Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Обзор литературы 14
1.1 Распространенность сахарного диабета 14
1.2 Диагностика и классификация сахарного диабета 15
1.3 Принципы терапии сахарного диабета 17
1.4 Факторы, влияющие на эффективность фармакологических средств 24
1.5 Фармакогенетика метформина 26
1.6 Фармакогенетика препаратов сульфонилмочевины 33
Глава 2 Материалы и методы исследования 37
2.1 Формирование выборки пациентов для исследования 37
2.2 Методы лабораторного исследования 39
2.3 Непрерывное мониторирование глюкозы 40
2.4 Инструментальные методы обследования 41
2.5 Молекулярно-генетические методы исследования
2.5.1 Выделение ДНК из периферической крови 42
2.5.2 Идентификация полиморфизма A C гена OCT1 (rs622342) 43
2.5.3 Идентификация полиморфизмов 430 C T (Arg144Cys) и 1075 A C
(Ile359Leu) гена CYP2C9 43
2.6 Статистические методы исследования 45
2.7 Общая характеристика материала исследования 46
2.7.1 Характеристика пациентов, получавших метформин в качестве стартовой терапии 46
2.7.2 Характеристика пациентов, получавших гликлазид в качестве стартовой терапии 51
2.8 Схема ведения пациентов, включенных в исследование 55
Глава 3 Результаты собственных исследований 56
3.1 Результаты генотипирования полиморфизма А С rs622342 гена SLC22A1 у жителей Санкт-Петербурга 56
3.1.1 Проверка соответствия соотношения генотипов SLC22A1 в изученной выборке закону Харди—Вайнберга 57
3.2 Результаты обследования пациентов, получавших метформин в качестве стартовой терапии 59
3.2.1 Результаты обследования пациентов, получавших метформин в качестве стартовой терапии, через 3 месяца лечения 62
3.2.1.1 Индекс массы тела пациентов, получавших метформин в качестве стартовой терапии, через 3 месяца лечения 62
3.2.1.2 Показатели углеводного обмена пациентов, получавших метформин в качестве стартовой терапии, через 3 месяца лечения 63
3.2.2 Результаты обследования пациентов, получавших метформин в качестве стартовой терапии, через 6 месяцев лечения 67
3.2.2.1 Индекс массы тела пациентов, получавших метформин в качестве стартовой терапии, через 6 месяцев лечения 67
3.2.2.2 Показатели углеводного обмена пациентов, получавших метформин в качестве стартовой терапии, через 6 месяцев лечения 69
3.2.3 Результаты регистрации нежелательных явлений, возникших на фоне лечения метформином, у пациентов с сахарным диабетом 2 типа 75
3.2.4 Результаты непрерывного мониторирования глюкозы у пациентов, получавших метформин в виде монотерапии 77
3.3 Результаты обследования пациентов, получавших гликлазид в качестве стартовой терапии 79
3.3.1 Результаты обследования пациентов, получавших гликлазид в качестве стартовой терапии, через 3 месяца лечения 82
3.3.1.1 Индекс массы тела пациентов, получавших гликлазид в качестве стартовой терапии, через 3 месяца лечения 82
3.3.1.2 Показатели углеводного обмена пациентов, получавших гликлазид в качестве стартовой терапии, через 3 месяца лечения 83
3.3.2 Результаты обследования пациентов, получавших гликлазид в качестве стартовой терапии, через 6 месяцев лечения 85
3.3.2.1 Индекс массы тела пациентов, получавших гликлазид в качестве стартовой терапии, через 6 месяцев лечения 86
3.3.2.2 Показатели углеводного обмена пациентов, получавших гликлазид в качестве стартовой терапии, через 6 месяцев лечения
3.3.3 Результаты регистрации нежелательных явлений, возникших на фоне лечения гликлазидом, у пациентов с сахарным диабетом 2 типа 92
3.3.4 Результаты непрерывного мониторирования глюкозы у пациентов, получавших гликлазид в виде монотерапии 94
Глава 4 Заключение 97
Выводы 110
Практические рекомендации
- Факторы, влияющие на эффективность фармакологических средств
- Выделение ДНК из периферической крови
- Проверка соответствия соотношения генотипов SLC22A1 в изученной выборке закону Харди—Вайнберга
- Результаты непрерывного мониторирования глюкозы у пациентов, получавших метформин в виде монотерапии
Факторы, влияющие на эффективность фармакологических средств
Распространенность сахарного диабета Сахарный диабет (СД) – одно из наиболее распространенных хронических заболеваний, которое постепенно приобретает черты неинфекционной эпидемии. Социальное и экономическое значение СД для человечества сложно переоценить. Для поиска эффективных мер предотвращения роста заболеваемости и разработки новых методов лечения пациентов мировым сообществом предпринимаются огромные усилия. Тем не менее, распространенность СД продолжает увеличиваться по закономерностям инфекционного заболевания. Подобная ситуация послужила основанием для множества ученых сравнить СД с чумой ("черной смертью") [85]. По оценке Международной федерации диабета (International Diabetes Federation) на 2013 год в мире насчитывалось 382 млн людей с СД (8,3% взрослого населения планеты), из них 175 млн (46%) не знают о своем заболевании [61, 66]. В этом же году на лечение пациентов с СД пришлось около 11% от глобальных экономических затрат здравоохранения (548 млрд долл. США) [61]. Международная федерация диабета прогнозирует увеличение числа больных СД до 592 млн (10% взрослых) к 2035 году [61, 66].
На начало 2013 года в Государственном регистре сахарного диабета (ГРСД) было зарегистрировано 3,8 млн пациентов. Однако, как показывают результаты национального проекта «Здоровье» и общероссийской программы «Диабет — узнай вовремя», реальная распространенность заболевания в 3–4 раза выше (до 10–12 млн человек или 7–8% населения страны) [13].
Таким образом, несмотря на уже имеющееся огромное количество научных работ в области диабетологии, посвященных совершенствованию методов диагностики и лечения СД, дальнейшие исследования в этом направлении следует считать безусловно актуальными.
СД представляет собой гетерогенную группу метаболических расстройств [1, 2, 32]. Диагностика заболевания основывается на регистрации гипергликемии. В настоящее время используются следующие критерии установления диагноза для всех форм СД, исключая гестационную: уровень Hbдіс 6,5% в лабораториях, сертифицированных по стандартам NGSP [31], уровень глюкозы плазмы натощак 7,0 ммоль/л [9, 15, 16, 31], уровень глюкозы плазмы через 2 часа после приема глюкозы в ходе глюкозо-отлерантного теста 11,1 ммоль/л [9, 15, 16, 31], уровень глюкозы плазмы 11,1 ммоль/л при наличии у пациента классических симптомов гипергликемии или острых диабетических осложнений [9, 15, 16, 31], — при отсутствии явной гипергликемии рекомендуется подтверждение результата повторным исследованием. После подтверждения наличия СД у пациента определяется этиологический фактор, приведший к развитию заболевания. Этиологическая классификация СД:
A. Генетический дефект функции В-клеток (MODY 3 [HNF–la], MODY 1 [HNF-4a], MODY 2 [глюкокиназа], MODY 4 [промоторный фактор инсулина-1], MODY 6 [NeuroD1], MODY 7 [карбоксильная эфирная липаза], транзиторный диабет новорожденных, перманентный диабет новорожденных, митохондриальный и др.) B. Генетические дефекты действия инсулина (инсулинорезистентность типа А, лепречаунизм, синдром Рабсона — Менденхолла, липоатрофи ческий диабет и др.) C. Заболевания экзокринной части поджелудочной железы (панкреатит, травма/панкреатектомия, неоплазия, кистозный фиброз, гемохроматоз, фиброкалькулезная панкреатопатия) D. Эндокринопатии (акромегалия, синдром Иценко — Кушинга, глю кагонома, феохромоцитома, тиреотоксикоз, соматостатинома, альдо стерома и др.) E. Диабет, вызванный лекарствами и химикалиями (вакор, пентамидин, никотиновая кислота, глюкокортикоиды, тироидные гормоны, диазок сид, –адреномиметики, тиазиды, дилантин, –интерферон и др.) F. Инфекции (врожденная краснуха, цитомегаловирус и др.) G. Необычные формы иммуноопосредованного СД (синдром "Stiff man"), антитела к рецепторам инсулина и др. H. Другие генетические синдромы, иногда сопровождающиеся развитием СД (синдром Дауна, синдром Кляйнфельтера, синдром Тернера, синдром Вольфрама, атаксия Фридрейха, хорея Гентингтона, синдром Лоренса — Муна — Бидля, миотоническая дистрофия, порфирия, синдром Прадера — Вилли и др.) IV. Гестационный СД.
Наиболее распространенной формой заболевания является СД 2 типа. Он составляет до 90% случаев СД, около 10% приходится на СД 1 типа, другие специфические типы СД и гестационный СД. 1.3 Принципы терапии сахарного диабета
Основной задачей при лечении пациента с СД 2 типа является снижение гликемии. Согласно действующим рекомендациям при оценке гликемии следует ориентироваться на HbA1c. При лечении пациента с СД следует определить целевой показатель, который будет зависеть от нескольких факторов.
Выделение ДНК из периферической крови
Для определения полиморфизмов 2 (430 C T) и 3 (1075 A C) гена CYP2C9 использовали комплект реагентов для определения генетических полиморфизмов, ассоциированных с метаболизмом варфарина "ФармакоГе-нетикаВарфарин" (ДНК-Технология, Россия).
В маркированные пробирки вносили по 20 мкл амплификационных растворов, соответствующих идентифицируемым полиморфизмам. После этого в каждую пробирку добавляли 10 мкл смеси, включающей 10 мкл ПЦР-буфера и 0,5 мкл (2,5 Ед) Taq-AT-полимеразы, также вносили 8 мкл выделенного препарата ДНК и 1 каплю минерального масла. После этого они помещались в блок амплификатора детектирующего.
Регистрация и учёт результатов ПЦР в реальном времени проводились автоматически с использованием амплификатора детектирующего ДТ-Лайт (ДНК-Технология, Россия) и соответствующего программного обеспечения. После амплификации результаты представлялись в виде кривых, по которым определялся вариант генотипа (рисунок 1 и 2).
Кривые накопления продуктов ДНК, получаемые при проведении полимеразной цепной реакции в реальном времени для идентификации полиморфного аллеля CYP2C9 Рисунок 2. Кривые накопления продуктов ДНК, получаемые при проведении полимеразной цепной реакции в реальном времени для идентификации полиморфного аллеля CYP2C9 3 Таким образом, у пациента идентифицировали наиболее частые в популяции аллели CYP2C9 2 (Arg144Cys) и 3 (Ile359Leu). Поскольку наличие других генетических вариантов не определяли, отсутствие указанных аллелей условно приравнивали к «дикому» типу и обозначали CYP2C9 1 .
Статистический анализ проводился с использованием програмного пакета Statistica 10.0 (StatSoft, США).
Гипотеза нормальности распределения показателей проверялась с помощью критерия Колмогорова — Смирнова. Если гипотеза отвергалась во всех группах сравнения, для анализа данных применялись методы непараметрической статистики (тест Краскела — Уоллиса для рангового дисперсионного анализа, критерий Манна — Уитни, критерий Вилкоксона для связанных показателей [3, 28], критерий 2, точный критерий Фишера), рассчитывалось отношение шансов [17]. В тексте диссертации показатели представлены в виде медианы, нижнего и верхнего квартилей — Me [Q1; Q3] [20].
Если подтверждалась нормальность распределения данных, использовались методы параметрической статистики (t-критерий Стьюдента и t-критерий Стьюдента для парных показателей, параметрический дисперсионный анализ по Фишеру), а количественные показатели представлялись в виде M ± а, где M — среднее арифметическое значение, а — среднее квадратичное отклонение.
Соответствие распределения генотипов пациентов закону Харди — Вайнберга проводили с помощью Online-калькулятора OEGE (Online Encyclopedia for Genetic Epidemiology studies — [англ.] Онлайн-энциклопедия для генетических эпидемиологических исследований), размещенного в сети Интернет по адресу http://www.oege.org/software/hwe-mr-calc.shtml. Статистически значимыми различия считались при достигнутом уровне значимости p менее 0,05 [3, 28]. Выводы диссертационной работы базируются только на статистически значимых закономерностях.
Сопутствующая патология была выявлена у 76 (80,9%) пациентов. Распределение числа больных по нозологии сопутствующих заболеваний представлено в таблице 3. На момент включения в исследование имеющиеся у пациентов с СД 2 типа хронические сопутствующие заболевания находились в состоянии стойкой ремиссии. Таблица 3 — Распределение пациентов, получавших метформин в качестве стартовой терапии, по сопутствующим заболеваниям на момент включения в исследование Сопутствующий диагноз Количество пациентов в группе (n = 94) Заболевания сердечно-сосудистой системы (ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия) 57 (60,6%) Заболевания желчного пузыря и желчевыво-дящих путей (хронический калькулёзный и не-калькулёзный холецистит, состояние после хо-лецистектомии) 23 (24,5%) Заболевания легких (хронический бронхит, хроническая обструктивная болезнь легких, бронхиальная астма) 19 (20,2%) Заболевания желудочно-кишечного тракта (хронический гастрит, язвенная болезнь, синдром раздраженной кишки) 17 (18,1%) Наличие острых сердечно-сосудистых осложнений в анамнезе (инфаркт миокарда и острое нарушение мозгового кровообращения) 6 (6,4%) Заболевания почек (хронический пиелонефрит) 5 (5,3%)
Как видно из представленных данных, наиболее часто из сопутствующих нозологий в группе встречались заболевания сердечно-сосудистой системы. На момент поступления в стационар у 23 (24,5%) пациентов имела место артериальная гипертензия 1 степени, у 9 (9,6%) — 2 степени. У остальных пациентов заболевание было компенсировано приемом антигипертензивных средств. Всем больным, имевшим артериальную гипертензию, была назначена или скорректирована терапия для снижения артериального давления. У 14 (14,9%) пациентов была зарегистрирована ишемическая болезнь сердца в форме стабильной стенокардии напряжения или атеросклеротического кардиосклероза. Из их числа у 6 (6,4%) пациентов в анамнезе имелись указания на перенесенный инфаркт миокарда или острое нарушение мозгового кровообращения.
Семейный анамнез СД 2 типа (наличие нарушений углеводного обмена у любого родственника первой или второй степени родства) был выявлен у 59 (62,8%) больных.
Проверка соответствия соотношения генотипов SLC22A1 в изученной выборке закону Харди—Вайнберга
После верификации диагноза СД 2 типа 74 пациентам, не имевшим избытка массы тела или ожирения, назначены диета № 9 и гликлазид в дозе 30 или 60 мг 1 раз в день утром натощак. У большинства больных за время госпитализации были достигнуты удовлетворительные показатели гликемии на фоне терапии низкими дозами препарата (30–60 мг/сутки). В связи с недостаточным эффектом от приема гликлазида в стационаре у 17 пациентов доза гликлазида была увеличена (до 90–120 мг/сутки), у 16 назначены другие методы лечения (комбинированные сахароснижающие средства). Через 3 месяца наблюдения ввиду неудовлетворительных результатов гликемического контроля у 5 больных повышена доза гликлазида, 1 человеку назначен инсулин. Через 6 месяцев оценивались результаты терапии.
В соответствии с результатами молекулярно-генетического обследования выделены 2 группы пациентов: с «диким» типом гена CYP2C9 (генотип 1/ 1) — 46 человек и при наличии полиморфных вариантов 2 и 3 в гомо-или гетерозиготном состоянии (генотипы 1/ 2, 1/ 3, 2/ 2, 2/ 3) — 28 больных. Распределение пациентов по генотипам CYP2С9 представлено на рисунке 20.
Распределение частот генотипов CYP2С9 среди пациентов, получавших гликлазид в качестве стартовой терапии, на момент включения в исследование (генотип; число пациентов) Встречаемость аллеля CYP2C9 1 среди обследованных пациентов составила 79%, 2 — 12,2%, 3 — 8,8%. Распределение соответствовало закону Харди — Вайнберга (p = 0,86).
В каждой из выделенных в соответствии с характером генотипа CYP2C9 групп выделялось по 3 подгруппы в соответствии с проводимым лечением (прием гликлазида в дозе 30–60 мг/сутки, 90–120 мг/сутки, комбинированная терапия) (таблица 13).
На момент включение в исследование показатели ИМТ, уровни тоща-ковой и постпрандиальной гликемии у всех больных вне зависимости от характера изучаемого генотипа CYP2C9 и проводимого лечения были сопоставимы (p 0,05). Данные представлены в таблице 14. Таблица 14 — Лабораторные показатели пациентов, получавших гликлазид в качестве стартовой терапии, по изучаемым подгруппам на момент включения в исследование (Me [Q1; Q3]) Доза Доза Комбини- гликлазида гликлазида рованное Показатель 30-60 мг 90-120 мг лечение p (пі = 17; (пі = 14; (пі = 15; п2 =24) п2 =3#) п2 =1#) Индекс массы тела, кг/м «Дикий» вариант гена CYP2C9 ( 1/ 1) 22,9 [22,1; 23,7] 22,8 [21,5 ; 23,7] 23,1 [22,6; 23,8] 0,39
Проведен анализ изменения ИМТ у пациентов, принимавших в качестве стартовой терапии гликлазид. Было обнаружено, что прием препарата был ассоциирован с повышением ИМТ во всех подгруппах. Изменения достигли уровня статистической значимости у пациентов, принимавших 90–120 мг/сутки препарата и имевших «дикий» генотип CYP2C9, а также у больных с дозой 30–60 мг/сутки при носительстве полиморфных вариантовгена.
Динамика индекса массы тела у пациентов, получавших гликла-зид в качестве стартовой терапии, в зависимости генотипов CYP2С9 и проводимого лечения на момент включения в исследование и через 3 месяца лечения При применении рангового дисперсионного анализа для сравнения ИМТ в 3 подгруппах (с дозами гликлазида 30–60 мг, 90–120 мг и при комбинированной терапии) среди пациентов, имевших генотип 1/ 1, не было получено данных о статистически значимых различия (р 0,05).
Анализировались показатели гликемического контроля (значения то-щаковой и постпрандиальной гликемии, уровень HbA1c) у пациентов через 3 месяца терапии. Обнаружено значимое снижение указанных показателей у больных во всех подгруппах (p 0,05). Результаты представлены на рисунках 22 и 23.
Динамика гликированного гемоглобина у пациентов, получавших гликлазид в качестве стартовой терапии, в зависимости от генотипов CYP2C9 и проводимого лечения на момент включения в исследование и через 3 месяца лечения При выполнении рангового дисперсионного анализа для сравнения то-щаковой и постпрандиальной гликемии, а также HbA1c в 3 подгруппах не было получено данных о статистически значимых различиях.
За 3 месяца наблюдения, монотерапия гликлазидом оказалась достаточной для достижения целевого уровня HbA1c ( 7,0%) у подавляющего большинства пациентов с полиморфными аллелями 2 и 3 CYP2C9 (24 из 28 пациентов, 85,7%) и у половины пациентов с «диким» генотипом CYP2C9 1/ 1 (23 из 46, 50%). Указанные различия оказались статистически значимыми (p = 0,012). Распределение значений показателей, характеризующих гликемиче-ский контроль у обследованных пациентов, по изучаемым подгруппам представлены в таблице 21 в приложении.
После 6 месяцев лечения группы сравнения были сформированы вновь в соответствии с вариантом генотипа CYP2C9 и проводимой терапией. Среди пациентов с «диким» вариантом CYP2C9 30 пациентов находились на монотерапии гликлазидом (14 человек получали 30–60 мг/сутки, 16 человек — 90– 120 мг/сутки), остальные 16 больных находились на комбинированной терапии. В группе обследованных–носителей полиморфных вариантов CYP2C9 2 и CYP2C9 3 21 человек принимал гликлазид в дозе 30–60 мг/сутки, 6 человек — в дозе 90–120 мг/сутки, 1 пациент получал комбинированные саха-роснижающие препараты. В сформированных подгруппах сравнивались показатели через 3 и через 6 месяцев лечения. 3.3.2.1 Индекс массы тела пациентов, получавших гликлазид в качестве стартовой терапии, через 6 месяцев лечения
При оценке изменения ИМТ внутри подгрупп не было получено данных за статистически значимые различия (p 0,05). При выполнении рангового дисперсионного анализа для сравнения показателя в 3 подгруппах пациентов, имевших «дикий» генотип CYP2C9, также не обнаружено значимых различий. Результаты анализа представлены на рисунке 25 и таблице 22 приложения.
Результаты непрерывного мониторирования глюкозы у пациентов, получавших метформин в виде монотерапии
Таким образом, результаты лечения пациентов с СД 2 типа, получавших метформин в качестве стартовой терапии, свидетельствуют о том, что носительство полиморфного аллеля С (rs622342) ассоциировано с недостаточным эффектом препарата.
Полученные нами данные согласуются с результатами M.L. Becker и соавт. [36] и G. Umamaheswaran и соавт. [128]. Другие авторы не обнаружили выявленных нами закономерностей (M.M. Christensen и соавт. [43], I. Tk и соавт. [121] ).
Возможно, различия в результатах указанных исследований обусловлены тем, что они были проведены на разных этнических группах — в Нидерландах [36], Индии [128], Дании [43] и Словакии [121]. Существует множество различных биологических факторов (как генетических, так и негенетических), которые влияют на эффективность метформина. Можно предположить, что некоторые из них в ряде популяций более значимы, чем полиморфизм А С rs622342, что и определяет разнородность результатов исследований.
В случае развития сахарного диабета 2 типа у пациента с нормальной массой тела следует предполагать, что ведущим звеном патогенеза гипергликемии является дефицит секреции инсулина. Применение препаратов суль-фонилмочевины, стимулирующих секрецию гормона, у этой категории больных является патогенетически обоснованным подходом для коррекции нарушений углеводного обмена [1, 2 , 5, 10].
В нашем исследовании после верификации диагноза СД 2 типа пациентам, не имевшим избытка массы тела или ожирения, был назначен гликлазид. У большинства больных за время госпитализации были достигнуты удовлетворительные показатели гликемии на фоне терапии низкими дозами препарата (30–60 мг/сутки). В связи с недостаточным эффектом от приема гликла-зида в стационаре у 17 пациентов доза препарата была увеличена (до 90–120 мг/сутки), у 16 назначены другие методы лечения (комбинированные саха-роснижающие средства). Через 3 месяца наблюдения ввиду неудовлетворительных результатов гликемического контроля у 5 больных доза гликлазида была повышена, 1 человеку назначен инсулин. Через 6 месяцев оценивались результаты терапии.
По результатам молекулярно-генетического обследования встречаемость аллеля CYP2C9 1 среди обследованных пациентов составила 79%, 2 — 12,2%, 3 — 8,8%. Распределение соответствовало закону Харди — Вайнберга, что свидетельствует об отсутствии ошибок в формировании выборки и при генотипировании. Частоты аллелей 1, 2 и 3 согласуются с результатами других авторов, проводивших молекулярно-генетический скрининг полиморфизмов CYP2C9 в популяции русских [21, 69].
В каждой из определенных в соответствии с характером генотипа CYP2C9 групп выделялось по 3 подгруппы в соответствии с проводимым лечением (прием гликлазида в дозе 30–60 мг/сутки, 90–120 мг/сутки, комбинированная терапия).
Несмотря на рекомендованную диету и изменение образа жизни, по результатам 3-месячного лечения было отмечено повышение ИМТ во всех группах, достигшее уровня статистической значимости у пациентов, принимавших 90–120 мг/сутки препарата и имевших «дикий» вариант CYP2C9, а также у больных с дозой 30–60 мг/сутки при носительстве полиморфных вариантов CYP2C9 2 и CYP2C9 3 (р 0,01).
Хорошо известно, что одним из побочных эффектов ПСМ является повышение массы тела. Учитывая, что ИМТ в подгруппах спустя 3 месяца лечения оставался в рамках нормальных значений (показатель составил 23,5 [22,7; 24,2] кг/м2 для пациентов с полиморфными генотипами CYP2C9, принимавших гликлазид в дозе 30–60 мг/сутки и 23,1 [22,3; 23,9] кг/м2 для пациентов с «диким» генотипом при дозе 90–120 мг/сутки), не представляется возможным рассматривать повышение массы тела в данном случае как сугубо негативный эффект препарата. Следует отметить, что классическим симптомом гипергликемии является похудание. Вероятно, у ряда пациентов в большей степени имело место восстановление нормальной массы тела, чем накопление избытка жировой ткани. В пользу этого предположения свидетельствуют данные о динамике ИМТ на протяжении последующих 3 месяцев — показатель оставался стабильным у пациентов во всех подгруппах.
При выполнении рангового дисперсионного анализа для сравнения ИМТ в 3 подгруппах пациентов с дозами гликлазида 30–60 мг/сутки, 90–120 мг/сутки и при других видах терапии у пациентов с «диким» генотипом CYP2C9 1 1 и у пациентов с полиморфными аллелями 2 и 3 через 3 и 6 месяцев лечения не было получено статистически значимых различий. Таким образом, следует полагать, что влияние гликлазида на массу тела не носило дозозависимого характера.
При анализе динамики тощаковой и постпрандиальной гликемии, уровня HbA1c у пациентов, получавших гликлазид, через 3 месяца терапии обнаружено значимое снижение указанных показателей во всех подгруппах (p 0,05). За этот период монотерапия гликлазидом оказалась достаточной для достижения целевого уровня HbA1c ( 7,0%) у подавляющего большинства пациентов с полиморфными аллелями 2 и 3 CYP2C9 (24 из 28 пациентов, 85,7%) и у половины пациентов с «диким» генотипом CYP2C9 1/ 1 (23 из 46, 50%). Указанные различия оказались статистически значимыми (p = 0,012).