собственных исследований 51
3.1 Частота остеопоротических переломов за последние 12 месяцев у лиц старше 50 лет в зависимости от нарушений углеводного обмена у жителей г. Новосибирска 51
3.2 Факторы риска хронических неинфекционных заболеваний у лиц старше 50 лет с остеопоротическими переломами в сочетании с нарушением и без нарушений углеводного обмена 56
3.3 Частота переломов дистального отдала предплечья за последние 3 года и связь с основными факторами риска хронических неинфекционных заболеваний у лиц 55–84 лет с сахарным диабетом 2-го типа и без диабета 78
3.4 Частота остеопоротических переломов за 10 лет наблюдения и факторы риска хронических неинфекционных заболеваний у лиц старше 50 лет 82
3.4.1 Частота остеопоротических переломов за 10 лет наблюдения у лиц старше 50 лет 82
3.4.2 Факторы риска хронических неинфекционных заболеваний у лиц, указавших на переломы за 10 лет наблюдения и без них 84
3.5 Минеральная плотность кости, трабекулярный костный индекс и 10-летний риск переломов (FRAX) у лиц 55–84 лет с сахарным диабетом 2-го типа и без нарушений углеводного обмена 91
3.6 Валидизация шкалы FRAX у лиц старше 50 лет 98
3.6.1 Оценка фактического риска остеопоротических переломов при использовании алгоритма FRAX 98
3.6.2 Валидизация шкалы FRAX 100
Глава 4 Обсуждение результатов 102
Заключение 117
Выводы 118
Практические рекомендации 120
Список сокращений и условных обозначений 121
Список литературы 123
Список иллюстративного материала 144
- Факторы риска хронических неинфекционных заболеваний в развитии остеопороза
- Частота остеопоротических переломов за последние 12 месяцев у лиц старше 50 лет в зависимости от нарушений углеводного обмена у жителей г. Новосибирска
- Факторы риска хронических неинфекционных заболеваний у лиц, указавших на переломы за 10 лет наблюдения и без них
- Валидизация шкалы FRAX
Факторы риска хронических неинфекционных заболеваний в развитии остеопороза
По мнению экспертов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и Международного фонда остеопороза, остеопороз приобретает масштабы эпидемии и, наряду с другими ХНИЗ, должен быть отнесен к числу социально значимых проблем здравоохранения многих стран, в том числе и Российской Федерации [181]. В связи с ожидаемым повышением в популяции удельного веса лиц пожилого и старческого возраста, частоты ОП, с одной стороны, и бессимптомным течением заболевания на ранних стадиях, с другой – не только ранняя диагностика остеопороза и своевременное терапевтическое вмешательство, но и прогнозирование риска низкоэнергетических переломов приобретают важное медикосоциальное значение [125].
Установлена высокая частота коморбидности тяжелого остеопороза с ХНИЗ (СД, ССЗ, когнитивными нарушениями, саркопенией, хронической обструктивной болезнью легких) [10; 62; 149; 152]. Вероятно, общепринятые факторы риска ХНИЗ также имеют значение в развитии остеопороза. Все факторы риска ХНИЗ можно разделить на 2 группы: немодифицируемые (пол, возраст и наследственная предрасположенность) и модифицируемые (курение, неправильное питание, низкий уровень физической активности (гиподинамия), избыточная масса тела, повышенное АД, повышенный уровень ОХС и/или сахара крови, психосоциальные факторы) (критерии ВОЗ, 2018). Возраст, пол и генетические факторы
Возрастная группа 65–79 лет демонстрирует самую высокую распространенность СД2 как среди женщин, так и среди мужчин. Согласно оценкам International Diabetes Federation (IDF) 2017 года [114] количество людей с СД в возрасте 65–99 лет составляет 122,8 млн при распространенности 18,8 %. Потеря кости и мышц также увеличивается с возрастом и представляет собой огромную угрозу для потери независимости в более поздние периоды жизни. У лиц старше 50 лет мышечная масса теряется со скоростью 1–2 % в год, а сила на 1,5–3,0 % в год [167]. У женщин наблюдается особенно ускоренная потеря костной массы в период перименопаузы на 1–2 % в год [38]. В то время как большинство женщин в возрасте до 50 лет имеют нормальную МПК, к 80 годам 27 % имеют остеопению, а 70 % – остеопоротические значения на бедре, в поясничном отделе позвоночника или предплечье. Саркопения также распространена у 9–18 % женщин в возрасте старше 65 лет, а у мужчин старше 80 лет более чем в 30 % случаев [142; 180].
Эпидемиологические исследования из Северной Америки показали, что оставшийся пожизненный риск ОП составляет 17,5 % для перелома ПОБ, 15,6 % для клинически диагностированного перелома позвонков и 16 % для перелома ДОП среди белых женщин в возрасте 50 лет. Соответствующие риски среди мужчин составляют 6,5 и 2,5 % [88]. Эта повышенная частота переломов с возрастом у обоих полов отражает сочетание более низкой плотности костной ткани с повышенной склонностью к падению у пожилых людей.
Генетические факторы являются основными факторами силы мышц, влияющими на ускоренную фазу потери МПК в первые годы постменопаузы у женщин и, скорее всего, саркопения также обладает значительным наследственным компонентом. Существует немного исследований, рассматривающих отдельные гены-кандидаты, но наибольший интерес в литературе прикован к полиморфизму в гене рецептора витамина D (VDR) который связан как с саркопенией, так и с низкой МПК [169]. Сообщалось, что VDR были представлены в избытке рядом с генами, связанными с СД1, болезнью Крона и ревматоидным артритом [34].
Артериальная гипертензия
АГ является приоритетом общественного здравоохранения во всем мире, считается основным фактором риска ряда сердечно-сосудистых и связанных с ними заболеваний, и смертности [30]. Распространённость АГ среди больных СД2 около 60 % [195]. Тогда как СД2 повышает сердечно-сосудистый риск у мужчин в два раза, а у женщин – в три раза, наличие АГ дополнительно четырёхкратно увеличивает риск у лиц с СД2 [145]. В настоящее время, по данным алгоритмов специализированной помощи больным СД, у лиц до 65 лет рекомендуемые целевые значения АД 120/70 и 130/80 мм рт. ст., у лиц старше 65 лет целевые значения АД 130/70 мм рт. ст. и 140/80 [11].
ОП и АГ имеют сходную этиопатологию [46]. Исследователи обнаружили, что МПК шейки бедренной кости обратно зависит от систолического артериального давления (САД) и диастолического артериального давления (ДАД), но только в самом высоком квартиле АД [35]. Аномалия метаболизма кальция (Са) является ключевым фактором, связывающим гипертензию и остеопороз. АГ связана с высоким содержанием хлорида натрия, что вызывает увеличение экскреции Са в моче [198] из-за конкуренции между ионами натрия и Са в почечном проксимальном канальце [141]. Са в крови фильтруется клубочком, а затем реабсорбируется в кровоток в проксимальном, дистальном канальцах и восходящей петле Генле в почках. Элиминация Са из организма через мочеиспускание уменьшает уровень циркулирующего Са, что приводит к активации паратгормона (ПТГ), таким образом, увеличивая метаболизм кости [115]. В результате этого можно предположить, что сохранение уровня Са оказывает защитное действие на прочность кости и уменьшает переломы, связанные с остеопорозом, при гипертонии через сокращение потери Са с мочой.
Дислипидемия
Эпидемиологически остеопороз связан с атеросклерозом и гиперлипидемией [154; 192], выявлено влияние ОХС и его метаболитов на остеобластную активность в условиях in vivo и in vitro [154]. Исследования по поиску корреляции ОХС и МПК противоречивы. Некоторые авторы не обнаружили никакой связи между ними [136], в то время как другие сообщили о положительной [58] или отрицательной корреляции [80]. Влияние ХС-ЛПВП и ТГ на МПК точно неизвестно [131; 132]. Исследования, которые оценили взаимосвязь между ХС-ЛПВП и МПК, дали разные результаты [134; 205].
Гипергликемия
Гипергликемия связана с потерей костной массы через повышение воспалительной реакции и нарушениями метаболизма Са. Нарушение секреции инсулина и / или действия инсулина при СД, увеличивает уровни фактора некроза опухоли (ФНО) и интерлейкина-6. Исследование in vivo на мышах со стрептозотоцин-индуцированным СД показало, что значительное повышение экспрессии м-РНК, ФНО-, макрофагального колониестимулирующего фактора и RANKL вызывает подавление формирования костей и ухудшение прочности кости [76]. С другой стороны, эксперимент in vitro показал, что высокая концентрация глюкозы ответственна за потерю костной ткани за счет изменений в составе костного мозга, за счет снижения экспрессии м-РНК остеокальцина и Runx2, а также повышение PPAR- [118]. При СД накопление конечных продуктов гликирования приводило к низкому качеству и прочности кости, индуцировало апоптоз мезенхимальных стволовых клеток [204]. Непрямым эффектом гипергликемии является глюкозурия. Согласно S. Kang et al., почечная гликозурия вызвала дефектную реабсорбцию как глюкозы, так и кальция в проксимальной канальце петли Генле, что привело к гиперкальциурии. Таким образом, уровни кальция в организме уменьшались, тем самым влияя на качество кости и приводя к потере костной ткани [202].
Физическая активность
Плотность костей увеличивается в ответ на физическую нагрузку и механический стресс. Сокращение мышц и гравитация являются двумя основными механическими силами, приложенными к кости. Еще в мета-анализе прошлого столетия [52] обнаружили значительный защитный эффект физической активности на МПК в поясничном отделе позвоночника, но положительные эффекты не были продемонстрированы в предплечье или ПОБ. Положительные эффекты механической нагрузки на массу кости можно увидеть у атлетов и других спортсменах. Это увеличение, как правило, ограничено загруженной стороной, например, плечами теннисиста. И наоборот, иммобилизация может быть связана с быстрой потерей костной ткани, и, если она сохраняется, как у пациентов с переломами, или с параплегией или гемиплегией, может произойти перелом. Считается, что на клеточном уровне остеоциты, которые встроены в отдельные лакуны минерализованной кости, являются клеточной системой, которая реагирует на механическую деформацию.
Известно, что физическая активность оказывает глубокое влияние на мышечную массу и силу. Было показано, что отсутствие физической активности приводит к потере мышечной массы и силы в любом возрасте, а исследования постельного режима показали, что уменьшение мышечной силы происходит еще до уменьшения мышечной массы. Физические упражнения в течение всей жизни сохраняют структуру мышц и тренируют пожилых мужчин таким образом, что они сопоставимы с активными мужчинами на четыре десятилетия моложе [130]. Увеличение физической активности в течение всего периода жизни снижает риск нарушения мобильности в старости, хотя интенсивная физическая активность в середине жизни может иметь пагубное влияние на мобильность в старости [122].
Частота остеопоротических переломов за последние 12 месяцев у лиц старше 50 лет в зависимости от нарушений углеводного обмена у жителей г. Новосибирска
Из 7363 лиц (с НУО – 2243; без НУО – 5120), обследованных в 2003–2005 гг. на ОП, произошедшие в течение последних 12 месяцев, указали – 3,6 % (267 человек): 3,2 % мужчин и 4,0 % женщин, р = 0,074. Как среди женщин, так и среди мужчин с увеличением возраста не выявлено значимых различий по частоте переломов. Однако в возрастной подгруппе 65–69 лет женщины указали на перелом чаще, чем мужчины этой же возрастной подгруппы (4,8 % и 3,0 %, соответственно) р = 0,027 (рисунок 3.1).
Частота переломов у лиц с НУО – 3,4 % (77 человек) и без НУО – 3,7 % (190 человек) не различалась (р = 0,557) как среди мужчин (р = 0,169), так и среди женщин (р = 0,675). Женщины с НУО в 1,6 раза переносили переломы чаще, чем мужчины р = 0,038. (рисунок 3.2).
У обследованных с НУО в возрастных подгруппах мы не выявили значимых различий по частоте переломов за последние 12 месяцев как между мужчинами и женщинами, так и с увеличением возраста. Однако в подгруппе 65–69 лет женщины чаще, чем мужчины указывали на перенесенные переломы, р = 0,055 (рисунок 3.3).
У лиц без НУО в возрастных подгруппах между мужчинами и женщинами частота переломов за последние 12 месяцев не различалась, также не различалась частота ОП с увеличением возраста (рисунок 3.4).
Лиц с НГН было n = 1372, из них у 3,7 % (51 человека) случился перелом за последние 12 месяцев: у 3,0 % мужчин и 4,4 % женщин. Разницы по частоте ОП между группами с НГН и без НУО не получено (р = 0,991) как для мужчин, так и для женщин (р = 0,505 и р = 0,525, соответственно). Также мы не выявили различий по частоте ОП между мужчинами и женщинами в подгруппах с НГН и без НУО (р = 0,149, р = 0,427 соответственно). (рисунок 3.5).
Из 7363 обследованных, лиц с СД2 – 11,8 % (n = 871), среди них у 3,0 % (26 лиц) произошли переломы в течение последних 12 месяцев, у женщин переломы случались в 2 раза чаще, чем у мужчин (3,8 % и 2,0 %, соответственно), не достигая значимых различий, р = 0,111. Среди лиц без CД (n = 6492) переломы в течение последних 12 месяцев произошли у 3,7 % (241 человека): у 4,0 % женщин и 3,4 % мужчин, р = 0,171. Не получено разницы при сравнении частоты переломов у лиц с СД2 и без него как для мужчин (2,0 % против 3,4 %, р = 0,138), так и для женщин (3,8 % против 4,0 %, р = 0,850) (рисунок 3.6).
Среди лиц с СД2 в разных возрастных подгруппах, перенесших ОП за последние 12 месяцев, не выявлено значимых различий как между мужчинами и женщинами, так и с увеличением возраста (рисунок 3.7).
У женщин без СД в подгруппе 65–69 лет выявлена наибольшая частота переломов за последние 12 месяцев, чем у мужчин (р = 0,041) (рисунок 3.8).
Таким образом, в обследованной выборке 50–69 лет частота основных ОП в течение последних 12 месяцев составила 3,6 %. Частота переломов среди лиц с НУО, с НГН и с СД2 и без НУО была сопоставима (3,4 %, 3,7 %, 3,0 %, 3,7 % соответственно). Различий по частоте переломов у мужчин и женщин с НУО, НГН, и лиц без НУО, лиц с СД2 и без СД не выявлено. У женщин с НУО частота переломов была в 1,6 раза больше, чем у мужчин с НУО (р = 0,038). В возрастной подгруппе 65–69 лет женщины как с НУО, так и без диабета переносили переломы чаще, чем мужчины (р = 0,055; р = 0,041 соответственно).
Факторы риска хронических неинфекционных заболеваний у лиц, указавших на переломы за 10 лет наблюдения и без них
В таблице 3.11 представлены факторы риска ХНИЗ у лиц 50–69 лет, перенесших переломы в течение 10 лет наблюдения, и без истории перелома. По результатам нестандартизованного анализа выявлено, что лица с ОП имели меньшие показатели роста (р = 0,001), веса (р = 0,007), ОТ (0,037), ОТ/ОБ (р = 0,005), чаще падали за последний год и имели среднее образование (р = 0,031), а лица без переломов высшее образование (р = 0,018).
Факторы риска ХНИЗ у женщин и мужчин, перенесших ОП в течение 10 лет наблюдения, представлены в таблицах 3.12 и 3.13. У мужчин с переломами и без них не выявлено различий по изучаемым параметрам (таблица 3.12).
У женщин с историей ОП в течение 10 лет наблюдения были более низкие показатели веса, ИМТ, ОТ, ОБ, по сравнению с женщинами без переломов. Женщины с переломами чаще имели избыточную массу тела (ИМТ 25–30 кг/м2), а без переломов показатели ИМТ характерные для ожирения (ИМТ 30 кг/м2), также женщины с переломами чаще курили в настоящее время и переносили падения за последние 12 месяцев, чем женщины без них (таблица 3.13).
Таким образом, у женщин курение в настоящее время, потребление кальция в пищу 1000 мг/сут, а также падения (OR = 2,834 (95 % Cl = 1,07–7,53) – модель 2) положительно ассоциированы с переломами, тогда как ИМТ отрицательно. Мы не выявили ассоциаций СД2 с переломами, которые произошли за 10 лет наблюдения ни у мужчин, ни у женщин.
Из лиц, обследованных в 2017–2018 гг., для определения прочностных характеристик кости в анализ включена подгруппа из 122 человек (средний возраст (70,7 ± 6,5) лет) – 19 мужчин (средний возраст (67,2 ± 7,2) лет) и 103 женщины (средний возраст (71,4 ± 6,1) лет). Из них с СД2 – 64 (32 указали на низкоэнергетический перелом в анамнезе, 32 – без перелома), без СД – 58 (29 – с переломом, 29 – без переломов). Группы обследованных лиц сопоставимы по полу и возрасту. Характеристика групп представлена в таблице 3.14.
Лица с СД2 в подгруппе с переломами и без переломов не различались по уровню гликемии и длительности заболевания (р = 0,193, р = 0,236, соответственно). В терапии СД2 обследуемые получали преимущественно ПССП (из групп бигуанидов, сульфонилмочевины, ингибиторов дипептедилпептидазы-4 (иДПП-4) и их комбинации). Лица с СД2, указавшие на низкоэнергетический перелом в анамнезе, имели более высокие значения ИМТ по сравнению с лицами без диабета с переломами (р = 0,049). У лиц без СД чаще случались переломы ДОП – 72,4 %, чем у лиц с СД2 (р = 0,047). Частота повторных переломов у лиц с СД2 и без него не различалась (р = 0,419) и составила 21,9 % и 31,0 % соответственно. О диагнозе остеопороз ранее были проинформированы 23,8 %, эти лица либо не получали антиостеопоротическую терапию совсем, или не лечились в течение 2 и более лет.
Валидизация шкалы FRAX
При валидизации шкалы FRAX чувствительность рассчитывалась как доля лиц, у которых случился новый перелом и был высокий риск (выше российской «точки вмешательства»), полученный по FRAX от всех тех, у кого случился перелом, и составила 9,1 %, а специфичность определялась как доля лиц, у которых наличие нового перелома было изучаемым тестом отвергнуто, от числа лиц, у которых за десятилетний период переломы не произошли, и составила 97,1 %. (позитивная предиктивная способность – 25,0 %, негативная предиктивная способность – 91,0 %).
При использовании ROC-модели для ОП площадь под кривой AUC составила 0,65, что соответствует среднему качеству модели. В диапазоне распределения риска по FRAX (от 2,2 % до 26,0 %) отрезная «точка вмешательства» составила 7,65 % (чувствительность – 61,8 %, специфичность – 66,3 %) (рисунок 3.20).
Таким образом, при валидизации FRAX было показано, что чувствительность данного алгоритма для жителей г. Новосибирска не велика (9,1 %), однако он обладает высокой специфичностью (97,1 %). Отрезная точка, при которой наиболее вероятен ОП, соответствует 7,65 % по FRAX.
В мире наблюдается различная частота ОП. В Европейском союзе на 2010 год зарегистрировано 3,5 млн низкоэнергетических переломов [108], при этом, в Швейцарии – 74 тыс. новых случаев переломов [86]. Среди стран Восточной Европы и Центральной Азии, в Ереване на 2009 год зарегистрировано 7,9 % лиц с низкоэнергетическими переломами, которые были госпитализированы в отделение травматологии и ортопедии [181]. В Российской Федерации за 2летний период в г. Первоуральске зарегистрировано 1265,0 ОП на 100 тыс. жителей в возрасте 50 лет и старше (1477,1 среди женщин и 923,1 среди мужчин) [9]. В нашем исследовании у лиц 50–69 лет за последние 12 месяцев также выявлена высокая частота ООП у 3,6 % человек (3,2 % – мужчин и 4,0 % - женщин).
В настоящем исследовании частота переломов за последние 12 месяцев среди лиц с НУО, с НГН и с СД2 и без НУО была сопоставима (3,4 %, 3,7 %, 3,0 %, 3,7 % соответственно). Данные, полученные в проведенной работе, можно соотнести с исследованием AusDiab, где было обследовано 6255 лиц с предиабетом (НТГ и НГН), из них 5,1 % лиц перенесли низкоэнергетический перелом в течение 5 лет наблюдения [98].
Несмотря на то, что частота ОП за последние 12 месяцев у женщин была больше во всех обследованных группах, мы не выявили значимых различий по частоте ОП в зависимости от пола, только в возрастной подгруппе 65–69 лет женщины с НУО и без СД достоверно переносили переломы чаще, чем мужчины (р = 0,055; р = 0,041 соответственно). Во многих исследованиях, как и далее в проведенном нами исследовании, показано, что женщины переносят ОП чаще мужчин. Например, AusDiab продемонстрировало 3-кратное преобладание переломов у женщин, чем у мужчин (17,1 % против 8,3 % соответственно р 0,001) [98]. Вероятно, отсутствие различий связано с длительностью постменопаузального периода у обследованных женщин (средняя длительность постменопаузы (12,2 ± 7,2) лет). В исследовании D. Shannon, S. D. Sullivan et al. было показано, что женщины в постменопаузе, возникшей ранее 40 лет, имели значительно более высокий риск любого перелома по сравнению с женщинами в постменопаузе возникшей в более позднем возрасте [42]. Gourlay M. L. et al. проведено обследование 4068 женщин 50–64 лет в постменопаузе с исходным остеопорозом и без остеопороза (по данным МПК) для определения риска переломов, которые произойдут до 65 лет. Было рассчитано, что женщины без остеопороза, по данным первого обследования МПК, имели низкий риск ООП в возрасте до 65 лет, тогда как подгруппа с остеопорозом (по данным МПК) имела значительно более высокий риск ООП [51]. На основании этих данных можно предположить, что до 65 лет длительность постменопаузы не столь существенна относительно риска ОП, что может объяснять отсутствие расхождений в частоте переломов между мужчинами и женщинами в возрасте 50–69 лет в нашем исследовании.