Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 11
1.1. Остеопороз – эпидемия XXI века
1.2. Остеопороз и сахарный диабет 2 типа 19
Глава 2. Материалы и методы исследования 29
2.1. Клиническая характеристика обследованных лиц 29
2.2. Методы исследования 33
2.3 Статистические методы исследования 35
Глава 3. Результаты собственных исследований
3.1. Состояние минеральной плотности костной ткани у больных сахарным диабетом 2 типа.. 37
3.2. Состояние фосфорно-кальциевого обмена у больных сахарным диабетом 2 типа 44
3.3. Биохимические показатели костного метаболизма у больных сахарным диабетом 2 типа 49
3.4. Содержание витамина D3 у больных сахарным диабетом 2 типа 57
3.5. Состояние углеводного и липидного обменов у больных сахарным диабетом 2 типа .60
Заключение .69
Список сокращений .84
Список литературы
- Остеопороз и сахарный диабет 2 типа
- Статистические методы исследования
- Биохимические показатели костного метаболизма у больных сахарным диабетом 2 типа
- Состояние углеводного и липидного обменов у больных сахарным диабетом 2 типа
Введение к работе
Актуальность
Остеопороз является социально значимым заболеванием для пожилых пациентов в связи с тем, что переломы позвонков и костей периферического скелета обуславливают значительный подъём заболеваемости, инвалидности и смертности и приводят к большим материальным затратам в области здравоохранения [Булгакова С.В., 2011].
Растёт число больных с вторичным остеопорозом. Среди его причин значительное место занимают заболевания эндокринной системы, в частности сахарный диабет, доля которого составляет от 6 до 10% всех пациентов с вторичным остеопорозом [Schwait A.V. , 2003]. По прогнозам IDF количество больных сахарным диабетом к 2030г. достигнет 540 млн. человек. При сахарном диабете 2 типа наблюдаются метаболические нарушения, приводящие к нарушению процессов ремоделирования костной ткани [Thomas D.M., Ng K.W., Best J.D., 1997]. В последние годы стало появляться больше работ по изучению состояния костной ткани именно у больных СД 2 типа [Аметов А.С., Вартанян К.Ф., Иванова Л.П., 2000; Косарева О.В., 2000; Мкртумян А.М., 2000; Доскина Е.В., 2015].
Снижение МПКТ у больных с СД 2 типа имеет сложный патогенез. При
развитии остеопенического синдрома при СД 2 типа происходит разобщение
процессов костного ремоделирования, преимущественно за счет усиления
резорбции. Также имеет место относительный дефицит остеобластической
активности, который сопровождается дефицитом образования
инсулиноподобных факторов роста, в частности, ИФР-1 [Дедов И.И. и др., 1999], что при относительно неизменной скорости формирования усиливает костную резорбцию [Вакс В.В., 2000]. Костеобразование при этом меняется незначительно, о чем свидетельствует отсутствие достоверных изменений остеокальцина [Вербовой А.Ф., Косарева О.В., Вербовая М.В., 2007].
Степень разработанности темы
В развитии остеопороза немаловажную роль играет нарушение метаболизма витамина D3. Это особенно актуально у больных сахарным диабетом 2 типа, так как в последнее время появился ряд работ, указывающих на снижение концентрации витамина D3 у этих больных [Мащенко Е.А., 2010; Pittas A.G., Dawson-Hughes B., Li T., Van Dam R.M. et al., 2006].
В некоторых клинических исследованиях были изучены взаимосвязи патогенеза остеопороза и сердечно-сосудистых заболеваний. Имеются работы, в которых показана положительная корелляция дефицита витамина D3 и кардиоваскулярных факторов риска у женщин в постменопаузе [A. Bohdanowicz-Pawiak, A.Milewics, D. Jedrzejuk Poland 2006]. Так было выявлено значительное увеличение толщины комплекса интима-медиа при сниженном уровне витамина D3 у больных сахарным диабетом 2 типа [A. Akalin, A. KarakusandF. Urtali 2006]. Кроме того, в некоторых исследованиях выявлена взаимосвязь снижения МПКТ и кальцификации аорты [Banks L.M., Macsweeney
J.E., 1994], коронарных артерий [Choi S.H., An J.H. 2009] и атеросклероза сосудов нижних конечностей [Naroche M., Pouilles J.M., 1994].
Имеющиеся противоречия в результатах исследований различных авторов о частоте, механизмах, факторах риска развития остеопороза при сахарном диабете 2 типа, роли витамина D3 в развитии остеопороза у данной категории больных, малочисленные данные о возможной взаимосвязи остеопороза и атеросклероза диктуют необходимость дальнейших исследований.
Цель исследования
Изучить особенности метаболизма костной ткани и роль витамина D3 в развитии остеопороза у больных сахарным диабетом 2 типа для оптимизации лечения.
Задачи исследования:
-
определить с помощью рентгеновской денситометрии частоту снижения МПКТ у больных сахарным диабетом 2 типа;
-
исследовать маркёры резорбции кости (С-терминальный телопептид коллагена I типа) и костеобразования (остеокальцин, остеопротегерин) у больных сахарным диабетом 2 типа в зависимости от пола, МПКТ, длительности и степени компенсации заболевания;
-
изучить состояние фосфорно-кальциевого обмена у больных сахарным диабетом 2 типа в зависимости от пола, МПКТ, длительности и степени компенсации заболевания;
-
оценить содержание витамина D3 у больных сахарным диабетом 2 типа в зависимости от пола, МПКТ, длительности и степени компенсации заболевания;
-
исследовать показатели углеводного и липидного обменов, толщину комплекса интим-медиа общей сонной артерии, их взаимосвязь с показателями метаболизма костной ткани, фосфорно-кальциевого обмена, содержанием витамина D3 в зависимости от пола, МПКТ, длительности и степени компенсации заболевания.
Научная новизна результатов исследования
Доказано, что одним из патогенетических звеньев развития
остеопенического синдрома при сахарном диабете 2 типа является снижение уровня витамина D3.
Установлено, что витамин D3 ассоциирован с атеросклерозом и сахарным диабетом 2 типа. Витамин D3 и остеопротегерин могут рассматриваться как маркеры развития остеопороза и атеросклероза.
Дана денситометрическая и биохимическая характеристика снижения минеральной плотности костной ткани при сахарном диабете 2 типа. Определены маркеры остеопении и остеопороза при этом заболевании.
Теоретическая и практическая значимость
Выявлены клинические и биохимические факторы риска развития остеопороза у больных с сахарным диабетом 2 типа.
На основании полученных данных о снижении уровня витамина D3, установленного при сахарном диабете 2 типа, предложен алгоритм
стратификации риска развития остеопороза и атеросклероза среди мужчин и
женщин с данным заболеванием, что может быть использовано, как в
первичном звене здравоохранения, так и в стационарах терапевтического и
эндокринологического профиля. Исследование уровня С-концевого
телопептида, образующегося при деградации коллагена I типа, у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и снижением уровня витамина D3 позволяют определить характер снижения минеральной плотности костной ткани. Высокая частота встречаемости, длительное бессимптомное течение и тяжелые осложнения остеопороза диктуют необходимость раннего и активного выявления остеопенического синдрома у больных с сахарным диабетом 2 типа и сниженным уровнем витамина D3.
Методология и методы исследования
Методология диссертационного исследования построена на изучении и обобщении литературных данных по остеопорозу у больных сахарным диабетом 2 типа и роли витамина D3 в этом процессе, оценке степени разработанности и актуальности темы. В соответствии с поставленной целью и задачами был разработан план выполнения всех этапов диссертационной работы; выбраны объекты исследования и подобран комплекс современных методов исследования.
Объектами исследования стали пациенты с сахарным диабетом 2 типа. В
процессе исследования использованы методы: клинико-статистический,
лабораторный (общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимический
анализ крови), инструментальные (ультразвуковое исследование толщины
КИМ в средней трети сонной артерии, рентгеновская денситометрия).
Математическая обработка данных проводилась с использованием
современных компьютерных технологий, создана электронная база данных, полученные результаты систематизированы и статистически обработаны.
Соответствие диссертации паспорту научной специальности
Диссертационное исследование соответствует паспорту научной
специальности 14.01.02 – Эндокринология. Материалы научной работы
соответствуют следующим областям исследований согласно паспорту
специальности: «Этиология и патогенез эндокринных заболеваний,
клинические проявления, методы диагностики заболеваний эндокринной системы с использованием клинических, лабораторных, инструментальных и других методов исследования, дифференциальная диагностика различных форм нарушения гормональной регуляции» и «Профилактика, выявление и эпидемиология эндокринных заболеваний, диспансерное наблюдение за больными, страдающими эндокринными заболеваниями, статистическая отчетность и обработка статистических данных».
Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательской работы государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Работа, входит в комплексную тему «Гормонально-метаболические показатели при
различных эндокринных заболеваниях» (номер государственной регистрации комплексной темы № 01201377119).
Основные положения, выносимые на защиту
1) снижение минеральной плотности костной ткани у больных сахарным
диабетом 2 типа наблюдается в 65,2% случаев с одинаковой частотой у мужчин
и женщин.
-
сахарный диабет 2 типа сопровождается снижением витамина D3. Степень снижения 25-ОН- D3 различна при абдоминальном и глютеофеморальном типах ожирения.
-
витамин D3 и остеопротегерин участвуют в развитии патологии и сердечно-сосудистой, и костной систем.
Внедрение результатов исследования
Результаты исследования внедрены в практическую работу
эндокринологических отделений государственного бюджетного учреждения
здравоохранения Самарской области «Самарская городская больница №6» и
включены в курс лекций и практических занятий по эндокринологии для
студентов, клинических интернов и ординаторов, слушателей института
последипломного образования государственного бюджетного образовательного
учреждения высшего профессионального образования «Самарский
государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.
Апробация диссертации
Диссертационное исследование одобрено локальным этическим
комитетом 5.09.2012г. (протокол №122).
Апробация диссертации проведена на совместном научном заседании кафедр эндокринологии, хирургических болезней №1, геронтологии и гериатрии, лучевой диагностики и лучевой терапии с курсом медицинской информатики государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации 07.09.2015 года.
Основные положения диссертации доложены на VII Национальном
конгрессе терапевтов (Москва, 2012), VI Всероссийском диабетологическом
конгрессе (Москва, 2013), XXI Конгрессе "Человек и лекарство" (Москва,
2014), II Всероссийском конгрессе «Инновационные технологии в
эндокринологии» с участием стран СНГ (Москва, 2014), XXIII Европейском конгрессе по остеопорозу и остеоартриту (Рим, 2013).
Личный вклад автора
Автор непосредственно участвовал в планировании программы диссертационного исследования, самостоятельно отбирал больных сахарным диабетом 2 типа, проводил клиническое обследование пациентов и лиц контрольной группы, активно принимал участие в клинико-лабораторном и инструментальном обследовании пациентов, формировал массив необходимых для исследования данных для проведения дальнейшей статистической
обработки собранного материала, способствовал внедрению полученных результатов в процесс обучения студентов, а также в лечебно-профилактическую работу эндокринологических отделений.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 12 работ, в том числе 5 из них в журналах, рекомендованных ВАК. По результатам исследования оформлено рационализаторское предложение под названием «Оптимизация диагностики атеросклероза у больных сахарным диабетом 2 типа», получено удостоверение №291 от 03.06.2014г.
Объем и структура диссертации
Остеопороз и сахарный диабет 2 типа
Основное, что отличает остеопороз от других заболеваний – практически полное отсутствие клинических симптомов вплоть до наступления перелома. В связи с этим чрезвычайно важными являются выявление групп риска, и разработка комплекса мер по ранней диагностике и профилактике данного заболевания.
В физиологических условиях в процессе костного ремоделирования соблюдается баланс между резорбцией и формированием кости [Шварц Г.Я., 2002]. Этот баланс обусловлен сопряжением указанных процессов и заключается в том, что объем вновь формируемой кости в корковом и губчатом слоях равен объему резорбируемой кости, и разница между ними равна или близка к нулю.
При остеопорозе в условиях нарушения связи резорбции и формирования костной ткани изменяется баланс между процессами ремоделирования, объем разрушаемой кости начинает превышать. Прогрессирование указанного процесса сопровождается потерей костной массы, приводящей сначала к остеопении, а затем и к остеопорозу.
Остеопороз – это мультифакторное заболевание [Рожинская Л.Я., 2012]. В настоящее время основными факторами риска и причинами нарушения обмена костной ткани являются снижение уровня половых гормонов, женский пол, дефицит массы тела или ожирение, переломы у родителей, недостаточная или избыточная физическая нагрузка, наличие сопутствующих заболеваний, прием препаратов, влияющих на костную ткань, профессиональные вредности.
Одним из первостепенных факторов, определяющих склонность к развитию остеопороза, является пол [Беневоленская Л.И., Насонов Е.Л., 2003]. Несмотря на то, что потеря костной массы развивается у представителей обоих полов, этот процесс начинается раньше и в 2-4 раза быстрее прогрессирует у женщин [Клинические рекомендации, 2008].
Известно, что у мужчин пиковая масса кости больше, чем у женщин. Потеря костной массы начинается у мужчин позднее и прогрессирует более медленно. Можно предположить, что определенную роль в этом играет наличие в жизни женщины периодов, связанных с беременностью и грудным вскармливанием, а также естественной менопаузой. Из исследования Сметник В.П. с соавт. (2002) известно, что снижение синтеза эстрогенов является одной из основных причин развития остеопороза у женщин. В настоящее время имеются убедительные доказательства, свидетельствующие о наличии рецепторов эстрогенов в остеобластах и остеокластах. Эстрогены, являясь анаболическими стероидами, стимулируют создание матрикса кости. У женщин во время менопаузы наблюдается уменьшение объема матрикса до 80 % [Марова Е.И., 1998] .
В противоположность женщинам гормональный фон мужчин более стабильный, в том числе и уровень эстрадиола, который образуется в результате ароматизации тестостерона. Процесс снижения уровня половых гормонов у мужчин отличен от такового у женщин. В данном случае идет постепенное угасание половых и гормональных функций, но полного выключения их не происходит до глубокой старости [Калинченко С.Ю., Тюзиков И.А., 2009].
На частоту формирования остеопороза и связанных с ним переломов влияет и меньшая продолжительность жизни у мужчин [Вакс В.В.,2000; Andersen D.C.,1992].
Одним из важнейших гормональных регуляторов костного метаболизма у мужчин является тестостерон. Недостаточность тестостерона нарушает всасывание кальция, угнетает синтез 1,25-гидроксивитамина Д, снижает уровень кальцитонина и эстрадиола в крови (Романов Г.Н., 2010).
Также одним из важных факторов, определяющих плотность костной ткани, является возраст человека. Остеопороз – это одно из самых распространенных возраст-ассоциированных заболеваний. С возрастом процессы резорбции начинают преобладать над костеобразованием. Это связано с естественным процессом снижения плотности костной ткани после достижения пика костной массы, а также и с возрастным снижением уровня половых гормонов, как у женщин, так и у мужчин (возрастной андрогенный дефицит у мужчин и менопауза у женщин). В различных исследованиях установлено, что с увеличением возраста на 10 лет риск возникновения переломов тел позвонков поднимается на 94%, а при снижении минеральной плотности костной ткани риск переломов повышается на 44% [Лепарский Е.А., Смирнов А.В., Мылов Н.М., 1996]. Тип телосложения и масса тела также являются факторами риска развития остеопороза. Худые женщины астенического типа телосложения больше подвержены развитию остеопороза с переломами, чем пациентки с ожирением. Установлено, что масса тела менее 55 кг у белокожих женщин ассоциирована с низкой минеральной плотностью костной ткани [Cummings S.R., Nevitt M.C., Browner W.S., 1995]. В исследовании Ling X., Cummings S.R., Mingwei Q. (2000) установлено, что отчетливое протективное влияние на МПКТ у женщин оказывает масса тела более 70 кг. Это объяснялось ароматизацией в жировой ткани надпочечниковых андрогенов в эстрогены. Однако в исследовании Jan-juan Zhao, Yong-Jun Liu, Peng-Yuan Liu, James Hamilton et. (2007) получены противоположные результаты. Было не только доказано, что жировая ткань сама по себе не обладает протективным воздействием на МПКТ, но и при исключении ее механического воздействия была получена обратная корреляция между плотностью костной и жировой ткани. Аналогичные данные получены Y.H. Hs et al. (2006) на китайской популяции.
Принимая во внимание, что адипоциты и остеобласты происходят из мезенхимальной стромальной клетки, можно предположить, что при ожирении превалирует адипогенез, тем самым обедняя развитие остеобластов.
На плотность костной ткани также влияет уровень физической активности. Goodpaster B.H., Costill D.L., Trappe S.W., Hughes G.M. (1996) установили у спортсменов прирост костной массы в отделах скелета, подверженных нагрузке. Это объясняется тем, что кость – это высоко адаптивная ткань, способная менять свою структуру и функцию в зависимости от механических и метаболических нужд организма. В большинстве исследований доказано положительное влияние физической нагрузки на состояние костной ткани и снижение риска переломов в пожилом возрасте [Coupland C.A., Grainge M.J., Cliffe S.J., 2000; Farahmand B.Y.,Persson P.G., Michaelsson K., 2000]. Однако не все исследователи придерживаются этой точки зрения. Существует ряд работ, авторы которых установили, что умеренные физические нагрузки, в том числе весовые, не оказывают достоверного эффекта на показатели МПКТ (лишь в некоторых случаях приводят к незначительному повышению) [Sinaki M., Wahner H.W., Bergstralh E.J.,1996]. У женщин-атлетов выявлено даже некоторое снижение МПКТ, из чего был сделан вывод, что чрезмерные физические нагрузки негативно влияют на состояние костной ткани.
В некоторых литературных источниках обсуждается вопрос о влиянии стереотипа питания на костную систему. В частности, Sancher T.V. с соавт. (1980) установили у вегетарианок старше 60 лет высокое содержание минеральных веществ в лучевой кости по сравнению с женщинами, употребляющими животную пищу. Это можно объяснить присутствием в их рационе питания большого количества молочных продуктов, а значит достаточного поступления в организм кальция.
Установлено, что у курильщиков и у лиц, злоупотребляющих алкогольными напитками, потеря костной массы может достигать 25%. В настоящее время считается, что курение оказывает на скелет сложное, многостороннее действие. Kiel et al. (1996) было обследовано 9704 европейских женщин с остеопоретическими переломами (средний возраст 71 год) и выявлено, что МПКТ лучевой и пяточной кости у курильщиц была ниже по сравнению с некурящими. Аналогичные данные приводятся и в работе Г.П. Котельникова, О.Я. Цейтлина (2002).
Статистические методы исследования
Окружность талии (ОТ) и окружность бедер (ОБ) измеряли сантиметровой лентой в положении стоя (ноги вместе, живот расслаблен). ОТ измеряли на середине расстояния между подреберьем и crista iliaca тазовой кости, ОБ – на уровне максимального выступания ягодиц, исходя из этих данных вычислялось отношение ОТ/ОБ. Тип ожирения определяли по отношению ОТ/ОБ: глютеофеморальный тип у женщин диагностировали при ОТ/ОБ менее 0,85 (8 человек), а у мужчин менее 1,0 (11 пациентов); абдоминальный тип у женщин диагностировали при ОТ/ОБ 0,85 и более (45 пациенток), у мужчин – 1,0 и более (12 больных).
Среди обследованных лиц преобладали пациенты с абдоминальным типом распределения жировой ткани.
В зависимости от длительности заболевания были выделены 3 группы: с продолжительностью болезни до 5 лет – 37 пациентов, от 5 до 10 лет – 21 больной, более 10 лет– 21 человек.
В зависимости от уровня гликированного гемоглобина (HbA1c), все больные были разделены на две группы: HbA1c 7,0% (32 пациента) и с HbA1c 7,0% (47 обследованных).
Степень снижения МПКТ оценивали в зависимости от Т-критерия: в пределах нормы находились значения, отклоняющиеся менее чем на 1,0 SD; значения Т-критерия от -1,0 до -2,5 SD обозначались как остеопения; при Т-критерии -2,5 SD и ниже диагностировался остеопороз.
В зависимости от степени снижения МПКТ в шейке бедренной кости больные с СД 2 типа были разделены на группы: с нормальной МПКТ - 8 мужчин и 17 женщин; с остеопенией – 8 мужчин и 29 женщин, с остеопорозом – 8 мужчин и 2 женщины. У больных сахарным диабетом 2 типа выявлены следующие осложнения: диабетический гепатоз – у 76 больных (96%); диабетическая полинейропатия нижних конечностей у 70 пациентов (88%); диабетическая нефропатия обнаружена у 49 пациентов (62%), причем у 38 (77%) была стадия микроальбуминурии и у 11 - (23%) протеинурии; диабетическая ангиопатия сетчатки наблюдалась у 63 больных (80%). Ишемическая болезнь сердца диагностирована у 52 пациентов (65,8%). Стенокардия напряжения I функционального класса – у 45 больных (86,5%), II функционального класса была диагностирована у 4 человек (7,7%), III функционального класса – у 3 пациентов (5,8%). Инфаркт миокарда (ИМ) в анамнезе был у 3 лиц (5,8%). Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) I стадии была выявлена у 23 пациентов (44,2%), II А стадии – у 16 человек (30,7%).
Диагноз артериальной гипертензии верифицировался в соответствии с рекомендациями Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского медицинского научного общества кардиологов по диагностике и лечению артериальной гипертензии (Москва, 2010). Артериальная гипертензия различной степени тяжести была диагностирована у 63 обследованных (79,7%): 1-я степень – у 18, 2-я – у 38, 3-я – у 7 человек.
Методы исследования Для лабораторных исследований проводился забор венозной крови из локтевой вены в пробирки типа «Vacutainer» утром натощак после 12-часового голодания. Венозная кровь центрифугировалась, отделялась сыворотка. Образцы хранились в рефрижераторе при температуре -18-20 С не более одного месяца.
Гликемия определялась в плазме венозной крови глюкозооксидазным методом на биохимическом анализаторе «Screen Master Plus» (Hospitex diagnostic, Швейцария). Уровень иммунореактивного инсулина (ИРИ) плазмы исследовался методом ИФА на аппарате «Axsym» (Abbot, США). На основании вышеуказанных величин вычислялся индекс инсулинорезистентности HOMA-IR (Homeostasis model assessment – малая модель оценки гомеостаза для инсулинорезистентности) по следующей формуле: HOMA-IR= (ИРИ x ГЛ) / 22,5
Повышение индекса HOMA-IR более 2,77 балла свидетельствовало о наличии инсулинорезистентности. Уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) изучался методом жидкостной ионно-обменной хроматографии высокого давления на анализаторе D-10 «BIO-RAD» (США). Определялись показатели липидного спектра: триглицериды (ТГ), общий холестерин (ХС), холестерин липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), холестерин липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Измерение проводилось спектрофотометрическим методом на анализаторе «SCREEN MASTER PLUS» (Hospitex diagnostic, Швейцария). После этого рассчитывался коэффициент атерогенности (Катер) по формуле: КА = (ОХ – ЛПВП)/ЛПВП (Климов А.Н., Никульчева Н.Г., 1999). Повышение КА более 3,0 ассоциируется с риском развития атеросклероза. Определение маркёров резорбции кости (С-терминальный телопептид коллагена I типа) и костеобразования (остеокальцин, остеопротегерин) производилось методом иммуноферментного анализа на микропланшетном анализаторе «Exprert Plus Asus» (Австрия). Фосфорно-кальциевый обмен оценивался по концентрации кальция (Са) и фосфора (Р) в сыворотке крови, а также по уровню их экскреции в утренней порции мочи по отношения к экскреции креатинина в этой же порции мочи. Все эти показатели исследовались спектрофотометрическим методом на биохимическом анализаторе «Screen Master Plus» (Hospitex diagnostic, Швейцария). Определение концентрации 25-ОН витамина D3 производилось методом иммуноферментного анализа на микропланшетном анализаторе «Exprert Plus Asus» (Австрия).
Исследование комплекса интима-медиа проводили методом цветного доплеровского картирования (ЦДК) правой общей сонной артерии в средней трети на аппарате УЗ-диагностики Sonoline G 40 (Simens, 2004).
Для определения состояния костной ткани поясничного отдела позвоночника и проксимального отдела бедренной кости использовался двухэнергетический рентгеновский денситометр NORLAND XR-46 Norland, CooperSurgical Company (Domestic / Latin America/USA. 2002). Рентгеновская денситометрия проведена 72 больным сахарным диабетом 2 типа. Определялись следующие показатели: «Т-критерий (сравнение с нормальной пиковой костной массой, то есть типичными значениями для того возраста, в котором минеральная плотность скелета достигает максимума), Z-критерий (сравнение с возрастной нормой, то есть с типичными значениями для данного возраста), минеральная плотность кости (BMD) – отражает количество минерализованной костной ткани в сканируемой площади (г/см2); минеральный состав кости (BMC) – отражает количество минералов (г)».
Биохимические показатели костного метаболизма у больных сахарным диабетом 2 типа
Известно, что одним из ключевых системных факторов регуляции метаболизма костной ткани является активная форма витамина D – гормон кальцитриол. Поддерживая положительный кальциевый баланс, он способствует сохранению костной ткани, но, может также напрямую влиять на костную и другие ткани [Martin T.J., Dempster D.W., 1998]. Holick M.F. et al., (2007) и Adams J.S., Hewison M. (2010) обнаружили, что более чем в 40 тканях находятся рецепторы к витамину D3 и 1-гидроксилаза (фермент, участвующий в образовании активного кальцитриола из кальцидиола). Такое множество потенциальных органов и тканей-мишеней объясняет возможность участия витамина D3 не только в регуляции кальций-фосфорного обмена и скорости костного ремоделирования, но и в других метаболических процессах. Изучение внескелетных механизмов действия витамина D3 показало, что в условиях его дефицита возрастает частота артериальной гипертензии и других кардиоваскулярных заболеваний [Forman J.P., Curhan G.C., Taylor E.N., 2008; Jared P. Reis et al., 2009].
Существует ряд работ, в которых указывается на снижение уровня витамина D3 у пациентов с СД 2 типа. В исследовании Beckles G.L., Tierney E.F., Gunnels B.L. (2009) было показано, что снижение витамина D3 вплоть до его дефицита чаще встречается у больных с СД 2 типа, чем без него (p 0,05). Soriguer F.C., Gonzalez-Molero, Morcillo S. et al. (2011) приводят данные, что уровень витамина D3 снижен у больных с СД 2 типа, причем у трети из них он достигает дефицита. Также выявлена обратная связь между выраженностью инсулинорезистентности и концентрацией витамина D3.
Однако имеются противоречия в результатах исследований различных авторов о механизмах нарушения метаболизма костной ткани при СД 2 типа, не определена окончательно роль витамина D3 в развитии остеопороза при данной патологии. В связи с этим необходимы дальнейшие исследования в этом направлении.
Цель настоящей работы – изучить особенности метаболизма костной ткани и роль витамина D3 в развитии остеопороза у больных сахарным диабетом 2 типа для оптимизации лечения. В основу нашего исследования положен анализ результатов обследования 79 человек, страдающих сахарным диабетом 2 типа, из которых было 26 мужчин (средний возраст 59,62±1,23 лет) и 53 женщины (средний возраст 61,96±1,00 год). Контрольная группа из 40 человек была разделена на 2 подгруппы: младшая (средний возраст 20,45±0,18 лет) и старшая (средний возраст 56,70±1,14 лет).
Оказалось, что при СД 2 типа снижение МПКТ встречается у обоих полов при сахарном диабете 2 типа значительно чаще, чем у здоровых лиц и старшего, и младшего возраста. Так, если у лиц из старшей контрольной группы сниженная МПКТ была выявлена в 5% случаев, то у больных сахарным диабетом 2 типа аналогичного возраста в 13 раз чаще (65,2%, 2=20,9, р 0,001). Полученные нами результаты не совпадают с исследованием Perez Lopez G., Bacerra Fernandez A. & Menacho Roman M. (2012), в котором при сравнении женщин старшей возрастной группы были получены данные, что сниженная МПКТ чаще встречается у пациенток без СД 2 типа (35% остеопороз и 52% остеопения), чем с ним (20% остеопороз и 40% остеопения). Однако большинство других исследователей, напротив, выявляли снижение МПКТ при СД 2 типа от 49% до 89% [Вартанян К.Ф., 1997; Аметов А.С., Вартанян К.Ф., Иванова Л.П., 2000; Белых О.А., 2000], что согласуется с нашими результатами.
В нашем исследовании остеопенический синдром встречался одинаково часто у представителей обоих полов (66,6% у мужчин и 64,6% у женщин). Это согласуется с данными Кочетовой Л.В., Куликовой А.Б., Козлова В.В. и соавт. (2013), которые отмечают, что изменение МПКТ у пациентов с сахарным диабетом не зависит от пола больных. В работе же Косаревой О.В. (2000) напротив, были получены данные, что у больных сахарным диабетом 2 типа наблюдаются существенные половые различия в частоте встречаемости остеопении и остеопороза. У женщин снижение МПКТ выявлялось в 1,6 раз чаще, чем у мужчин (60% и 38,1% соответственно). Автор связала это с постменопаузальными изменениями костной системы у женщин с СД 2 типа, у 93,8% которых был климакс. Мащенко Е.А. (2010) показала, что сахарный диабет 2 типа влияет на развитие постменопаузального остеопороза, повышая костную резорбцию и снижая костеобразование. В 15% случаев у пациенток с постменопаузальным остеопорозом, сочетанным с сахарным диабетом 2 типа автором выявлен вторичный гиперпаратиреоз, вызванный недостатком витамина D3.
Нами установлено, что Т-критерий шейки бедренной кости у пациенток с сахарным диабетом 2 типа был ниже, чем в старшей контрольной группе (p 0,05) и соответствовал остеопении. Мануленко В.В. (2009) в своей работе также отмечает, что для поражения костной ткани у пациентов с СД 2 типа более характерна остеопения.
Анализ показателей рентгеновской денситометрии в шейке бедренной кости у женщин с СД 2 типа в зависимости от длительности и компенсации заболевания, а также степени и типа ожирения не выявил сколько-нибудь существенных их изменений (p 0,05).
При анализе результатов рентгеновской денситометрии было отмечено, что у мужчин с СД 2 типа независимо от степени и типа ожирения, а также длительности и компенсации заболевания Т-критерий Fem Neck был ниже, чем в младшей и старшей контрольных группах. Статистической значимости это снижение достигло только относительно Т-критерия Fem Neck контрольной группы 41-60 лет. Показатель BMD Fem Neck был значимо снижен (р=0,004) и также только относительно старшей контрольной группы. Эти данные согласуются с результатами исследования Мсхалая Г.Ж., Тишова Ю.А., Калинченко С.Ю. (2007), проведенного на 50 мужчинах, в котором было показано, что при абдоминальном типе ожирения у 40% мужчин встречается снижение минеральной плотности костной ткани.
Состояние углеводного и липидного обменов у больных сахарным диабетом 2 типа
Эти данные совпадают с результатами исследования Белых О.А. (2000). Автором было также установлено увеличение уровня остеокальцина в группе больных с СД 2 типа относительно контроля (p 0,005).
У пациентов с избыточной массой тела наблюдалась отрицательная корреляция остеокальцина с отношением ОТ/ОБ (r=0,-703, p=0,035). Вероятно, у мужчин с СД 2 типа сохраняется физиологическое усиление костеобразования в ответ на увеличение резорбции костной ткани. При абдоминальном типе ожирения обнаружена обратная связь остеопротегерина с кальцием крови (r=-0,893, р=0,007). Также выявлена отрицательная корреляция остеокальцина с ИМТ (r=-1,000, р=0,000) при длительности сахарного диабета 2 типа от 5 до 10 лет.
Таким образом, при сахарном диабете 2 типа наблюдается усиление как процессов костеобразования, так и процессов костной резорбции. При этом преобладает резорбция костной ткани.
При изучении уровня витамина D3 установлено снижение его концентрации у пациентов СД 2 типа в сравнении с обеими группами контроля. В исследовании Мащенко Е.А. (2010) и Bayani M.A., Akbari R., Banasaz B., Saeedi F. (2014) уровень витамина D3 у женщин с СД 2 типа также был достоверно ниже, чем у женщин аналогичного возраста без сахарного диабета 2 типа (p 0,05). На основании этого можно предположить, что сахарный диабет 2 типа приводит к снижению уровня витамина D3 у данной категории лиц. У пациенток со сниженной МПКТ корреляционный анализ Спирмена выявил положительную корреляцию уровня витамина D3 с Т-критерием (r=0,461, p=0,014). Следовательно, одним из патогенетических звеньев развития остеопенического синдрома у больных СД 2 типа является снижение концентрации витамина D3.
У женщин минимальное содержание витамина D3 выявлено при абдоминальном ожирении (50,89±1,68 нмоль/л, р 0,001), но при этом его уровень практически не отличался от его значения при глютеофеморальном (52,46±1,63нмоль/л, р=0,002) типе. Кроме того, в группе пациенток с длительностью заболевания более 10 лет обнаружена отрицательная корреляция витамина D3 с ОТ/ОБ (r=-0,850, р=0,004). Полученные нами данные согласуются с результатами исследования Кароновой Т.Л. (2010, 2011), проведенном на женщинах с избыточным весом. Было показано, что недостаток витамина D3 обнаруживается у 86,8% обследованных женщин и ассоциирован с абдоминальным типом ожирения (r=-0,35, p=0,006). Автором также установлено, что концентрация 25-ОН-D3 была обратно пропорциональна уровню глюкозы плазмы натощак (r=-0,2, p=0,008) и через два часа на фоне проведения орального глюкозотолерантного теста (r=-0,4, p=0,011), а также значению показателя HOMA-IR (r=-0,22, p=0,02). В исследовании Руяткиной Л.А., Руяткина Д.С., Исхаковой И.С. и др. (2014), проведенном на 60 женщинах постменопаузального возраста с разным состоянием углеводного обмена, была установлена отрицательная связь витамина D с окружностью талии, гликемией и гликированным гемоглобином, С-пептидом, длительностью артериальной гипертензии и сахарного диабета. Авторами сделан вывод, что недостаточная обеспеченность витамином D через связь с абоминальным ожирением, гиперинсулинемией и длительным наличием артериальной гипертензии способствует формированию сахарного диабета 2 типа у женщин в постменопаузальном периоде. Эти данные указывают на связь витамина D, абдоминального ожирения и нарушений углеводного обмена.
Аналогичные изменения выявлены и у мужчин. У пациентов с СД 2 типа выявлено значимое снижение содержания 25-OH-D3 относительно обеих контрольных групп. При этом его минимальное содержание выявлено при абдоминальном типе (42,54±2,20 нмоль/л, р=0,001) ожирения, которое значимо отличалось от его уровня при глютеофеморальном типе (51,87±2,17 нмоль/л, р 0,001). Уровень витамина D3 при глютеофеморальном типе ожирения у мужчин с СД 2 типа соответствовал недостатку (от 50 до 75 нмоль/л), в то время как при абдоминальном – дефициту витамина D3 (менее 50 нмоль/л). Обнаружена обратная корреляция витамина D3 и ОТ/ОБ (r=-0,540, р=0,031).
Уровень витамина D3 практически не изменялся ни от степени ожирения, ни от длительности заболевания. Содержание витамина D3 также значимо не различалось между группами пациентов с нормальной (49,54±2,72 ммоль/л) и сниженной (51,97±1,8 ммоль/л, р=0,14) МПКТ.
В настоящее время принято, что безопасной считается концентрация витамина D3 в сыворотке крови в диапазоне 75-250 нмоль/л, идеальным считается интервал – 100-150 нмоль/л. При дефиците витамина D3 обычно возрастает содержание паратгормона в сыворотке крови, что грозит снижением сердечной сократимости, возрастанием коронарного риска и кальцификации клапанов и сосудов [Мальцев С.В., Мансурова Г.Ш. , 2014; Grober U., Spitz J., Reichrath J., 2013].
Имеются спорные данные о взаимосвязи остеопороза, снижения уровня витамина D3 и сердечно-сосудистой патологии [Kienreich K., Grubler M., Tomaschitz A. et al., 2013].
В нашем исследовании показатели липидного спектра (холестерин, триглицериды, ЛПНП, Катер.) были значительно повышены в сравнении с младшей группой контроля, как у мужчин, так и у женщин с СД 2 типа (p 0,001), при этом уровень ЛПВП был достоверно ниже показателей младшей контрольной группы (p 0,001). Это свидетельствует о наличии атерогенной дислипидемии у данных пациентов.