Введение к работе
Актуальность проблемы
Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) является
распространенным эндокринным заболеванием у женщин, частой
причиной ановуляторного бесплодия, олигоменореи и гирсутизма.
По разным данным он встречается у 5-10% женщин
репродуктивного возраста. В целом ряде исследований показано,
что для этих женщин характерна более частая, чем в общей
популяции, инсулинорезистентность, причем, независимо от
индекса массы тела (Dunaif A. et al., 1989). Развивающаяся
вследствие инсулинорезистентности гиперинсулинемия,
увеличивает синтез андрогенов в яичниках женщин с СПКЯ
(Barbiery R.L. et al., 1986) и снижает синтез белка, связывающего
половые гормоны (Balen А., 2004), что приводит к повышению
уровня андрогенов в крови и гирсутизму. С
инсулинорезистентностью также связывают увеличение частоты
развития нарушения толерантности к глюкозе, сахарного диабета
(СД) (Legro R.S. et al., 1999) и других факторов риска сердечно
сосудистой патологии, включающих атерогенный липидный
профиль с повышением триглицеридов (ТГ), холестерина
липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), снижением
холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП)
(Talbott Е. et al., 1995, 2004), изменения гемостаза,
предрасполагающие к увеличенному тромбообразованию, (Hoffman L.K. et al., 2008) и повышение маркеров хронического воспаления (Блинова И.В. и соавт., 2008; Герштейн Е. С, 2002; Morin-Papunen L.C. et al., 2003а; Ibanez L. et al., 2005; Orio J.F. et al., 2005).
По данным A. Dunaif et al. (1995)40 % женщин с СПКЯ имеют ожирение. Ожирение, особенно центральное, ухудшает связанную с СПКЯ инсулинорезистентность, а также метаболические и эндокринологические параметры таких пациенток
Для женщин с избыточным весом общепринятым первым
шагом в лечении СПКЯ является снижение веса. Это способствует
уменьшению количества абдоминального жира,
инсулинорезистентности, гиперлипидемии и восстановлению нормальной менструальной функции (Moran L.J. et al., 2003; Huber-BuchholzM.M. etal., 1999).
В последние годы было показано, что использование препаратов, повышающих чувствительность к инсулину из группы бигуанидов (метформина, в частности), может способствовать восстановлению нормальных эндокринологических параметров у женщин с СПКЯ за счет уменьшения гиперинсулинемии (Lord J.L. et al., 2003). По данным многих исследований лечение метформином приводит к снижению уровня лютеинизирующего гормона (ЛГ), тестостерона (Т), повышению регулярности менструального цикла, частоты спонтанных овуляций и развития беременности (NestlerJ.E. et al., 1998; Harbome L. et al., 2003), улучшению липидного профиля за счет снижения ХС ЛПНП (Lord J.E. et al, 2003).
Однако, по данным других авторов, метформин не вносит собственного вклада в изменение чувствительности к инсулину, липидного профиля, снижение веса и повышение регулярности менструаций у женщин с СПКЯ и избыточным весом (Tang Т. et al., 2006). Эти авторы считают, что не только повышение чувствительности к инсулину, но и улучшение менструальной функции у женщин с СПКЯ происходит только за счет снижения веса.
Наконец, опубликованы работы, в которых показано, что метформин улучшает клинические и биохимические параметры у женщин с СПКЯ независимо от наличия ожирения и даже инсулинорезистентности (Tan S. et al., 2007). Высказывается предположение, что метформин может оказывать прямой, независимый от инсулина, эффект на стероидогенез в яичниках (Tang Т. et al., 2006).
Таким образом, в настоящее время не существует единого мнения относительно вклада бигуанидов (метформина, в частности) в улучшение менструальной функции и снижение факторов риска кардиоваскулярных заболеваний при СПКЯ. Поэтому представляется важным оценить не только влияние снижения веса, но и вклад метформина как в изменение классических факторов риска кардиоваскулярных заболеваний, так и улучшение менструального цикла у женщин с СПКЯ.
В литературе недостаточно изучены предикторы эффективности снижения веса или терапии бигуанидами в отношении нормализации (улучшения) нарушенной менструальной
функции у женщин с СПКЯ. В некоторых работах в качестве прогностических показателей использовались выраженность инсулинорезистентности (Eisenhardt S. et al., 2006), уровень инсулина, андростендиона и особенности нарушений менструального цикла (Moghetti P. et al., 2000). Однако авторы указанных работ не пытались применить количественные показатели для прогнозирования улучшения менструальной функции. В 2007 году L.J. Могап и соавторы (2007), показали, что таким показателем, может быть уровень антимюллерова гормона (АМГ). Известно, что АМГ относится к семейству трансформирующих факторов роста р\ У женщин он синтезируется гранулезными клетками первичных и преантральных фолликулов яичника и ингибирует дальнейший рост фолликулов в ответ на фолликулостимулирующий гормон (ФСГ). Показано, что у женщин с СПКЯ уровень АМГ значительно превышает таковой нормально менструирующих женщин (Pigny P. et al., 2006). В работе L.J Могап и соавторов было продемонстрировано, что женщины с СПКЯ и ожирением, ответившие улучшением менструального цикла на снижение веса, имели значительно более низкий уровень АМГ до лечения, чем те, менструальная функция которых осталась прежней. И авторы предложили использовать АМГ в качестве предиктора улучшения менструальной функции на снижение веса у женщин с СПКЯ. Однако количественные критерии авторы не использовали. В этой связи представляет интерес дальнейшее изучение возможных предикторов улучшения менструальной функции в ответ на снижение веса и лечение бигуанидами и, в частности, роли АМГ.
Цель работы: Оценить влияние снижения веса вследствие изменения образа жизни и применения бигуанидов на факторы риска кардиоваскулярных заболеваний и менструальную функцию у женщин с синдромом поликистозных яичников.
Задачи исследования
1. Сравнить влияние изменения образа жизни, терапии бигуанидами и их комбинации на индекс массы тела, окружность талии, уровень артериального давления, показатели гликемии, инсулинорезистентности и липидного спектра крови у женщин с
4 синдромом поликистозных яичников, имеющих избыточный вес и ожирение.
2. Сравнить влияние изменения образа жизни, лечения бигуанидами и их комбинации на менструальную функцию, овуляцию, выраженность гирсутизма и уровень андрогенов у женщин с синдромом поликистозных яичников, имеющих избыточный вес и ожирение.
3.Оценить эффект терапии бигуанидами на менструальную функцию, овуляцию, выраженность гирсутизма и уровень андрогенов у женщин с синдромом поликистозных яичников, имеющих нормальный вес и избыточный вес/ожирение.
4. Сравнить влияние терапии бигуанидами на индекс массы тела, окружность талии, уровень артериального давления, показатели гликемии, инсулинорезистентности и липидного спектра крови у женщин с синдромом поликистозных яичников, имеющих нормальный вес и избыточный вес/ожирение.
5.Изучить уровень антимюллерова гормона у женщин с синдромом поликистозных яичников, имеющих нормальный, избыточный вес и ожирение, и оценить влияние снижения веса и лечения бигуанидами на уровень антимюллерова гормона.
6. Выявить возможные прогностические факторы улучшения менструальной функции в ответ на проводимую терапию.
Основные положения, выносимые на защиту
1. У пациенток с синдромом поликистозных яичников и
избыточным весом/ожирением снижение веса приводит к
снижению систолического артериального давления,
уровня инсулина и индекса инсулинорезистентности
НОМА.
-
У пациенток с синдромом поликистозных яичников и избыточным весом/ожирением снижение веса на 8% и более способствует улучшению менструального цикла
-
Применение бигуанидов в дополнение к снижению веса у женщин с синдромом поликистозных яичников и избыточным весом/ожирением приводит к снижению уровня общего тестостерона и гирсутного числа
2*
-
У женщин с синдромом поликистозных яичников и нормальным весом терапия бигуанидами способствует улучшению менструального циклам появлению овуляции.
-
Уровень антимюллерова гормона менее 8 нг/мл является предиктором улучшения менструальной функции на лечение метформином женщин с синдромом поликистозных яичников и нормальным весом, а уровень его менее 6,5 нг/мл - предиктором улучшения менструальной функции на снижение веса женщин с синдромом поликистозных яичников и избыточным весом или ожирением.
Научная новизна работы.
Получены данные о большей эффективности метформина в отношении улучшения менструальной функции у женщин с синдромом поликистозных яичников, имеющих нормальную массу тела, чему женщин с избыточным весом и ожирением.
Установлено, что у женщин с ожирением и синдромом поликистозных яичников снижение веса на 8 % способствовало снижению систолического артериального давления, уровня инсулина и индекса НОМА, а также улучшению менструальной функции и появлению овуляции. Показано, что применение метформина в дополнение к снижению веса у женщин с синдромом поликистозных яичников приводило к снижению уровня общего тестостерона и гирсутного числа
Показано, что уровень антимюллерова гормона выше у пациенток с синдромом поликистозных яичников и нормальным весом, чему пациенток с ожирением.
Установлено, что уровень антимюллерова гормона может быть предиктором улучшения менструальной функции при лечении метформином женщин с синдромом поликистозных яичников и нормальным весом. Подтверждена роль антимюллерова гормона в качестве предиктора улучшения менструальной функции в ответ на снижение веса у пациенток с синдромом поликистозных яичников и избыточным весом или ожирением.
Практическая значимость. Продемонстрирована
эффективность снижения веса в отношении снижения систолического артериального давления, уровня инсулина и индекса НОМА, а также улучшения менструальной функции у женщин с синдромом поликистозных яичников, имеющих избыточный вес и ожирение.
Подтвержден эффект метформина на улучшение менструальной функции, юсстановление овуляции и снижение тестостерона у женщин с синдромом поликистозных яичников и нормальным весом.
Определен уровень антимюллерова гормона, позволяющий прогнозировать улучшение менструальной функции в ответ на лечение метформином у женщин с синдромом поликистозных яичников и нормальным весом (менее 8 нг/мл) и на снижение веса у женщин с синдромом поликистозных яичников и ожирением (менее 6,5 нг/мл).
Уточнена степень снижения веса, необходимая для улучшения менструальной функции у женщин с синдромом поликистозных яичников и ожирением.
Внедрение результатов исследования. Результаты
исследования внедрены в практическую работу
эндокринологического отделения клиники факультетской терапии и консультативно-диагностического центра поликлиники №31 СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова. Материалы диссертации используются в учебном процессе кафедры факультетской терапии. Результаты: исследования внедрены в практическую деятельность и в учебный процесс Института Эндокринологии ФГУ «Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии им. В. А. Алмазова» Росмедтехнологий. Получено разрешение федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития на применение новой медицинской технологии ФС №2010/442 от 31.12.2010 г. «Способ прогнозирования эффективности лечения, улучшающего чувствительность к инсулину, у больных с синдромом поликистозных яичников».
Апробация результатов работы. Материалы исследования представлены в виде докладов и обсуждены на II Всероссийской научно-практической конференции с международным участием
7 «Некоронарогенные заболевания сердца: диагностика, лечение, профилактика» (Санкт-Петербург, 2008); Всероссийской научно-практической конффенции молодых ученых и специалистов «Актуальные проблемы современной эндокринологии» (Москва, 2008 г); пленарном заседании Санкт-Петербургского общества терапевтов им. СП. Боткина (7.10.2008); Всероссийском конгрессе «Современные технологии в эндокринологии» (Москва, 2009); III Международном молодежном медицинском конгрессе «Санкт-Петербургские научные чтения - 2009» (Санкт-Петербург, 2009); I Международном форуме по ожирению и сахарному диабету (Афины, 2010).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 работ, в том числе две статьи в журналах, рекомендованных ВАК.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Работа изложена на 151 странице машинописного текста, содержит 27 таблиц и 9 рисунков. Указатель литературы включает 48 отечественных и 165 зарубежных источников.
