Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 17
1.1. Общие сведения о лимфоме Ходжкина 17
1.2. Первичное определение стадии заболевания при лимфомах 22
1.3. Оценка эффективности терапии злокачественных лимфом 24
1.4. Современные методы лучевой диагностики применяемые при лимфомах 25
1.4.1. Компьютерная томография 25
1.4.2. Позитронно-эмиссионная томография с 18F-фтордезоксиглюкозой (ФДГ-ПЭТ) и гибридная ПЭТ/КТ 26
1.4.3. Рутинная магнитно-резонансная томография 28
1.4.4. МРТ всего тела и диффузионно-взвешенные изображения 31
1.4.5. ПЭТ/МРТ всего тела 36
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 39
2.1. Характеристика обследованных больных 39
2.2. Дизайн исследования: алгоритм динамического наблюдения за больными лимфомой Ходжкина -
2.3. Протокол компьютерной томографии с контрастным усилением при лимфоме Ходжкина 42
2.4. Протокол магнитно-резонансной томографии при болезни Ходжкина 44
2.5. Протокол позитронно-эмиссионной томографии совмещенной с
компьютерной томографией 47
2.6. Критерии первичного стадирования лимфомы Ходжкина на основании
данных лучевых методов исследования (КТ, МРТ, ПЭТ или ПЭТ/КТ) 48
2.7. Критерии эффективности терапии и ремиссии при лимфоме Ходжкина 53
2.8. Методы статистического анализа 57
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований 59
3.1. Оптимизация протокола и методики проведения МРТ всего тела .59
3.2. Сравнение результатов первичного стадирования лимфомы Ходжкина на основании данных МРТ всего тела с КТ и ПЭТ 73
3.2.1. Сравнение доли совпадения результатов первичного стадирования лимфомы Ходжкина по данным МРТ всего тела и КТ 74
3.2.2. Сравнение результатов первичного стадирования лимфомы Ходжкина по данным МРТ всего тела с данными КТ и с заключениями клиницистов 76
3.2.3. Сравнение результатов первичного стадирования лимфомы Ходжкина по данным МРТ всего тела с данными КТ и ПЭТ 78
3.3. Сравнение эффективности МРТ всего тела и КТ для динамического наблюдения за патологическим процессом в ходе терапии лимфомы Ходжкина .85
3.4. Сравнение результатов определения полноты ремиссии лимфомы Ходжкина по данным МРТ тела всего с КТ и ПЭТ 91
3.5. Диагностическая ценность МРТ всего тела и КТ для первичного стадирования лимфомы Ходжкина
3.5.1. Диагностическая ценность МРТ всего тела и КТ для первичного стадировании лимфомы Ходжкина на основании определения областей поражения 96
3.5.2. Диагностическая ценность МРТ всего тела и КТ для первичного стадировании лимфомы Ходжкина в сравнении с данным ПЭТ 101
3.6. Сравнение диагностической ценности МРТ всего тела, КТ и ПЭТ в определении полноты ремиссии при лимфоме Ходжкина 106
3.7. Сравнительная характеристика ИКД нормальных лимфатических узлов и лимфатических узлов, пораженных лимфомой Ходжкина 108
3.8. Алгоритм первичного стадирования патологического процесса и динамического наблюдения при лимфоме Ходжкина с помощью МРТ всего тела 117
3.8.1 Первичное стадирование лимфомы Ходжкина с применением МРТ
всего тела 117
3.8.2 Динамическое наблюдение лимфомы Ходжкина с применением МРТ
всего тела 122
Обсуждение результатов исследования 124
Выводы 148
Практические рекомендации 149
Список литературы
- Позитронно-эмиссионная томография с 18F-фтордезоксиглюкозой (ФДГ-ПЭТ) и гибридная ПЭТ/КТ
- Дизайн исследования: алгоритм динамического наблюдения за больными лимфомой Ходжкина
- Сравнение доли совпадения результатов первичного стадирования лимфомы Ходжкина по данным МРТ всего тела и КТ
- Сравнительная характеристика ИКД нормальных лимфатических узлов и лимфатических узлов, пораженных лимфомой Ходжкина
Введение к работе
Актуальность темы. Лимфомы - злокачественные опухоли, исходящие из лимфоидной ткани, условно подразделяющиеся на ходжкинские и неходжкинские (Новик А.А., 2000). Лимфома Ходжкина (ЛХ) - это В -клеточная лимфома с реактивным полиморфноклеточным микроокружением. Выделяют классическую ЛХ и нодулярную с лимфоидным преобладанием (Поддубная И.В., Савченко В.Г., 2013). ЛХ представляют серьезную медико-социальную проблему в силу высокой распространенности (в структуре злокачественных лимфом составляют до 30%) и экономического ущерба, обусловленного преимущественным поражением и смертностью лиц трудоспособного возраста (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2007). По данным Национального института рака (США) финансовые затраты на лечение больных ЛХ в 2012 г. превысили 12 миллиардов долларов. Заболеваемость ЛХ в РФ составляет 2,1 случая на 100 тыс. населения в год (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2007), смертность - 0,77 случая на 100 тыс. населения в год. ЛХ чаще возникает в 16-35 лет, в РФ в этой возрастной группе преобладают женщины (Поддубная И.В., Савченко В.Г., 2013).
В настоящее время достигнуты значительные успехи в лечении ЛХ и
пятилетняя выживаемость при эффективной тактике достигает 85,3% (Hofman
M. S. et al., 2009). Одним из главных факторов благоприятного прогноза ЛХ
является старт терапии на ранних стадиях болезни (Демина Е.А. и др., 2007).
В связи с этим особое значение имеет максимально раннее выявление ЛХ и
точное стадирование патологического процесса для определения
прогностических групп, в соответствии с которыми планируется вся лечебная тактика (Демина Е.А., 2007). Стадирование ЛХ базируется на результатах лучевого обследования, включая определение количества пораженных групп лимфатических узлов (ЛУ) и экстра-нодулярных поражений (Труфанов Г.Е. и др., 2005). Оценка эффективности терапии так же основывается на данных лучевой диагностики, которая проводится до, в процессе и после завершении полихимиотерапии (ПХТ). Рекомендуемый комплекс методов лучевой диагностики при ЛХ включает компьютерную рентгеновскую томографию (КТ) с введением рентгеноконтрастных средств, позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ или ПЭТ/КТ), ультразвуковое исследование (УЗИ), рентгенографию и остеосцинтиграфию. Магнитно-резонансная томография (МРТ) предлагается как уточняющий метод при наличии определенных показаний (например, поражение ЦНС) (Поддубная И.В., Савченко В.Г., 2013; Mukhortova O.V. et al., 2007; Schlemmer H.P. et al., 2005; Sumi M., Nakamura T.,
2009). Самым используемым в клинической практике методом лучевой диагностики при ЛХ является КТ. Однако, низкая информативность КТ для стадирования ЛХ по сравнению с ПЭТ, высокая лучевая нагрузка и необходимость применения контрастного усиления (КУ) делает этот метод небезопасным для мониторинга. Наиболее информативным методом лучевой диагностики ЛХ считается ПЭТ, которая позволяет обнаружить персистенцию опухолевой ткани даже после окончания ПХТ (Itti E. et al., 2009). Но в связи с высокой стоимостью и низкой доступностью, ПЭТ не включена в стандартные протоколы наблюдения ЛХ и в настоящее время только обсуждается вопрос об обязательном проведении ПЭТ/КТ для подтверждения полноты ремиссии ЛХ (Cheson B.D. et al., 2014). На практике показания для проведения ПЭТ определяются на основании размерных критериев по данным КТ, что нередко приводит к необоснованному промежуточному ПЭТ исследованию (Cheson B.D. et al., 2007). Это требует поиска уточняющего метода для назначения ПЭТ. Совмещенная ПЭТ/КТ превосходит по эффективности ПЭТ и КТ, но, включает недостатки обоих методов: малая доступность, высокая стоимость и большая лучевая нагрузка (Зыков Е.М. и др., 2014).
Все перечисленное требует поиска доступного, безопасного и эффективного лучевого метода для диагностики и динамического наблюдения ЛХ, которым может стать МРТ. По сравнению с традиционными методами лучевой диагностики комплексная МРТ всего тела (МРТ-ВТ) обладает рядом преимуществ: высокая контрастность мягких тканей; возможность избирательного подавления сигнала нормальных тканей; полное отсутствие лучевой нагрузки и, как следствие, возможность непрерывного мониторинга в процессе терапии; неинвазивность; отсутствие необходимости КУ; более высокая доступность в отличие от ПЭТ или ПЭТ/КТ; относительно низкая стоимость по сравнению с КТ с КУ и ПЭТ или ПЭТ/КТ; возможность получения комплексной анатомической и анатомо-физиологической информации за одно исследование (Харченко В.П. и др., 2000).
Степень разработанности проблемы. В настоящее время имеется ряд публикаций по незавершенным, либо маломасштабным исследованиям по применению МРТ-ВТ при лимфомах в целом. Результаты единичных работ, посвященных МРТ-ВТ при ЛХ, сильно разнятся, что обусловлено отсутствием общепризнанного протокола проведения исследования. Существующие экспериментальные протоколы МРТ-ВТ не оптимизированы для применения в рутинной практике при лимфомах. Не определена совокупная диагностическая ценность МРТ-ВТ при ЛХ и дискретная роль
диффузионно-взвешенных изображений (ДВИ). Медико-социальная
значимость, актуальность и нерешенность обозначенной проблемы стали основанием для проведения данного исследования.
Цель исследования. Определить возможности магнитно-резонансной томографии всего тела в диагностике, стадировании, оценке эффективности лечения и динамическом наблюдении больных лимфомой Ходжкина.
Задачи исследования:
-
Оптимизировать методику комплексной МРТ всего тела для диагностики лимфомы Ходжкина.
-
Провести сравнительный анализ эффективности МРТ всего тела с другими лучевыми методами исследования (КТ, ПЭТ и/или ПЭТ/КТ) для диагностики и динамического наблюдения при лимфоме Ходжкина.
-
Разработать алгоритм мониторинга больных лимфомой Ходжкина с применением комплексной МРТ всего тела, включающий: диагностику, стадирование, динамическое наблюдение в процессе терапии, оценку степени ремиссии, контроль после проведенных лечебных мероприятий.
Научная новизна результатов исследования:
-
Впервые разработан и теоретически обоснован протокол МРТ всего тела для 1,5 и 3,0 Тл томографов, позволяющий получать в рамках одного исследования МР-изображения нодальных и экстранодальных поражений при ЛХ без увеличения временных затрат, модернизации оборудования и программного обеспечения.
-
Впервые определена диагностическая эффективность МРТ-ВТ при ЛХ: изучена чувствительность и специфичность методики для первичного стадирования, мониторинга в процессе лечения, определения степени ремиссии заболевания (метод контроля - ПЭТ, метод сравнения - КТ с КУ).
Теоретическая и практическая значимость исследования:
1. Предложена оптимизированная методика проведения МРТ-ВТ без КУ
при ЛХ, позволяющая получать диагностические изображения хорошего
качества без увеличения аппаратного времени и материальных затрат.
Применение предложенного протокола повысит качество лучевой
диагностики при одновременном снижении лучевой нагрузки на пациента.
2. Доказана перспективность применения ДВИ для определения
полноты ремиссии ЛХ. Предложен способ дискретизации лимфоматозно
пораженных и нормальных ЛУ по величине измеряемого коэффициента
диффузии (ИКД), вне зависимости от общепринятых размерных КТ-
критериев. Определение ИКД ЛУ может использоваться для проведения
первичного стадирования ЛХ, оценки ответа на проводимую терапию и в качестве уточняющего метода для назначения ПЭТ.
3. Разработан алгоритм лучевой диагностики ЛХ, в котором определена роль МРТ-ВТ на разных этапах ведения пациентов: диагностика, первичное стадирование, мониторинг в процессе лечения, оценка степени ремиссии заболевания, контроль после завершения терапии. Предложенный алгоритм повысит качество лучевой диагностики ЛХ, сократит время обследования пациента и уменьшит его стоимость за счет сокращения количества промежуточных дорогостоящих лучевых исследований.
Личный вклад автора в проведенное исследование. Постановка цели и задач диссертационной работы, методический подход для их реализации выполнены автором. Автором разработана и реализована концепция протокола МРТ-ВТ без КУ для визуализации патологического процесса при ЛХ; выполнен основной объем лучевых исследований: МРТ-ВТ без КУ (541 протокол), КТ с КУ органов шеи (384 протокола), грудной клетки (422 протокола), брюшной полости (384 протокола), таза (384 протокола) - всего 2115 исследований; проведена аналитическая и статистическая обработка полученных данных с научным обоснованием и обобщением основных результатов исследования в публикациях и докладах.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Разработанная методика МРТ-ВТ при ЛХ, позволяет получать в рамках
одного исследования на 1,5 и 3,0 Тл томографах MP-изображения всего тела
хорошего диагностического качества (низкий шум, достаточный контраст и
пространственное разрешение) без контрастного усиления, увеличения
временных затрат, дорогостоящей модернизации оборудования и
программного обеспечения.
2. Высокая диагностическая эффективность МРТ-ВТ при ЛХ,
сопоставимая с ПЭТ/КТ, при отсутствии ионизирующего излучения и
необходимости контрастного усиления, позволяет: проводить более полный и
безопасный мониторинг за течением болезни по сравнению с КТ. Высокая
чувствительность МРТ-ВТ при ЛХ позволяет использовать эту методику для
определения момента наступления ремиссии заболевания и в качестве
уточняющего метода для назначения контрольной ПЭТ/КТ.
Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в клиническую практику отделения лучевой диагностики, НИИ клинической онкологии ФГБУ «Российский Онкологический Научный Центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России (Москва, Россия), что подтверждено соответствующим актом.
Основные положения диссертационной работы используются в учебном процессе кафедры лучевой диагностики, лучевой терапии и медицинской физики ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России (Москва, Россия).
Апробация диссертационного исследования. Проведение
диссертационного исследования одобрено Комитетом по этике научных исследований (протокол № 2 от 03 марта 2014 г.). Апробация работы прошла на совместной научной конференции кафедры лучевой диагностики, лучевой терапии и медицинской физики, и кафедры радиологии ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России от 27 ноября 2015 г.
Результаты исследования представлены в виде устных докладов на международных и всероссийских научно-практических конференциях и конгрессах: V Всероссийской конференции: «Новые достижения ЯМР в структурных исследованиях» (г. Казань, РФ, 2012 г.); VI, VII и VIII Всероссийских национальных конгрессах лучевых диагностов и терапевтов (Москва, РФ, 2012-15 гг.); международном конгрессе Радиологического общества Северной Америки: RSNA (г. Чикаго, США, 2012 г.); II и III Всероссийских конгрессах радиологов с международным участием (Москва, РФ, 2012-13 гг.); III и IV Научно-практических конференциях общества интервенционных радиологов России (2012-13 гг.); XXIII Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (2013 г.); международном конгрессе Европейского Общества Радиологов: «ECR» (г. Вена, Австрия, 2014 г.);
Основные результаты диссертационного исследования одобрены экспертными группами и поддержаны грантами: грант программы Европейского общества радиологов «Invest in the youth ECR 2012» (г. Вена, Австрия, 2012 г.); лауреат премии Радиологического общества Северной Америки «The Trainee Research Prize RSNA 2012» (г. Чикаго, США, 2012 г.); II место на конкурсе молодых радиологов «Благодарные ученики своим учителям» в рамках II Всероссийского научно-практического конгресса радиологов с международным участием: «Рентгенорадиология в России: программа модернизации» (Москва, Россия, 2012 г.); грант программы Европейского общества радиологов «Invest in the youth ECR 2013» (г. Вена, Австрия, 2013 г.); грант Европейского общества радиологов, Европейской школы радиологии «ESOR Graz Tutorial 2014» (г. Грац, Австрия, 2014 г.).
По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, в том числе 3 статьи в научных рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК РФ.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 171 печатных страницах, состоит из 3 глав: «Обзор литературы», «Материал и
методы исследования», «Результаты собственных исследований» и разделов
«Введение», «Обсуждение результатов исследования», «Выводы»,
«Практические рекомендации» и «Список литературы». Диссертация иллюстрирована 30 рисунками и диаграммами, содержит 10 таблиц. Библиографический список включает 175 литературных источников, из них 19 отечественных и 156 иностранных авторов.
Соответствие диссертации паспорту научной специальности. В соответствии с формулой специальности 14.01.13 – «Лучевая диагностика, лучевая терапия (медицинские науки)» представленная Михайловым Азатом Игоревичем диссертационная работа является прикладным исследованием оценки возможности магнитно-резонансной томографии всего тела в диагностике, стадировании, оценке эффективности лечения и динамическом наблюдении больных лимфомой Ходжкина.
Позитронно-эмиссионная томография с 18F-фтордезоксиглюкозой (ФДГ-ПЭТ) и гибридная ПЭТ/КТ
Лимфопролиферативные заболевания включают большую группу патологических состояний, морфологическим субстратом которых являются клетки лимфоидной ткани. В зависимости от локализации первичного поражения лимфопролиферативные заболевания подразделяются на лейкозы и лимфомы. Лимфопролиферативные заболевания, первично возникающие в костном мозге, обозначаются термином лейкоз. Опухоли, исходящие из лимфоидной ткани расположенной вне костного мозга, классифицируются как лимфомы. Согласно последней классификации Всемирной Организации Здравоохранения от 2008 года лимфомы в зависимости от этиологии делятся на Т-клеточные и В-клеточные, которые в свою очередь, на основе морфологических, иммуногистохимических, цитогенетических и молекулярных характеристик подразделяются на множество (более 80) подтипов [148]. Клинически по агрессивности течения выделяют 3 группы лимфом: индолентные, агрессивные и высокоагрессивные.
Из-за трудности классификации по одному сквозному признаку, традиционно лимфомы подразделяются на две группы: лимфома Ходжкина (ЛХ) и неходжкинские лимфомы (НХЛ). Выделяют классическую форму ЛХ, на которую приходится до 95% всех случаев заболевания, и нодулярную форму с лимфоидным преобладанием, составляющую 5% [2]. Экстранодулярным поражением считается любое фокусное изменение плотности или массивное поражение с вовлечением мягких тканей, костей, паренхиматозных органов и серозных полостей [53]. НХЛ объединяют разнородную группу более, чем 40 лимфопролиферативных заболеваний, с различным течением и чувствительностью к терапии. НХЛ имеют значительно менее предсказуемое - 18 течение по сравнению с ЛХ, что зависит от гистологического подтипа, стадии и применяемой терапии [2].
Лимфомы составляют до 5–6% от всех злокачественных новообразований у взрослых и до 10% онкологических заболеваний у детей [74]. Совокупная заболеваемость лимфомами в РФ равна 2,22 на 100 000 населения (удельный вес среди всех онкологических заболеваний лимфоидной ткани и кроветворной системы - 12,91%). Пик заболеваемости лимфомами приходиться на активную возрастную группу 20-30 лет - 3,55/100 000 населения (52,81% всех заболеваний кроветворной и лимфатической ткани) [175].
Заболеваемость ЛХ составляет 2 - 4 случая на 100 000 человек в год; на ЛХ приходится около 30% от общего числа лимфом; в структуре общей онкологической заболеваемости доля ЛХ составляет примерно 0,5%. В динамике заболеваемости ЛХ наблюдаются 2 возрастных пика: в возрасте 15-35 лет и после 50-60 лет. В возрастной категории 15-24 лет на ЛХ приходится каждый шестой онкологический диагноз. У мужчин это заболевание наблюдается в 2 раза чаще, чем у женщин [2, 25, 91, 120].
По данным Российского Центра информационных технологий и эпидемиологических исследований в области онкологии отмечается положительная динамика заболеваемости ЛХ в 1999-2009 гг., в то время как заболеваемость НХЛ не снижается. Смертность пациентов обоих полов при НХЛ достигает 1,29% (в возрастной группе 20-30 лет - до 8,85%), при ЛХ - 0,36% (в возрастной группе 20-30 лет - до 9,21%) [175]. ЛХ характеризуется наличием специфических клеток Ходжкина и Рид-Штернберга, составляющих до 0,1-3% опухолевой ткани. Основная часть опухолевой массы при ЛХ представлена инфильтративными изменениями, имеющими характеристики воспалительного процесса, представленными преимущественно лимфоцитами, макрофагами, эозинофилами, плазматическими клетками, стромальными клетками и фибробластами [2]. Клетки Ходжкина и Рид-Штернберга являются клональными и имеют B-клеточную принадлежность [2, 22, 42]. В единичных случаях клетки Ходжкина и Рид-Штернберга имеют не В-, а Т-клеточную принадлежность. [2, 148, 22]. Клональность доказана как в отношении ЛХ, так и композитных лимфом, представляющих сочетание ЛХ и НХЛ. Доказательство В-клеточного происхождения клеток Ходжкина и Рид-Штернберга привело к изменению представления о патофизиологии процесса и замене определения «болезнь Ходжкина» термином «лимфома Ходжкина» [2, 148, 22].
Главным идентифицированным фактором риска ЛХ является инфицирование вирусом Эпштейна-Барр (Epstein-Barr virus, EBV). Гены EBV экспрессируются в клетках Ходжкина и Рид-Штернберга, и, как минимум, 2 вирусных белка принимают непосредственное участие в механизмах злокачественной трансформации. Примерно 60% случаев ЛХ возникают без видимого участия EBV [2, 91, 108]. Заболеваемость ЛХ несколько повышена, но в меньшей степени, чем НХЛ, среди лиц, страдающих тяжёлыми иммунодефицитами, в частности синдромом приобретённого иммунодефицита (СПИД), врождённой недостаточностью иммунной системы, иммунными нарушениями, связанными с пересадкой органов и т.д. [2,91]. Считается, что наследственная предрасположенность играет незначительную роль в патогенезе ЛХ, однако, описаны отдельные случаи выраженной семейной агрегации данной патологии [2, 91].
Дизайн исследования: алгоритм динамического наблюдения за больными лимфомой Ходжкина
Последовательно получали изображения от 5 - 8 областей, в зависимости от роста пациента, с автоматической реконструкцией. Для обеспечения адекватной автоматической реконструкции перекрытие областей составляло не менее 10% от их протяженности (визуально высота 2 - 3 позвонков). Количество срезов варьировало от 30 до 56 в зависимости от конституции пациента.
С целью исключения краевых артефактов при настройке однородности поля применялось сокращение FOV по направлению фазового кодирования (голова -ноги) до 65 - 75%, что дополнительно сопровождалось уменьшением времени выполнения последовательности.
Для предотвращения появления на изображении «отбросов»/«заворотов» и наложений фрагментов объекта, выходящего за пределы FOV в направлении фазового кодирования применялась фазовая передискретизация (phase oversampling) в размере 50% от области интереса по направлению фазового кодирования. Увеличение количества шагов фазового кодирования более 50% от FOV, вызывает дальнейшее повышение SNR и увеличение продолжительности исследования, но не сопровождается полным исключением вероятности возникновения артефактов наложения. Для исключения срезов с краевыми артефактами использовалось перекрытие пакетов DWI в 2-3 среза (большее перекрытие существенно не улучшает качество реконструкции, но увеличит временные затраты).
Сокращение FOV до 65 – 75% с увеличением количества шагов фазового кодирования в 50% в итоге приводит к максимально возможному исключению возникновения краевых артефактов и артефактов наложения за то же время и при том же SNR, что и 100% FOV без применения фазовой передискретизации.
Данные для построения диффузионно-взвешенных изображений собирались от уровня основания черепа до верхней трети бедра в строго аксиальной плоскости с направлением фазового кодирования спереди - назад. Отклонение от строго аксиальной плоскости, либо использование других проекций и/или направлений фазового кодирования приводит к значительному усилению геометрических искажений и невозможности выполнения алгоритмов автоматической реконструкции.
Для измерения скорости диффузии молекул воды использовали три взаимоперпендикулярных направления (минимальное количество направлений, необходимое для оценки степени анизотропии движения молекул воды в биологической ткани). Увеличение количества направлений для измерения диффузии (более трех) приводит к кратному увеличению времени исследования, общего объема данных, не представляющих диагностической ценности [23,26, 29].
Для получения диффузионно-взвешенных изображений использовалась эхо-планарная последовательность с подавлением сигнала фона – DWIBS (diffusion weighted imaging with background suppression) в аксиальной плоскости без синхронизации с дыханием пациента, которая изначально разрабатывалась для визуализации и дифференциации нормальных лимфатических узлов от гиперпластичных и метастатически пораженных [81,84,149].
Доказано, что при DWIBS отношение сигнал/шум диффузионно-взвешенной МРТ всего тела при свободном дыхании выше, чем при задержке дыхания [149].
Поскольку для получения конечных изображений при DWI величина SNR является более значимым показателем, чем пространственное разрешение, то наиболее логичным способом повышения отношения сигнал/шум будет уменьшение матрицы сбора данных и использование свободного дыхания. Снижение разрешения за счет уменьшения матрицы данных приведет к сокращению времени сбора данных, что в свою очередь позволит использовать несколько усреднений, получать более тонкие срезы, увеличивать количество срезов и т.д. без изменения значений SNR.
Дополнительно к DWIBS последовательно применялись методики частотного «жиронасыщения» (избирательного подавления сигнала жировой ткани) и инверсии-восстановления с коротким временем инверсии TI (STIR). Такой подход обеспечивает более равномерное подавление сигнала жировой ткани, хотя и является более затратным по времени. Поскольку эхо-планарные последовательности довольно чувствительны к артефактам и искажениям, то равномерное подавление жира позволяет не только улучшить визуализацию лимфатических узлов, уменьшить интенсивность сигнала от кишечника, но и нивелирует артефакты химического сдвига вода/жир.
С целью повышения SNR в эхо-планарных последовательностях помимо сокращения матрицы сбора данных применялось увеличение числа накоплений, толщины среза и FOV.
В исследовании использовалось максимальное FOV, сокращенное по направлению фазового кодирования (anterior-posterior) до 70-85% (в зависимости от конституции пациента) для уменьшения времени сканирования, TE и временного интервала между эхосигналами (echo spacing). Повышение числа накоплений приводит к кратному увеличению времени последовательности, в то время как SNR увеличивается только в х раз (где х количество накоплений). В исследовании применялось число накоплений равное 2, что позволило максимально эффективно повысить величину отношения сигнал/шум до 140%, при увеличении времени исследования на 100%.
В связи с тем, что при диффузионно-взвешенной МРТ интенсивность сигнала важнее пространственного разрешения, была подобрана оптимальная толщина среза в 7,0 мм для 1,5Т и 5,0 мм для 3,0Т (размер вокселя 1.6х1.6х7.0 мм и 3.6х3.6х5.0 мм соответственно) в соответствии с рекомендациями Национального Института Рака США (National Cancer Institute (NCI) и Международного Общества Магнитного-резонанса в Медицине (International Society for Magnetic Resonance in Medicine) [122].
Сравнение доли совпадения результатов первичного стадирования лимфомы Ходжкина по данным МРТ всего тела и КТ
Для того чтобы оценить значимость ошибки метода лучевой диагностики (МРТ, КТ) в установлении стадии заболевания, была создана бальная оценочная шкала, определяющая «цену» ошибки, допущенной на той или иной стадии ЛХ.
Цена ошибки определялась ее влиянием на установление стадии ЛХ, и соответственно, отнесения пациента в прогностическую группу, определяющую дальнейшую программу лечения. Недостадирование ЛХ приводит к планированию изначально недостаточного объема ПХТ. Установление более высокой стадии (гипердиагностика) приводит к выбору необоснованно агрессивной тактики лечения, что увеличивает риск побочных эффектов и осложнений (Таблица 3.5.2).
По данной шкале оценивались ошибки (как в сторону понижения, так и в сторону повышения стадии) у 63 пациентов, прошедших ПЭТ на этапе первичного стадирования ЛХ (референтный метод). МРТ всего тела, допустившая 3 ошибки (2 случая гипердиагностики и 1 случай недостадирования), набрала 8 баллов (3+1+4). КТ допустила 9 ошибок (9 случаев недостадирования, включая 8 ошибок в IV стадии) и набрала 41 балл (1+(5) 8). Соответственно средняя «цена ошибки» при МРТ всего тела для первичного стадирования и определения тактики лечения пациента составила 2,6 балла, а при КТ - 4,5 балла.
В итоге, КТ допустила не только большее количество ошибок в первичном стадировании ЛХ, чем МТР, но и «цена» каждой ошибки КТ для прогноза пациента была существенно выше, чем у МРТ.
Таким образом, чувствительность метода МРТ всего тела при первичном стадировании ЛХ составляет 98,3% (ДИ 95,1 - 100%). Чувствительности МРТ всего тела к выявлению поражений костного мозга (IV стадия) составляет 100%. Средняя «цена ошибки» при МРТ всего тела для первичного стадирования ЛХ составила 2,6 балла, а при КТ - 4,5 балла. Следовательно, МРТ всего тела может использоваться в качестве метода диагностики и стадирования ЛХ. Алгоритм позволяет предсказать частоту истинно положительных, истинно отрицательных, ложноположительных и ложноотрицательных результатов, основываясь на известной чувствительности, специфичности диагностических методов и заболеваемости ЛХ, в зависимости от количества пациентов прошедших скрининг. По данным GLOBOCAN распространенность лимфомы Ходжкина в 2012 году составила 43 296/100 000 человек по миру и 2 222/100 000 человек в Российской Федерации.
За параметры чувствительности и специфичности были приняты нижние границы доверительных интервалов в нашем исследовании: для МРТ всего тела -97,5% и - 99,0% и для КТ - 89,7% и - 99,4%, соответственно.
Исходя из распространенности ЛХ, при скрининге 15 000 пациентов - 30 из них будут иметь данное заболевание, а у остальных 14 970 пациентов будут здоровы (нет ЛХ).
Основываясь на чувствительности и специфичности МРТ всего тела и КТ, в группе здоровых пациентов будет наблюдаться 14 820 истинно отрицательных результатов и 150 - ложноположительных результатов. Процент ошибки в группе пациентов без ЛХ при использовании МРТ всего тела как метода скрининга не превысит 1,02% (Схема 3.5.1).
Среди пациентов с ЛХ большая разница в чувствительности методов КТ и МРТ всего тела приведет к тому, что при МРТ будет выявлено 29 истинно положительных результатов и 1 - ложноотрицательный, а при КТ - 26 истинно положительных и 4 ложноотрицательных результата. Иными словами, при скрининге ЛХ (с помощью МРТ всего тела или КТ) среди 30 действительно больных ЛХ МРТ пропустит 1 (3,3%) случай болезни, а КТ пропустит – 4 (13,3%). Таким образом, МРТ всего тела - как метод, обладающий высокой чувствительностью и лишенный лучевой нагрузки, более приемлем для скрининга ЛХ в группах риска, чем КТ. Экономическая составляющая вопроса не оценивалась.
Сравнение диагностической ценности МРТ всего тела, КТ и ПЭТ в определении полноты ремиссии при лимфоме Ходжкина
Определение диагностической ценности МРТ всего тела и КТ для установления полноты ремиссии при ЛХ проводилось путем сравнения с ПЭТ (референтный метод). Для исключения возможного влияния ошибок, допущенных при первичном стадировании, на определение полноты ремиссии ЛХ, в выборку включили только тех пациентов (41 человек), у которых изначально не было разногласий по всем методами лучевой диагностики (МРТ всего тела, КТ и ПЭТ).
За истинно положительный результат были приняты случаи, в которых частичная ремиссия была установлена всеми тремя методами (13 наблюдений). За истинно отрицательный результат были приняты случаи, когда полная ремиссия была определена всеми тремя методами (20 наблюдений). Ложноположительным результатом считали случаи, в которых по данным КТ и МРТ всего тела определялась частичная ремиссия, а по данным ПЭТ - полная (8 наблюдений). Ложноотрицательных результатов получено не было.
Исходя из полученных результатов чувствительность КТ и МРТ всего тела для определения полноты ремиссии ЛХ составила 100% ровно.
Специфичность методов КТ и МРТ всего тела составила 20/(20+8) 100% = 71,4%. При построении 95% доверительных интервалов для биномиального распределения было показано, что истинная специфичность этих методов находится в диапазоне 54,7 - 88,1%.
Прогностическая ценность положительного результата т.е. вероятность присутствия заболевания при положительном результате теста, для МРТ всего тела и КТ при ЛХ составила 13/(13+8) 100% = 61,9%. При проведении интервальной оценки с построением 95% доверительных интервалов для биномиального распределения, колеблется от 41,1 до 82,6%.
Прогностическая ценность отрицательного результата т.е. вероятность отсутствия заболевания при отрицательном результате диагностического теста, для МРТ всего тела и КТ равна 100% (отсутствуют ложноотрицательные результаты). Точность метода, т.е. доля правильных результатов среди всех обследованных пациентов. Точность МРТ всего тела для оценки полноты ремиссии при ЛХ =(13+20) /(13+20+0+8) 100% = 80,5 %. Истинная точность МРТ всего тела и КТ для оценки полноты ремиссии при ЛХ находится в интервале 68,9 - 92,6% (при построении 95% доверительного интервала). В связи с тем, что МРТ всего тела и КТ имеют высокую чувствительность и недостаточную специфичность в оценке полноты ремиссии ЛХ (100% и 71,4% соответственно), то ни КТ, ни МРТ всего тела не могут использоваться в качестве определяющих диагностических методов для констатации полной ремиссии заболевания. Однако, как это было показано в разделе 3.3 МРТ всего тела и КТ не отличаются по эффективности оценки величины SPD очагов поражения при ЛХ и динамики их изменения в процессе ПХТ. Таким образом, МРТ всего тела наряду с КТ может использоваться для оценки динамики патологического процесса и степени полноты ремиссии ЛХ, основанной на размерных критериях.
Сравнительная характеристика ИКД нормальных лимфатических узлов и лимфатических узлов, пораженных лимфомой Ходжкина
Таким образом, поскольку как нормальные, так и лимфоматозный лимфатические узлы имеют высокую интенсивность сигнала на ДВИ [88, 97, 98] дифференциация пораженных лимфатических узлов от нормальных на ДВИ по прежнему зависит от несовершенных размерных критериев [155]. С другой стороны, ДВИ позволяет не только визуализировать анатомические аномалии, но и обеспечивает получение функциональной информации - позволяет количественно оценить хаотическое движение молекулы воды (т.е. диффузии) с помощью измерений ИКД [96]. ИКД обеспечивает отражение анатомических и функциональных клеточных характеристик. Например, значения ИКД обратно пропорциональны клеточной плотности ткани и целостности клеточных мембран [61, 138, 144]. Обладая такими возможностями, ИКД может быть полезен в дополнительной характеристике поражений, в том числе и для оценки лимфатических узлов у больных ЛХ [122]. Злокачественные ткани, в том числе и метастатически пораженные лимфатические узлы, как правило, характеризуются гиперцеллюлярностью, увеличением отношения ядро/цитоплазма, и накоплением высокомолекулярных белков [71], что приводит к ограничению диффузии во внеклеточном и внутриклеточном пространствах (т.е. снижение ИКД) по сравнению с нормальными лимфатическими узлами [122]. Также в нескольких исследованиях было подтверждено, что метастатически пораженные лимфатические узлы имеют ИКД ниже, чем доброкачественно гиперплазированные лимфатические узлы [65, 80, 131, 146], а узлы, пораженные лимфомой в свою очередь имеют значительно более низкий сигнал на ИКД картах, чем метастатически пораженные узлы [65, 80, 131, 145, 146, 147]. К сожалению, в данных исследованиях оценивалась совокупность абсолютно разных гистологических форм неходжкинских лимфом. Все исследования включали пациентов с увеличенными лимфатическими узлами и не оценивались здоровые пациенты. Более того, в исследованиях использовались разные значения b-value и разные способы оценки ИКД карт, соответственно воспроизводимость результатов этих исследований крайне мала, а значения ИКД не увеличенных лимфатических узлов были слишком вариабельны [83].
С целью оценки диагностической ценности ИКД при стадировании и оценке эффекта терапии ЛХ было проведено сравнение значений ИКД лимфатических узлов у группы условно здоровых лиц (27) и у пациентов с верифицированным диагнозом ЛХ(41). Выбор патологических измеряемых узлов основывался на критериях Cheson (2007), по данным МРТ всего тела, КТ и ПЭТ или ПЭТ/КТ, при условии отсутствия разногласий между методами. Для оценки выбирались наиболее крупные лимфатических узлы в обеих группах, что снизило отклонения и неточности в измерениях ИКД за счет сведения к минимуму эффекта частичного объемного усреднения.
В нашем исследовании использовалось 2 значения b-value 100 и 800 с/мм2 для построения карт ИКД и b-value 800 с/мм2 для визуальной оценки. Такие значении b-value 100 с/мм2 менее подвержены перфузионным эффектам, а значение 800 с/мм2 и выше характеризуются хорошей визуализацией лимфатических узлов и подавлением сигнала от фоновых тканей и крупных сосудов [88, 97, 98]. Теоретически ИКД полученные с учетом высоких значений b-value (800-1000 с /мм2) больше отражают клеточную плотность и целостность клеточных мембран и полностью лишены влияния перфузии [122].
В нашем исследовании значение ИКД лимфоматозно пораженных лимфатических узлов составило 0,72 (0,59;0,94) 10-3 с / мм2, (среднее значение 0,73 (SD ±0,097) 10-3 с / мм2). Можно предположить, что при значении ИКД ниже 0,94 10-3 с / мм2 лимфатический узел у пациента с ЛХ лимфоматозно поражен. Это объясняется тем, что большинство типов ЛХ в основном состоят из плотно упакованных клеток с очень небольшим внеклеточным пространством [71], что значительно затрудняет диффузии молекул воды. С другой стороны, наши результаты показывают, что измерения ИКД при ДВИ не позволяют дискриминировать степень ремиссии, учитывая незначимую разницу в ИКД между группами пациентов с ЧР и ПР. Возможным объяснением этого факта может быть то, что клеточная плотность резидуальных лимфатических узлов не существенно отличается в зависимости от полноты достигнутой ремиссии. Тем не менее, достоверное увеличение ИКД пораженных лимфатических узлов при ЛХ в процессе лечения подтверждает возможность использования определения ИКД лимфатических узлов в динамике для оценки ответа на терапию.
Исследование имело несколько ограничений. Прежде всего, из-за нечувствительности размерных критериев для выявления лимфоматозного вовлечения лимфатических узлов нормальных размеров [155], только увеличенные лимфатические узлы были оценены в группе пациентов с подтвержденной ЛХ. Во-вторых, узлы, в которых измерялся ИКД не соответствовали местам первоначального биопсии ни у одного из пациентов. Это происходит потому, что методы лучевой диагностики применяются уже после того как диагноз ЛХ был поставлен при помощи эксцизионной биопсии. Получение биопсии из узлов с измеренным ИКД было бы желательно, но попросту невозможно с практической точки зрения, и из этических соображений, невозможно провести дополнительные биопсии у пациентов с ЛХ. Также следует учесть, что измерение ИКД проводилось ретроспективно – во многих случаях требовалось наблюдение в динамике для подтверждения поражений. Тем не менее, все известные критерии для определения пораженных лимфомой узлов были использованы (включая данные базовой ПЭТ и динамическое наблюдение). Несмотря на эти ограничения, результаты исследования показывают, что измерение ИКД может быть использовано как дополнительная характеристика лимфатических узлов.
Дальнейшее развитие визуализации всего тела при помощи МРТ связывают с устранениями всех вышеперечисленных недостатков: отказ от эпи-планарной последовательности для ДВИ и использование нескольких радиочастотных передатчиков [48, 171], изменение методик подавления жира для улучшения гомогенности без увеличения времени исследования и SAR [119, 150]; применение ультра-мелких (нано-) частиц суперпарамагнетического оксида железа в качестве контрастного препарата для лимфатических узлов, который позволит отойти от размерных критериев и выйти на один «молекулярный» уровень с ПЭТ [153, 169, 170]. Большие надежды связаны с гибридными системами ПЭТ/МРТ. Прежде всего с научной точки зрения – эти аппараты позволят напрямую и более достоверно сравнить методы МРТ и ПЭТ [45, 165].