Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современная диагностика рабдомиолиза (обзор литературы) 15
1.1 Понятие рабдомиолиза и историческая справка 15
1.2 Патофизиологические основы рабдомиолиза 18
1.3 Актуальность рабдомиолиза 21
1.4 Лабораторная диагностика рабдомиолиза 22
1.5 Лучевая диагностика заболеваний скелетных мышц 24
1.5.1 УЗИ в диагностике заболеваний скелетных мышц 24
1.5.2 КТ в диагностике заболеваний скелетных мышц 27
1.5.3 МРТ в диагностике заболеваний скелетных мышц 28
Глава 2. Материалы и методы исследования 35
2.1 Формирование групп и подгрупп обследуемых пациентов 35
2.2 Общая характеристика пациентов основной группы 38
2.3 Клинико-лабораторная диагностика 39
2.4 Методы лучевой диагностики 45
2.4.1 Методика ультразвукового исследования скелетных мышц 45
2.4.2 Методика компьютерной томографии скелетных мышц 46
2.4.3 Методика магнитно-резонансной томографии скелетных мышц 48
2.5 Статистическая обработка данных 59
2.6 Методика определения эффективности количественных диагностических критериев 60
Глава 3. Результаты лучевых методов диагностики рабдомиолиза с использованием методик качественной оценки 62
3.1 КТ-семиотика рабдомиолиза 62
3.2 УЗИ-семиотика рабдомиолиза 63
3.3 МРТ-семиотика рабдомиолиза 66
3.3.1 Качественные МР-признаки рабдомиолиза 67
3.3.2 Полуколичественная МР-оценка мышечного отёка 78
3.3.3 Особенности МР-семиотики постнагрузочного рабдомиолиза 82
Глава 4. Результаты лучевых методов диагностики рабдомиолиза с использованием методик количественной оценки 88
4.1 Количественная оценка мышечной ткани методом УЗИ 88
4.2 Количественная оценка мышечной ткани методом МРТ 89
4.3 Сравнительный анализ количественных характеристик МРТ и УЗИ в диагностике рабдомиолиза 97
4.4 Определение эффективности комплексного использования количественных данных МР-релаксометрии и УЗ-эластографии сдвиговой волны мышечной ткани в диагностике рабдомиолиза 102
4.4.1 Расчёт и оценка коэффициентов регрессии МР-модели 102
4.4.2 Расчёт и оценка коэффициентов регрессии УЗ-модели 104
4.4.3 Расчёт и оценка коэффициентов регрессии комплексной модели 105
4.4.4 Сравнительный анализ эффективности построенных логит-моделей в диагностике рабдомиолиза 107
4.5 Оценка регресса отёчных изменений мышечной ткани методом количественной МРТ 109
Обсуждение результатов 114
Выводы 127
Практические рекомендации 129
Список сокращений и условных обозначений 131
Список литературы 133
- Патофизиологические основы рабдомиолиза
- Методика магнитно-резонансной томографии скелетных мышц
- Особенности МР-семиотики постнагрузочного рабдомиолиза
- Оценка регресса отёчных изменений мышечной ткани методом количественной МРТ
Патофизиологические основы рабдомиолиза
Независимо от причины, повреждение мышц приводит к повышению внутриклеточного кальция, который, в свою очередь, активирует протеазы и вызывает некроз [25]. Изменение энергетического баланса вследствие дефицита АТФ приводит к нарушению нормального функционирования калий-натриевого насоса: в мышечных клетках повышается концентрация ионов натрия и кальция, а вне клеток – ионов калия. Из-за перераспределения электролитов в клетках повышается осмотическое давление, что приводит к отёку миоцитов и нарушению их целостности [26]. В результате разрушения сарколеммы миоцитов в кровяное русло попадают продукты некроза: калий, вызывающий кардиотоксические эффекты и нарушения ритма; фосфаты, потенцирующие гипокальциемию; молочная и другие органические кислоты, способствующие развитию метаболического ацидоза; пурины, метаболизирующиеся до мочевой кислоты и обладающие нефротоксичностью [20, 26].
Наиболее токсичным агентом, попадающим в кровь при рабдомиолизе, является миоглобин – белок, придающий мышцам характерный красно-коричневый цвет. Функциями миоглобина является депонирование и транспортирование кислорода к митохондриям внутри миоцитов [7]. Разрушение всего 100 г скелетных мышц приводит к миоглобинурии, превышающей нормативные значений. Повреждение 200 г вызывает заметное красновато-коричневое изменение цвета мочи [4, 52, 61]. Миоглобин обладает высокой нефротоксичностью, проявляющейся ацидурией и олиго-анурией [61, 80]. Повреждение скелетных мышц приводит к повышению КФК и образованию избыточного количества миоглобина в периферической крови, образующегося в результате механического или ишемического повреждения миоцитов. Связываясь с белком Тамма-Хорсфалла, миоглобин проникает через базальную мембрану клубочков почки. В дистальных канальцах образуются малорастворимые цилиндры, которые вызывают обструкцию, что приводит к ОПП [21, 26, 69].
Рабдомиолиз также сопровождается значительным увеличением в сыворотке крови уровня КФК, которая не обладает токсическим действием, и её высокий уровень в плазме свидетельствует только о повышении проницаемости сарколеммы миоцитов. Экстремально высокие значения КФК, которые патогномоничны для острого рабдомиолиза [61, 77], сопровождаются в том числе и повышение МВ-фракции, что может приводить к ошибочной диагностике повреждения миокарда. Также характерно повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ).
Одним из осложнений рабдомиолиза, напрямую влияющий на тактику лечения, является компартмент-синдром. Кости, фасции и другие анатомические структуры создают для скелетных мышц ограниченное нерастяжимое пространство, которое называется костно-фасциальным футляром. Эти футляры, с одной стороны, являются частью защиты мышечной ткани от механических повреждений и механической опорой, с другой – ограничивают пространство для скелетных мышц и могут приводить к развитию такого органо- и жизенеугрожающего состояния, как компартмент-синдром. Развитие синдрома происходит на фоне увеличения объёма содержимого компартмента преимущественно за счёт отёка мышечной ткани [6]. Внутри отдельного компартмента при этом повышается давление, которое может достигнуть критических значений и приводить к нарушению микроциркуляции, дальнейшему повреждению и некрозу мышечных волокон, замыкая патологический процесс в порочный круг [58, 66, 129]. При подобном механизме после определённого уровня выраженности повреждения единственным способом снизить давление является открытая фасциотомия. Кезля О.П. и Гивойно Л.В. указывают, что внутрифасциальное давление, измеряемое инвазивно, выше 30 мм ртутного столба приводит к клинически значимой ишемии мышечной ткани, а у пациентов с пониженным артериальным давлением даже более низкие значения внутрифасциального давления могут вызвать значимое снижение внутримышечной перфузии [6]. Повышение внутрифасциального давления может приводить к компрессии и повреждению сосудисто-нервных пучков [36]. При этом операция фасциотомии может сопровождаться инфекционными осложнениями (в связи с появлением протяжённых хирургических ран), приводить к значительной крово- и плазмопотере, снижению уровня белка крови, электролитов, форменных элементов, а также значительно увеличивать реабилитационный период и вероятность снижения функций конечностей после вмешательства [70]. Непосредственно после фасциотомии вследствие восстановления кровотока создаются условия, подобные синдрому длительного сдавления, когда в кровяное русло попадает большой объём продуктов некроза мышц и содержимого миоцитов, что может вызвать снижение функции почек вплоть до развития ОПП [164]. Большинство авторов рекомендует проводить фасциотомию в случаях повышения внутримышечного давления от 30 до 60 мм рт. ст. (в среднем 50 мм рт. ст.) [5].
При этом должна отмечаться тенденция к снижению внутрифасциального давления в течение 6 часов от момента устранения травмирующего фактора при условии нормального уровня артериального давления [16]. Тем не менее процедура прямого измерения внутрифасциального давления также является инвазивной и может приводить к некоторым из осложнений, характерных для операции фасциотомии. При этом эффективность диагностики зависит от точности введения иглы прибора в область повышенного давления. Поэтому неинвазивная диагностика компартмент-синдрома также является актуальной задачей. Ji J., Narayan N., Traub B. отмечают косвенные признаки компартмент-синдрома при различных лучевых исследованиях [86, 110, 129, 164], однако в отечественной литературе отсутствуют какие либо рекомендации для его неинвазивной диагностике.
Методика магнитно-резонансной томографии скелетных мышц
Исследование проводили на высокопольном магнитно-резонансном томографе «Ingenia» (Philips, Нидерланды) с индукцией магнитного поля 1,5 Тл. Пациенты укладывались на столе магнитно-резонансного томографа в положении лёжа на спине, головой к тоннелю. При сканировании использовались две 16-канальные радиочастотные поверхностные катушки для тела, что обеспечивало большую область исследования (Рисунок 7).
Традиционная методика МР-исследования скелетных мышц включает в себя сканирование протоколами Т1-ВИ, Т2-ВИ, STIR, DWI в трёх взаимно перпендикулярных плоскостях на уровне повреждения без применения контрастных веществ [124, 156, 168]. Для диагностики рабдомиолиза данная методика обладает рядом недостатков: сложности в определении области прицельного сканирования при недостаточно выраженной клинической картине, вероятность недооценки объёма повреждения при его диффузной локализации в разных анатомических областях, невозможность количественной оценки состояния мышечной ткани в остром периоде заболевания и при восстановлении мышечной ткани в процессе динамического наблюдения. Для устранения указанных недостатков методика сканирования была нами модернизирована. Усовершенствованная методика МР-исследования скелетных мышц состоит их трёх этапов: обзорного сканирования всего тела во фронтальной плоскости последовательностью STIR, прицельного сканирования выявленных повреждённых областей с помощью традиционных импульсных последовательностей и применения МР-программ количественной оценки мышечной ткани.
Сканирование всего тела позволило исключить пропуск мышечного отёка при неуточнённой локализации. С помощью количественной МР-оценки были определены пороги значений Т1, Т2 и Т2 , характеризующие рабдомиолиз с высокими параметрами чувствительности и специфичности, а также позволяющими сделать вывод о полном восстановлении мышечной ткани в процессе выздоровления.
Позиционирование проводилось с помощью лазерной метки на область шеи. Первый этап начинался с использования программы SURVEY_FullFOV – последовательность сверхбыстрого градиентного эха в 3-х взаимно перпендикулярных плоскостях для позиционирования, разделённая на 4 блока. Далее применялась последовательность STIR во фронтальной плоскости, разделённая на 4 блока с функцией сшивания отдельных блоков в единое изображение.
На втором этапе проводилось прицельное сканирование поражённых областей серией импульсных последовательностей: турбоспиновое эхо Т1-ВИ и T2-ВИ TSE, STIR, DWI с коэффициентом фактора диффузии b = 0, 400, 800 с построением ADC-карт (карт коэффициента истинного ограничения диффузии). Изображения получали в трёх взаимно перпендикулярных плоскостях (Рисунок 8). В случае выявления очагового гиперинтенсивного сигнала на Т1-ВИ дополнительно выставлялась программа T1-SPIR (Spectral Presaturation with Inversion Recovery) с подавлением сигнала от жировой ткани.
На третьем этапе для количественной оценки времени релаксации мышечной ткани использовались модифицированные импульсные последовательности:
1) T1 MAP – последовательность инверсии-восстановления с получением изображений с малыми значениями величины TR (минимальное) и TE (2 мс) и переменными значениями величины TI (30 мс, 100 мс, 150 мс, 180 мс, 650 мс, 800 мс, 1200 мс, 2500 мс), угол отклонения – 90, NSA – 1;
2) T2w MSME SE (multislice, multiecho, spin-echo) – последовательность спинового эха с получением изображений с высокой величиной TR (2500 мс) и переменными величинами TE (8 мс, 16 мс, 24 мс, 32 мс, 40 мс, 48 мс, 56 мс, 64 мс, 72 мс, 80 мс, 88 мс, 96 мс, 104 мс, 112 мс, 120 мс, 128 мс, 136 мс, 144 мс, 152 мс, 160 мс). Угол отклонения – 90, NSA – 1. Для снижения удельного коэффициента поглощения электромагнитной энергии использовался инвертирующий 120 импульс. Время сканирования было уменьшено за счёт использования технологии параллельного сбора данных;
3) T2 MS ME FFE (multislice, multiecho, fast-field echo) – последовательность градиентного эха с получением изображений с высокой величиной TR (700 мс) и переменными величинами TE (4 мс, 7 мс, 10 мс, 13 мс, 16 мс, 19 мс, 22 мс, 25 мс). Угол отклонения – 12, NSA – 1.
В случаях выявления физиологического постнагрузочного отёка (проведение МР-исследования непосредственно после выполнения физической нагрузки) выполнялось дополнительное МР-сканирование через 1 час отдыха с использованием протоколов STIR и количественной МРТ.
При выявлении рабдомиолиза второго типа величины Т1 исключались статистического анализа в связи с неоднородностью структуры ткани, приводящей к большому разбросу значений.
На основе данных, полученных с помощью последовательностей применяемых для релаксометрии, были построены карты Т1-, Т2-, и Т2 -релаксации для срезов в аксиальных плоскостях в исследуемых областях. Карты генерировались в свободном кроссплатформенном программном обеспечении MRMap 1.4 (лицензия GNU General Public License), работающего на базе программного языка IDL (Interactive Data Language) на платформе IDL Virtual Machine 8.6. Данное программное обеспечение было разработано для исследовательских целей на фантомах [121], и нами было впервые применено для оценки мышечной ткани. Количественные данные проверялись вручную с помощью электронных таблиц MS Excel.
Серии изображений (аксиальные МР-срезы) загружали в формате DICOM 3.0. Для построения карт T1-релаксации использовалось 8 изображений с переменным временем инверсии (TI) и использованием алгоритма Левенберга-Марквардта для каждой позиции пикселя с графическим созданием кривой релаксации, которая описывается уравнением [63, 121]:
у = А-Вхе(-Т1/Т1\
где А - коэффициент изменения интенсивности сигнала;
В - эффективное время релаксации, мс;
e - основание натурального логарифма;
TI -время инверсии, мс;
T1 - время Т1-релаксации, мс.
Величина Т1 вычислялась путём регрессионного анализа уравнения кривой релаксации для каждой точки. В результате получали изображение аксиального среза исследуемой области, где интенсивность каждого пикселя отражает Т1-время релаксации (Рисунок 9). Изображения генерировались как в формате Jpeg (с применением различных цветовых фильтров), так и в формате DICOM. Для повышения качества полученных карт использовался программный инструмент «Noise limit» на уровне 20, что позволило очистить изображение от шума, а также уменьшить резкость изображения для повышения его визуальной наглядности.
Особенности МР-семиотики постнагрузочного рабдомиолиза
При анализе вовлечения скелетных мышц в патологический процесс (рабдомиолиз) были выявлены закономерности, описанные нами как паттерны, которые соответствовали определённым видам физической активности.
Одним из воспроизводимых МР-паттернов являлось распределение отёчных изменений в широких мышцах бедра при выполнении приседаний с нагрузкой. В нашем исследовании было выявлено 3 таких пациента.
На Рисунке 27 представлены МР-изображения пациента с ПНР первого типа, возникшим вследствие многократных приседаний с нагрузкой после длительного перерыва в занятиях.
Отмечается характерная структура повреждения: однородный гиперинтенсивный сигнал мышечных волокон на STIR и Т2-ВИ от наружной, промежуточной и внутренней широких мышц, с 2Б-3 степенью отёчных изменений, симметричный с обеих сторон и изоинтенсивный сигнал от волокон прямых мышц бёдер. При этом все группы мышц характеризуются изоинтенсивным сигналом на Т1-ВИ.
Другой характерной картиной ПНР является поражение мышц после аэробных нагрузок. Нами было обследовано 2 пациента с симптомами повреждения мышечной ткани после бега на длительные дистанции, в первом случае – 10 километров, во втором – 6 километров (в тяжёлой экипировке). Пациенты были доставлены с жалобами на выраженную миалгию и общую слабость. На следующий день у обоих пациентов отмечалась олигурия и потемнение мочи.
На МР-изображениях, чувствительных к жидкости, выявлялся диффузный двухсторонний гиперинтенсивный сигнал (степень отёка от 2А до 3) от волокон всех групп мышц бедра, тазового пояса и пояснично-подвздошных мышц, а также от правой передней большеберцовой мышцы (Рисунок 28). Такое повреждение с вовлечением всех мышц бедра и пояснично-подвздошных мышц на фоне интактных дорсальных мышц спины составляет паттерн бега.
В двух случаях причиной развития ПНР являлось занятие гиревым спортом с осевой нагрузкой. При этом поражались дорсальные мышцы спины и ягодичные мышцы с отсутствием вовлечения в патологический процесс пояснично-подвздошных мышц (Рисунок 29). Повреждения мышечной ткани отличались симметричностью и степенью выраженности 2Б и 2В. В обоих случаях на изображениях протокола STIR отмечались признаки подкожного фасциита с затёками жидкости в жировую клетчатку.
Редким проявлением ПНР является поражение мышц верхних конечностей. В одном из клинических наблюдений пациент переносил тяжести на выпрямленных руках, на следующий день обратил внимание на потемнение мочи, слабость в плечах и плечевом поясе. При поступлении у пациента выявлены высокие значения активности КФК более 150000 ЕД/л и миоглобина более 7000 нг/мл. При МР-сканировании отмечалось поражение мышц обоих плеч: поражение наружных и внутренних головок трёхглавых мышц и отсутствие повреждения длинных головок не соответствующее ранее описанным паттернам (Рисунок 30) [33, 133]. Данные изменения объясняются особенностью физической нагрузки: длительное сопротивление разгибанию предплечий, в то время как длинная головка обеспечивает биомеханику сгибания плеча. Малое количество наблюдений не позволило выделить дополнительные паттерны.
В нашем исследовании у всех 7 пациентов с соответствующим паттерном был подтверждён рабдомиолиз. Среди пациентов подгруппы Б описанных паттернов повреждения скелетных мышц выявлено не было.
Таким образом, несмотря на высокую диагностическую эффективность (в нашем исследовании специфичность ПНР при выявлении паттернов составила 100%), описанные паттерны являются частным случаем рабдомиолиза и могут применяться только при наличии всех указанных условий: наличие соответствующего анамнеза, выявление описанного распределения поражения мышц с выраженностью отёчных изменений 2Б и более. Другие МР- и УЗИ-признаки не позволяют достоверно выявить рабдомиолиз. Для повышения информативности методов нами были применены методики количественной оценки мышечной ткани при рабдомиолизе и мышечном отёке.
Оценка регресса отёчных изменений мышечной ткани методом количественной МРТ
В исследуемой группе пациентов с рабдомиолизом релаксометрия применялась в качестве метода динамической оценки регресса патологических изменений трёхкратно в течение периода заболевания. Отмечено статистические значимое снижение величин Т1, Т2, Т2 от скелетных мышц при рабдомиолизе (Рисунок 45) на 9 [7; 12] сутки заболевания (при нормализации лабораторных показателей крови), а также через 1 месяц после первичного обследования (T-критерий Уилкоксона p 0,0001).
Для наглядной визуализации на Рисунке 46 представлены цветные параметрические карты времени релаксации пациента с рабдомиолизом первого типа.
Для выявления взаимосвязи между Т1, Т2, Т2 и основными лабораторными маркерами рабдомиолиза нами был проведён ранговый корреляционный анализ (Рисунок 47). Отмечаются положительные линейные корреляционные взаимосвязи средней и высокой силы (p 0,01) с максимальными значениями между Т2 и уровнем активности КФК (rs = 0,797), Т1 и уровнями АЛТ и АСТ (rs = 0,838; rs = 0,816 соответственно), а также Т2 и уровнем миоглобина (rs = 0,707).
Всем 16 пациентам с рабдомиолизом были проведены контрольные МР-исследования с проведением релаксометрии в поражённых мышцах через 30– 35 суток после начала заболевания после разрешения клинических проявлений заболевания. Результаты релаксометрии мышечной ткани у пациентов после полного клинического выздоровления не отличались статистически значимо от результатов контрольной группы (U-критерий Манна-Уитни p 0,05) (Рисунок 48).
В группе пациентов с рабдомиолизом было зафиксировано одно наблюдение рецидива ПНР. У пациента К. (35 лет) с помощью МРТ выявлен рабдомиолиз четырехглавых мышц после физической нагрузки верифицированный на основе повышения уровня миоглобина крови. Пациент был выписан через 14 суток в связи с нормализацией лабораторных показателей и при сохранении незначительной боли и слабость в повреждённых мышцах. При контрольном МР-исследовании на 10 сутки отмечался незначительный отёк мышечной ткани (1 степени выраженности). Пациент не соблюдал рекомендаций ограничению физической нагрузки и через 5 дней после выписки повторно поступил в клинику с усилением выраженности миалгии и повышением уровня КФК до 12000 ЕД/л. Данные медиан значений релаксометрии от поражённой мышечной ткани перед первой выпиской: Т1 – 1040 мс, Т2 – 55 мс, Т2 – 38 мс. Полученные значения были ниже, чем пороги отсечения для диагностики рабдомиолиза Т1 – 1070 мс, Т2 – 68 мс, Т2 – 43 мс (Таблица 11), но статистически значимо больше значений времени релаксации контрольной группы (U-критерий Манна-Уитни p = 0,0006, p = 0,0003, p = 0,0003 соответственно).
Таким образом, измерение показателей релаксометрии мышечной ткани позволяет контролировать процесс восстановления скелетных мышц при оценке динамики заболевания.