Введение к работе
Актуальность проблемы
В настоящее время повсеместно регистрируется прогрессирующий рост распространенности ожирения, достигший масштабов пандемии (ВНОК, 2013; WHO, 2014). По приблизительным оценкам, избыточную массу тела имеют до 70% взрослых, при этом ожирение чаще встречается у женщин (Ng М., 2014; Zera С, 2011). Особую значимость имеет существенный рост числа детей и подростков с ожирением, у которых в последующие годы жизни, а впоследствии и у потомства, высока вероятность ранней манифестации ассоциированных с ожирением осложнений, включая сахарный диабет и сердечно-сосудистые заболевания (ВНОК, 2012; WHO, 2009).
Ожирение находится в основе развития многих хронических неинфекционных заболеваний (НИЗ) и является признанным фактором риска преждевременной смертности населения в мире. Тем не менее, до сих пор последствия ожирения для здоровья взрослых, детей и будущих поколений недооцениваются, а из-за отсутствия мониторинга точная распространенность ожирения среди различных групп населения неизвестна (EASD, 2014; WHO, 2013). Увеличение частоты ожирения во всех возрастных и тендерных группах является следствием поведенческих факторов, связанных с нерациональным питанием и низкой физической активностью. Повышение массы тела ассоциировано с гормонально-метаболическими факторами риска, комбинация которых лежит в основе концепции метаболического синдрома (МС). Наличие МС свидетельствует о латентном и длительном формировании нарушений, связанных с высоким сердечно-сосудистым риском в разные периоды жизни человека (Мкртумян А. М., 2012; Alberti К. G., 2006; Reaven, G. М., 2005).
Имеющиеся результаты исследований в женской популяции демонстрируют, что частота метаболических факторов риска и риск смертности от кардиоваскулярной патологии у женщин значительно выше в отличие от мужчин (Мычка В. Б., 2012). В настоящее время усилия здравоохранения во многом направлены на профилактику, раннее выявление и лечение НИЗ у женщин в менопаузальном периоде, среднем и пожилом возрасте. Должного внимания не уделяется другим критическим периодам в жизни женщины: неонатальному, пубертатному, гестационному и репродуктивному. Данные периоды сопровождаются значительными гормонально-метаболическими перестройками в организме. Мало изучены отдаленные последствия отклонений в их физиологическом течении, которые совместно с генетическими особенностями могут ускорять развитие СД2 и сердечнососудистых заболеваний (ССЗ), а также программировать раннее развитие НИЗ у потомства. В связи с этим важной задачей является определение условий запуска гормонально-метаболических нарушений, лежащих в основе МС, для заблаговременной профилактики клинической манифестации.
На сегодняшний момент наибольшее значение придается клинико-генетическому подходу в диагностике, лечении и профилактики НИЗ с установлением роли молекулярно-генетических факторов в их возникновении при провоцирующем воздействии внешней среды (Баранов В. С, 2009; Дедов И. И., 2012; Grant R. W., 2009). Выявление генов-кандидатов, лежащих в основе ожирения, а также анализ ассоциаций полиморфных маркеров с различными компонентами МС, расширяет познание биологии энергетического баланса для раннего предотвращения системных осложнений (Povel С. V., 2011; Lindgren, С. М., 2008). Несмотря на высокий рост распространенности ожирения и МС, до сих пор остаются нерешенными вопросы генетических основ формирования различных клинических вариантов течения МС. Исследования молекулярно-генетических ассоциаций с компонентами МС в русской популяции единичны (Беляева О. Д., 2011; Бирюкова Е. В., 2009).
Исходя из вышеизложенного, выявление у женщин репродуктивного возраста генотип-фенотипических ассоциаций с целью уточнения причин развития различных компонентов метаболического синдрома, представляет новое научное направление, имеющее важное практическое значение для современного здравоохранения.
Настоящее исследование входит в проект, посвященный изучению молекулярно-генетических аспектов в развитии сахарного диабета 2 типа, поддержанный грантом Фонда фундаментальных исследований Российской Федерации (проект № 10-04-01496). Автор выражает глубокую признательность и благодарность доктору биологических наук, профессору Валерию Вячеславовичу Носикову за консультирование по вопросам молекулярной генетики и поддержку в исследовании.
Цель исследования: провести комплексный анализ ассоциаций клинических, гормональных, молекулярно-генетических факторов для выявления причин и закономерностей формирования метаболического синдрома у женщин с ожирением.
Задачи исследования
-
Провести анализ регистрируемой распространенности ожирения за период 2005-2013 гг. на первичном медико-санитарном уровне и фактической его распространенности среди населения Тюменского региона по данным скринингового исследования.
-
Исследовать особенности распространенности ожирения у женщин в различные периоды жизни, включая неонатальный, пубертатный, гестационный и репродуктивный.
-
Изучить роль дополнительных факторов риска в формировании метаболического синдрома и провести комплексную оценку их ассоциаций с гормонально-метаболическими параметрами у женщин с ожирением.
-
Исследовать ассоциации аллелей и генотипов полиморфных маркеров генов PPARG2, ADIPOR2, ADIPOQ, KCNJ11, TCF7L2, SLC30A8, CDKAL1, IGFBP2, HHEX/IDE с развитием ожирения у женщин русской популяции.
-
Оценить ассоциации аллелей и генотипов полиморфных маркеров генов PPARG2, ADIPOR2, ADIPOQ, KCNJ11, TCF7L2, SLC30A8, CDKAL1, IGFBP2, HHEX/IDE с нарушениями углеводного и липидного обменов, параметрами артериального давления у женщин русской популяции с ожирением.
-
Изучить ассоциации аллелей и генотипов полиморфных маркеров генов PPARG2, ADIPOR2, ADIPOQ, KCNJ11, TCF7L2, SLC30A8, CDKAL1, IGFBP2, HHEX/IDE с инсулинорезистентностью и функциональной активностью Р-клеток поджелудочной железы у женщин русской популяции с ожирением.
-
Определить взаимосвязи аллелей и генотипов полиморфных маркеров генов PPARG2, ADIPOR2, ADIPOQ, KCNJ11, TCF7L2, SLC30A8, CDKAL1, IGFBP2, HHEX/IDE с гормональной активностью жировой ткани у женщин русской популяции с ожирением.
-
Исследовать взаимосвязь полиморфных маркеров генов PPARG2, ADIPOR2, ADIPOQ, KCNJ11, TCF7L2, SLC30A8, CDKAL1, IGFBP2 и HHEX/IDE с нарушениями репродуктивной функции у женщин русской популяции с ожирением.
Научная новизна исследования Впервые проведено комплексное многовыборочное исследование особенностей формирования метаболического синдрома у женщин с ожирением в различные периоды жизни, включая неонатальный, пубертатный, гестационный и репродуктивный.
Впервые получены данные о несоответствии более чем в 6 раз регистрируемой на первичном медико-санитарном уровне и фактической распространенности ожирения среди взрослого населения как основного фактора риска метаболического синдрома, сахарного диабета 2 типа и сердечно-сосудистых заболеваний.
Впервые получены данные о распространенности чрезмерной патологической прибавки массы тела в зависимости от предгестационного индекса массы тела у каждой третьей беременной, и доказано, что чрезмерная патологическая гестационная прибавка массы тела у женщин имеет отдаленные последствия и повышает риск развития метаболического синдрома.
Установлено, что предгестационный индекс массы тела матери при ожирении 1 степени ассоциирован с макросомией у новорождённых, а при ожирении 2 и 3 степени - с развитием микросомии. Впервые выявлено, что у женщин русской популяции носительство генотипа G/G маркёра гs7756992 гена CDKALI повышает риск микросомии у плода в 4,5 раза.
Впервые получены данные, что макросомия при рождении у девочек имеет отдалённые последствия в репродуктивном возрасте и ассоциируется с повышенным риском развития нарушений углеводного обмена, метаболического синдрома, сахарного диабета 2 типа и бесплодия; микросомия при рождении связана с гиперинсулинемией и инсулинорезистентностью.
Получены данные о частоте избыточной массы тела и ожирения у девочек-подростков Тюменского региона, а также определено, что избыточная масса тела и ожирение с детского/подросткового возраста у женщин наряду с
повышением риска метаболического синдрома увеличивает репродуктивные потери. Впервые обнаружено, что генотип Т/Т маркёра rs7903146 гена TCF7L2 у женщин ассоциирован с избыточной массой тела в детском/подростковом возрасте и с гиперлептинемией.
Впервые установлено, что раннее менархе у женщин в репродуктивном возрасте ассоциировано с гиперлептинемией и гипоадипонектинемией и в три раза повышает риск развития метаболического синдрома. Впервые у женщин русской популяции обнаружены молекулярно-генетические ассоциации между ранним возрастом менархе с генотипами Т/Т маркёра rs7903146 гена TCF7L2, генотипа G/A маркёра rs 16928751 гена ADIPOR2, генотипа G/G маркёра rsl 50129 гена ADIPOQ.
Впервые у женщин русской популяции репродуктивного возраста выявлены ассоциации ожирения с генотипами Т/Т маркёра rs7903146 гена TCF7L2, G/G и G/T маркёра rsl 501299 тепа ADIPOQ.
Впервые у женщин русской популяции репродуктивного возраста с нарушениями углеводного обмена установлены ассоциации генотипа С/С маркёра rsl 0946398 гена CDKAL1, генотипа Т/Т маркёра rs4402960 гена IGF1B2, генотипа G/G маркёра rsl 111875 гена HHEX-IDE; с нарушениями липидного обмена связаны полиморфные генотипы Lys/Lys маркёра rs5219 гена KCNJll, С/С+С/Т маркёра rsl3266634 гена SLC30A8, Т/Т маркёра rs7903146 гена TCF7L2, Т/Т маркёра rs4402960 гена IGF1B2; с параметрами артериального давления ассоциированы генотипы Ala/Ala маркёра rsl801282 гена PPARG2 и Т/Т маркёра rs7903146 гена TCF7L2, аллель А и генотип G/A полиморфного маркёра rsl 6928751 гена ADIPOR2.
Впервые у женщин русской популяции репродуктивного возраста получены данные о взаимосвязи инсулинорезистентности и функциональной активности Р-клеток поджелудочной железы и генотипа Lys/Lys маркёра rs5219 гена KCNJll, аллеля Т и генотипа Т/Т маркёра rs2241766 гена ADIPOQ, Т/Т маркёра rs4402960 генаIGF1B2, G/A+A/A маркёра rsl6928751 гена ADIPOR2.
Впервые у женщин русской популяции репродуктивного возраста выявлены ассоциации гипоадипонектинемии с генотипами Lys/Lys маркёра rs5219 гена KCNJll, G/A и G/G маркёра rsl6928751 гена ADIPOR2 и С/С маркёра rsl 0946398 гена CDKAL1; гиперлептинемия связана с носительством генотипа Т/Т маркёра rs7903146 гена TCF7L2.
Впервые у женщин русской популяции репродуктивного возраста с ожирением и метаболическим синдромом установлены ассоциации бесплодия с генотипами Lys/Lys маркёра rs5219 гена KCNJll и Т/Т маркёра rs7903146 гена TCF7L2.
Теоретическая и практическая значимость исследования
Полученные результаты о молекулярно-генетических, гормонально-метаболических и клинических ассоциациях расширяют представления причинах и закономерностях развития компонентов метаболического синдрома у женщин с ожирением русской популяции и репродуктивного возраста.
Результаты исследования являются основой для формирования базы данных полиморфных генетических маркеров, ассоциированных у женщин русской популяции с развитием компонентов метаболического синдрома.
Молекулярно-генетические полиморфные маркёры rs 1801282 гена PPARG2, rsl6928751 гена ADIPOR2, rsl501299 и rs2241766 гена ADIPOQ, rs5219 гена KCNJ11, rs7903146 гена TCF7L2, rsl3266634 гена SLC30A8, rs7756992 и rsl0946398 гена CDKAL1, rs4402960 гена IGFBP2, rsl 111875 гена HHEX/IDE, которые у женщин русской популяции с ожирением связаны с гормонально-метаболическими нарушениямми, рекомендуется определять для формирования группы высокого риска по развитию метаболического синдрома.
Полученные генотип-фенотипические ассоциации следует учитывать для персонифицированной профилактики нарушений репродуктивной функции у женщин с ожирением.
Результаты проведенного исследования репрезентативной выборки населения о распространенности ожирения возможно использовать в качестве исходных данных для мониторинга эпидемиологической ситуации в Тюменской области.
Полученные результаты о дополнительных факторах риска у девочек-подростков и женщин с ожирением могут применяться для формирования группы высокого риска развития метаболического синдрома и репродуктивных нарушений для ранней диагностики и профилактики.
Основные положения, выносимые на защиту
-
Данные официальной статистики за период с 2005 по 2013 гг., регистрируемые на первичном медико-санитарном уровне, о распространенности ожирения как основного фактора риска метаболического синдрома и сахарного диабета 2 типа среди взрослого населения, не соответствуют его фактической распространенности и, как следствие, документированный диагноз ожирения имеет только один из семи пациентов.
-
Формирование метаболического синдрома у женщин с ожирением имеет закономерности, которые проявляются в критические периоды жизни и ассоциированы с молекулярно-генетическими маркёрами.
-
Развитие метаболического синдрома у женщин русской популяции с ожирением с детского/подросткового возраста имеет молекулярно-генетическую основу и связано с полиморфными маркёрами rs7903146 гена TCF7L2, rsl 6928751 гена ADIPOR2 и rsl501299 гена ADIPOQ.
-
Формирование различных компонентов метаболического синдрома у женщин русской популяции в репродуктивном возрасте ассоциировано с полиморфными маркёрами rs5219 гена KCNJ11, rsl 801282 гена PPARG2, rsl3266634 гена SLC30A8, rsl 6928751 гена ADIPOR2, rs2241766 гена ADIPOQ, rsl0946398 гена CDKAL1, rs4402960 rem IGF1B2 и rsl 111875 гена HHEX-IDE.
-
Формирование нарушений репродуктивной функции у женщин русской популяции с ожирением ассоциировано с полиморфными маркёрами гs5219 гена KCNJ11 и rs7903146 гена TCF7L2.
Внедрение результатов исследования
Результаты исследования внедрены в работу Университетской многопрофильной клиники ГБОУ ВПО Тюменский ГМУ Минздрава России, ГБУЗ ТО «Областная клиническая больница №1», ГБУЗ «Курганская областная клиническая больница», МУ «Тарко-Салинская центральная районная больница». Полученные данные используются в учебно-педагогической работе кафедры терапии с курсами эндокринологии, функциональной и ультразвуковой диагностики ФПК и ППС, кафедры детских болезней педиатрического факультета ГБОУ ВПО Тюменский ГМУ Минздрава России, кафедры терапии ГБОУ ВПО СурГУ Минздрава России. На основании положений диссертационной работы разработано учебно-методическое пособие «Ожирение и нарушения репродуктивной функции: современные принципы диагностики, лечения и профилактики» (утверждено УМО), издана монография «Причины и закономерности развития метаболического синдрома у женщин репродуктивного возраста с ожирением».
Апробация результатов исследования
Материалы диссертационной работы были представлены и обсуждались на V, VI Всероссийском конгрессе эндокринологов «Высокие медицинские технологии в эндокринологии» (Москва, 2006, 2012); на V Терапевтическом форуме «Актуальные вопросы диагностики, лечения, профилактики наиболее распространенных заболеваний внутренних органов» (Тюмень, 2008); на IV Всероссийском эндокринологическом конгрессе (Москва, 2009); на V, VI, VII Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва, 2010, 2013, 2015); на IV Региональном форуме «Мать и Дитя» (Екатеринбург, 2010); на VI съезде Российского общества медицинских генетиков (Ростов-на-Дону, 2010); на областной научно-практической конференции «Актуальные проблемы репродуктивного здоровья и неврологии подросткового возраста» (Тюмень, 2010); на областной научно-практической конференции эндокринологов (Курган, 2012, 2014); на Всероссийском конгрессе «Человек и лекарство» (Тюмень, 2012, 2013, 2014); на областной научно-практической конференции эндокринологов (Челябинск, 2013); на областной научно-практической конференции эндокринологов Уральского Федерального округа (Екатеринбург, 2013, 2014, 2015); на Третьем Съезде терапевтов Уральского федерального округа (Екатеринбург, 2014). Официальная апробация диссертации состоялась на межкафедральной конференции в ГБОУ ВПО Тюменский ГМУ Минздрава России от «21» апреля 2015 года (протокол №1).
Публикации
Материалы диссертации отражены в 44 публикациях, среди которых 17 статей в журналах, входящих в список изданий, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки РФ. В зарубежных печатных изданиях опубликованы 3 статьи, изданы 1 учебно-методическое пособие, утвержденное УМО, и 1 монография.
Структура и объём диссертации
Диссертация изложена на 286 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, пяти глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 49 таблицами и 71 рисунком. Список литературы включает 380 наименований, в том числе - 156 отечественных и 224 зарубежных источников. Рукопись выполнена на русском языке.