Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Пищевое поведение и роль адипокинов и инкретинов в его регуляции у детей, родившихся недоношенными (обзор литературы) 12
1.1 Актуальность проблемы нарушения пищевого поведения у детей, рожденных недоношенными 12
1.2 Опросник DEBQ в диагностике нарушений пищевого поведения у детей 15
1.3 Роль адипокинов в регуляции пищевого поведения 17
1.4 Инкретины в регуляции пищевого поведения 22
1.5 Особенности гормонального профиля недоношенных новорожденных на примере адипокинов и инкретинов 24
Глава 2 Материалы и методы 28
2.1 Характеристика групп пациентов 28
2.2 Методы исследования 29
2.2.1 Физикальное обследование 29
2.2.2 Лабораторное исследование 32
2.2.3 Анкетирование 34
2.3 Статистическая обработка 34
Глава 3 Результаты собственного исследования 36
3.1 Клинико-лабораторная характеристика детей и подростков 36
3.1.1 Социальный и акушерский анамнез 36
3.1.2 Физическое и половое развитие 41
3.1.3 Сравнительная характеристика биохимических показателей крови и критериев метаболического синдрома у детей 45
3.1.4 Сравнительная характеристика взаимосвязей физических параметров и биохимических показателей крови у детей 49
3.2 Сравнительная характеристика пищевого поведения у детей 51
3.3 Сравнительная характеристика гормонального профиля у детей 57
3.3.1 Сравнительная оценка секреции инкретинов 58
3.4 Комплексная оценка взаимосвязей пищевого поведения у детей 61
3.4.1 Взаимосвязь пищевого поведения и параметров физического развития 61
3.4.2 Взаимосвязь пищевого поведения и биохимических параметров 62
3.4.3 Взаимосвязь типов пищевого поведения и гормонов 64
3.4.4 Взаимосвязь исследуемых гормонов между собой 66
3.4.5 Взаимосвязь гормонов с параметрами физического развития 67
3.4.6 Взаимосвязь гормонов с биохимическими показателями крови 67
Глава 4 Обсуждение результатов собственного исследования 70
4.1 Обсуждение параметров физического развития и биохимических показателей у детей, родившихся недоношенными 70
4.2 Обсуждение пищевого поведения у детей, родившихся недоношенными 72
4.3 Обсуждение взаимосвязей исследуемых гормонов с биохимическими, физическими параметрами и пищевым поведением у детей, родившихся недоношенными 73
Заключение 79
Выводы 81
Практические рекомендации 83
Список сокращений 84
Список литературы 86
Приложения 102
Приложение 1. Голландский опросник пищевого поведения DEBQ (1968) 102
- Роль адипокинов в регуляции пищевого поведения
- Социальный и акушерский анамнез
- Сравнительная оценка секреции инкретинов
- Обсуждение взаимосвязей исследуемых гормонов с биохимическими, физическими параметрами и пищевым поведением у детей, родившихся недоношенными
Роль адипокинов в регуляции пищевого поведения
Избыток веса, как правило, в своей основе имеет положительный энергетический баланс в результате нарушений ПП. Понимание физиологии систем организма, отвечающих за пищевое поведение и регуляцию энергетического баланса, поможет предупреждать, вовремя диагностировать и лечить нарушения ПП. Процесс регуляции ПП сложно устроен и представляет собой нейрогуморальный процесс с участием высшей нервной деятельности (рисунок 1).
В настоящее время известно две основные группы гормонов, регулирующих ПП: оказывающие орексигенный эффект (увеличивающие потребление пищи) — норадреналин (2-рецепторы), нейропептид Y, -эндорфин, соматолиберин, галанин, грелин, соматостатин и обладающие анорексиогенным действием (уменьшающие потребление пищи) — норадреналин (2-,2-рецепторы), серотонин, холецистокинин, меланоцитстимулирующий гормон, кортиколиберин, лептин, энтеростатин, тиреолиберин, глюкагон, вазопрессин, бомбезин [135]. В регуляции пищевого поведения принимают участие около четырех десятков пептидов из двадцати пептидных семейств и систем. Эти вещества продуцируются как в периферических тканях, так и в мозге [11]. При нарушении соотношения этих гормонов формируется атипичное ПП.
В настоящее время жировая ткань рассматривается не только как энергетическое депо, но и как метаболически активный орган со своей регуляцией. Лица с избыточным накоплением висцерального жира имеют более высокий риск развития сахарного диабета. Центральное ожирение также может способствовать развитию артериальной гипертензии, увеличивая активность ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпатической систем, а также других механизмов, тесно взаимосвязанных с инсулинорезистентностью. Эти свойства жировой ткани отличаются в зависимости от морфологии самих адипоцитов и их локализации. Висцеральный жир (мезентериальные адипоциты) гораздо более активен в эндокринном плане, чем подкожный [52]. При избытке жировой ткани наблюдается изменение профиля адипокинов, что влияет на процессы метаболизма в организме. Исследования в области гормонов жировой ткани очень актуальны. Тем не менее, количество исследований по изучению адипокинов у детей ограничено.
Лептин - гормон жировой ткани, продуцируемый адипоцитами и был открыт в 1994 году J.M. Friedman. У человека адипоциты подкожной жировой клетчатки синтезируют в два раза больше лептина, чем висцеральные, мезентериальные адипоциты [51]. Основное действие лептина (подавление аппетита и увеличение энергетических затрат) осуществляется через снижение продукции нейропептида-Y в аркуатном ядре гипоталамуса [99]. Было также выявлено прямое действие лептина на вкусовые клетки, приводящее к торможению пищевого поведения [100]. Физиологическая роль лептина – защищать адипоциты от стеатоза и липотоксичности, регулируя липогенез и увеличивая окисление жирных кислот при избыточном поступлении калорий. Лептину отведена ключевая роль в регуляции потребления пищи, траты энергии, ряда нейроэндокринных и иммунных функций. Проникнув в гипоталамус, лептин через лимбическую систему и ствол мозга снижает потребность в пище. Теоретически, чем больше лептина, тем меньше потребление пищи [58].
Такое заболевание, как врожденный дефицит лептина лишь подтверждает его важную роль в регуляции питания. Дети с врожденным дефицитом лептина имеют нормальный вес при рождении, но уже в течение первых месяцев жизни у них отмечается повышенный аппетит, что приводит к катастрофически быстрому набору избыточной массы. Для них характерна полифагия с проявлением агрессии при попытке ограничения питания и ранняя выраженная гиперинсулинемия, сопровождающаяся развитием сахарного диабета 2 типа нередко на 3–4-й декаде жизни [5].
Несмотря на то, что лептин снижает аппетит, у людей, страдающих ожирением, его концентрация в периферической крови необычайно высока [127]. То есть у данной категории лиц наблюдается феномен центральной лептинорезистентности.
В отличие от других адипокинов, концентрация которых увеличивается с нарастанием массы жировой ткани, экспрессия гена адипонектина и циркулирующий его уровень отрицательно коррелирует с ожирением [110]. Адипонектин был обнаружен несколькими независимыми группами ученых в середине 90-х годов [25,41,91]. Адипонектин в плазме может быть глобулярным или длинноцепочечным фрагментом, который представлен фракциями с низкой, средней и высокой молекулярной массой [114]. Биологические свойства адипонектина опосредованы через его рецепторы AdipoR1 и AdipoR2 [48]. Считается, что AdipoR1 является рецептором глобулярного адипонектина, в то время как AdipoR2 является рецептором длинноцепочечного адипонектина. Большинство указанных рецепторов находятся в скелетной мускулатуре и печени, однако рецепторы к адипонектину выявлены, в том числе, и в аркуатном ядре гипоталамуса, которое ответственно за аппетит [44].
Эффект адипонектина проявляется в повышении чувствительности к инсулину печени и скелетной мускулатуры. При ожирении и сахарном диабете 2 типа его концентрации снижены [111]. В биологических экспериментах введение рекомбинантного адипонектина грызунам приводило к повышению захвата глюкозы и окисления жиров в мышцах, уменьшению захвата жирных кислот и синтеза глюкозы печенью и улучшению показателей, свидетельствующих об инсулинорезистентности. Уровень адипонектина отрицательно коррелирует с массой тела, количеством жировой ткани и уровнем инсулина у человека. В исследовании типа «случай-контроль» было продемонстрировало, что в группе с гипоадипонектинемией менее 4 мкг / мл был повышен риск развития ишемической болезни сердца и множественных метаболических нарушений [97]. Экспериментальные данные свидетельствуют о защитной роли адипонектина, предотвращающей действие атеросклероза и общих воспалительных процессов [105]. Со снижением массы тела при ожирении увеличивается концентрация адипонектина в плазме, подтверждая тем самым, что ассоциированная с ожирением гипоадипонектинемия является обратимой [146].
Висфатин был выделен в 2004 г. как гормон, который продуцируется преимущественно висцеральной жировой тканью. Данный адипокин обладает свойствами цитокина и фермента (другое название никотиамид-фосфорибозилтрансфераза (NAMPT)). На сегодняшний день нет четкого и окончательного представления о роли данного адипокина.
Социальный и акушерский анамнез
При анализе состава семьи был выявлен достоверно чаще неполный состав семьи у детей из группы рожденных недоношенными: 21 из 58 (36,2%) против 9 из 65 (13,8%) группы сравнения (=8,31,p=0,006). Условия проживания в большинстве семей были удовлетворительными и не имели статистически значимых различий между группами (p 0,05). Отцы участников исследования имели работу в абсолютном большинстве случаев. Матери же детей, рожденных недоношенными, чаще не работали: 11 из 58 (18,9%) против 2 из 65 (3,07%) группы сравнения (=8,18,p=0,006). Однако следует отметить, что часть неработающих матерей находились в декретном отпуске, либо имели инвалидность. Уровень образования родителей в сравнении между группами не имел статистически значимых различий (р 0,05).
Средний срок родов в основной группе составил 33[32;34] недели против 40[39;40] недель группы сравнения (р 0,01). Отягощенный акушерский анамнез (аборты, выкидыши) в основной группе встречался достоверно чаще (=22,1, p 0,01). Способ родоразрешения (самостоятельные или оперативные роды), беременность по счету, возраст матери на момент родов не имели статистически значимых различий между группами (р 0,05). Патологические состояния во время беременности в основной группе регистрировались достоверно чаще (%2=15,15, p 0,01), при более детальном анализе выявлены более частые эпизоды ОРЗ во время беременности и гестоз (х2=Ю,79 и х2=15,74 соответственно,р 0,01) (таблица 3).
При участии в исследовании матери были опрошены на наличие у них заболеваний таких как ожирение, артериальная гипертензия, сахарный диабет 2 типа, ишемическая болезнь сердца. Матери детей, рожденных преждевременно достоверно чаще имели ожирение (ОШ=2,95, 95%ДИ=1,1-7,5) и артериальную гипертензию(ОШ=5,8, 95%ДИ=1,8-18,6) (таблица 4). Кроме того в группе детей, рожденных недоношенными, фиксировался отягощенный анамнез по недоношенным беременностям в семье: 26 из 58(44,8%) против 2 из 65 (3%) (ОШ=25,6, 95%ДИ=5,7-114,6).
На момент рождения у детей массо-ростовые показатели из группы недоношенных детей были достоверно ниже доношенных сверстников (p 0,01). По степени недоношенности в зависимости от срока гестации дети, рожденные преждевременно распределились следующим образом: с 1 степенью (35-36 недель гестации) 13(22,4%) детей, 2 степень (32-34 недели) у 38(65,5%) детей и 3 степень (31-28 недель) 7(12,1%) детей (Рисунок 3). В зависимости от массы тела при рождении, недоношенных детей разделяют на новорожденных с низкой массой тела (НМТ - 2499-1500г), с очень низкой массой тела (ОНМТ - 1499-1000г) и экстремально низкой массой тела (ЭНМТ - менее 1000г). Согласно этой классификации большинство участников основной группы были с НМТ (52 ребенка (89,7%)) и 6 детей с ОНМТ (10,3%). Необходимо упомянуть, что все дети соответствовали сроку гестации, т.к. задержка внутриутробного развития являлась критерием исключения из исследования.
Патологические состояния в неонатальном периоде (такие как патология ЦНС (гипоксически-ишемическая энцефалопатия, судорожный синдром, менингит), желтуха, анемия, респираторный дистресс синдром новорожденного) регистрировались достоверно чаще в группе недоношенных детей, как в целом (=8,18,p 0,001), так и отдельно по упомянутым нозологиям (p 0,001) (таблица 5).
При оценке характера вскармливания дети, рожденные недоношенными, с момента рождения достоверно чаще находились на искусственном вскармливании (=16,7,p 0,01). Количество детей на смешанном вскармливании в группах не имело статистически значимых различий (p 0,05). Вскармливание грудным молоком (исключительно грудное или смешанное вскармливание) в группе недоношенных детей было достоверно менее продолжительным: так к 3 месяцам грудное молоко получали 20 (34,4%) детей, в дальнейшем данное количество детей снижалось, и к возрасту 12 месяцев ни один из исследуемых детей не получал грудного молока против 26 из 65 (40%) детей группы сравнения (=29,4,p 0,01) (таблица 6).
Сравнительная оценка секреции инкретинов
Был проведен анализ базального (первая точка) и стимулированного (вторая точка на 30 минуте) уровня инкретинов в плазме крови (ГПП-1,ГПП-2 и ГИП) в рамках ПГТТ.
Базальные уровни инкретинов при сравнении между группами не имели статистически значимых различий (таблица 15). Однако, при оценке инкретинов во второй точке уровень стимулированного ГИП был достоверно выше в группе недоношенных детей и подростков(р=0,017).
При субанализе полученных данных в зависимости от половой принадлежности статистически значимых различий не было выявлено(p 0,05).
При анализе внутри группы детей и подростков, рожденных преждевременно, девочки имели тенденцию к более высоким уровням стимулированного ГИП, чем мальчики (р=0,049) (таблица 15). Внутри группы детей, рожденных недоношенными, подобных различий ни в базальных, ни в стимулированных уровнях инкретинов не было зафиксировано.
При анализе динамики секреции инкретинов в общей выборке детей стимулированные инкретины достоверно были выше базального уровня(p 0,05). Следует отметить, что в группе детей, рожденных недоношенными, уровень всех трех исследуемых инкретинов был достоверно выше после стимуляции(p 0,05),а в группе сравнения не было статистической достоверности в динамике ГПП-1 и ГПП-2, что, возможно, говорит о сниженном ответе. При анализе динамики уровней инкретинов(в процентном выражении) между группами не имелось достоверных различий (Таблица 16).
Уровень инкретинов повышается в ответ на прием пищи, поэтому необходимо отдельно описать, что были выявлены 16 детей (36,4%), у которых после стимуляции было выявлено снижение уровней инкретинов. Снижение уровня ГПП-1 имелось у 14(87,5%) из них (7 из основной и 7 из группы сравнения), при этом большинство из них (11из14(78,5%)) были мальчики (p 0,05). Снижение уровня ГПП-2 имелось у 12 из 16 (75%) детей (6 из основной и 6 из группы контроля), 9(75%) из них также были мальчики (p 0,05). Снижение ГИП имелось у 3 из 16(18,75%) детей (2 из основной группы, 1 из группы сравнения), все они были мальчики (рисунок 13). При этом снижение ГПП-1 и ГПП-2 в комбинации встречалось достоверно чаще(9 из 16(56,2%)), чем изолированно(=27,24, p 0,001).
Таким образом, существовала тенденция сниженного ответа инкретинов на стимуляцию именно у мальчиков обеих групп.
Обсуждение взаимосвязей исследуемых гормонов с биохимическими, физическими параметрами и пищевым поведением у детей, родившихся недоношенными
В настоящий момент существуют противоречивые данные о взаимосвязи уровня висфатина с физическими параметрами. Согласно одним литературным данным висфатин у взрослых положительно коррелировал с ИМТ и соотношением ОТ/ОБ [70,112]. По собственным данным прямая связь висфатина с ОТ/ОБ выявлялась лишь в группе сравнения. Иные исследования опровергают патогенетическую связь данного адипокина с метаболическими нарушениями [119].
Взаимосвязей висфатина с биохимическими показателями углеводного и жирового обмена в настоящем исследовании выявлено не было, подобные результаты подтверждаются и в литературе [112]. Тем не менее, существуют данные о том, что повышенный уровень висфатина выявляется у лиц реализующих метаболический синдром и с сахарным диабетом 2 типа[28].
По результатам собственного исследования уровень висфатина у недоношенных ниже, при этом преимущественно за счет девочек. Это согласуется с данными литературы о более низком уровне висфатина у девочек в допубертатном возрасте (до 7 лет)[143]. Тем не менее, существуют противоречивые литературные данные. Небольшое турецкое исследование продемонстрировало сопоставимые уровни висфатина и адипонектина на недоношенных детях в возрасте трех лет, независимо от соответствия сроку гестации при рождении. Однако, следует отметить, что исследуемые дети были сопоставимы по ИМТ [138]. Существуют данные о повышенном уровне висфатина у новорожденных со ЗВУР независимо от срока гестации при рождении [29]. Оригинальное польское исследование показало сохранение повышенного уровня висфатина до пятой недели жизни детей, рожденных с очень низкой массой тела, и при этом, и в грудном молоке матерей данных детей висфатин также был в более высоких концентрациях по сравнению с матерями, родивших доношенных детей [71]. Физиологическую роль повышенного уровня висфатина у маловесных детей предстоит еще изучить. Тем не менее, можно утверждать, что высокие показатели данного адипокина у маловесных детей существуют временно и к пубертатному периоду уже находятся на более низких концентрациях по сравнению с доношенными сверстниками.
При анализе результатов исследования висфатина с точки зрения регулятора ПП, он оказался инертным. Исследования о влиянии висфатина на ПП были проведены на пациентах с нервной анорексией и булимией, и несколько противоречивы, по одним данным существует связь между сниженным уровнем висфатина у пациентов с анорексией [33], по другим- подобной связи нет [129]. В целом, можно предположить, что висфатин не играет существенную роль в регуляции пищевого поведения, но принимает участие в патогенезе метаболических нарушений. Адипонектин- представитель адипокинов, обладающий антидиабетическим, антиатерогенным, противовоспалительным свойством [124]. Отечественные исследователи (Петеркова В.А. и соавт.) проанализировали уровень адипонектина на детской популяции, так, его концентрация в сыворотке отрицательно коррелировала с показателями ИМТ, SDS ИМТ и ОТ[18]. При ожирении у детей отмечалось снижение уровня адипонектина, особенно выраженное при наличии инсулинорезистентности. Однако при анализе собственных результатов не было выявлено различий в концентрации адипонектина в исследуемых группах, также не было выявлено взаимосвязи с показателями физического развития. Адипонектин, как и висфатин, не проявил взаимосвязь с типами нарушений ПП опросника по результатам нашего исследования.
Уровень адипонектина изучался в периоде новорожденности. Так, у новорожденных выше, чем у взрослых и положительно коррелирует с весом при рождении, в течение первых недель жизни уровень адипонектина повышается, далее снижается до более низких значений к 1 году [123]. Недоношенные новорожденные имеют более низкие уровни адипонектина по сравнению с доношенными детьми, но уровни заметно увеличиваются постнатально, возможно, это связано с содержанием жировой ткани [62].
Адипонектин среди исследуемых детей имел положительную связь с ЛПВП и отрицательную с ЛПНП и ИА. По литературным данным, адипонектин повышает чувствительность к инсулину печени и скелетной мускулатуры и улучшает липидный и глюкозный обмен, так, согласно исследованиям, адипонектин положительно коррелировал с ЛПВП и отрицательно с индексом HOMA-IR, ЛПНП и ТГ[122]. В целом данные нашего исследования лишь подтверждают эффект адипонектина по ограничению развития атерогенного липидного спектра.
ГПП-1 и ГИП ведущие инкретины участвующие в гомеостазе глюкозы. ГПП-2 в свою очередь секретируется в эквимолярном с ГПП-1 количестве, также они образуются из одного предшественника- проглюкагонового полипептида[78]. По литературным данным в периоде новорожденности инкретины у недоношенных выше, чем у доношенных[85]. Однако данных об их уровне в более старшем возрасте не было найдено. По собственным данным базальные уровни инкретинов не имели статистически значимых различий в зависимости от факта доношенности/недоношенности в детском и подростковом возрасте. Тем не менее, более высокий показатель стимулированного ГИП был в группе детей и подростков, рожденных преждевременно, так же его уровень у девочек был несколько выше чем у мальчиков. ГИП в общей выборке имел прямую связь с соотношением ОТ/ОБ, однако не было выявлено взаимосвязей с биохимическими параметрами. Однако у недоношенных детей именно стимулированный ГИП имел связь с ОТ/ОБ, что возможно указывает на высокий постпрандиальный уровень ГИП как фактор риска абдоминального типа жироотложения.
Согласно литературе более высокие уровни стимулированного ГИП потенциально реализуют данный липогенный эффект. В экспериментальных исследованиях ГИП в сочетании с гиперинсулинемией и гипергликемией увеличивал в жировой ткани кровоток, захват глюкозы и реэстерификацию свободных жирных кислот, и соответственно увеличивал отложение ТГ, и таким образом, приводя к отложению жировой ткани [82]. Кроме того, стимулированный ответ ГИП выше у лиц, находящихся на низкокалорийной диете [120].
Базальные уровни ГПП-1 и ГПП-2 в общей выборке имели положительную взаимосвязь с ограничительным ПП, преимущественно за счет девочек. При этом ГПП-1 стойко сохранял связь при разделении на группы, а связь с ГПП-2 сохранялась лишь у группы сравнения. А в основной группе возникала отрицательная связь стимулированного ГИП с баллами эмоциогенной шкалы ПП. Эктернальный тип ПП не имел статистически значимых связей. Данные результаты подтверждают ингибирующий эффект исследуемых инкретинов на прием пищи. При этом, снижение стимулированных инкретинов (преимущество у мальчиков) тесно связано с нарушениями ПП, лишь подтверждая нарушение постпрандиальной секреции инкретинов как потенциальный фактор риска нарушений в пищевом поведении.
ГПП-1 и ГПП-2 имели положительную связь выраженной степени друг с другом, что объясняется их единым предшественником и местом синтеза. Адипонектин имел отрицательную связь с концентрацией ГПП-1 и ГПП-2 в общей выборке. Данная связь указывает на разнонаправленные механизмы в регуляции углеводного и жирового обменов.
В группе недоношенных детей была выявлена положительная связь ГПП-1 и ГПП-2 с инсулином и индексом HOMA-IR, в отличие от группы сравнения которая не имела подобных взаимосвязей. Данные взаимосвязи можно объяснить физиологическими эффектами инкретинов. Оба глюкагоноподобных пептида стимулируют выработку инсулина в ответ на постпрандиальную гипергликемию, в результате чего и имеется прямая связь с показателями углеводного обмена. В экспериментальных исследованиях было показано, что инфузия ГПП-2 в постпрандиальной плазме повышает концентрацию триглицеридов и свободных жирных кислот по сравнению с плацебо, однако, данный эффект нивелировал ГПП-1[81].
Таким образом, полученные результаты в ходе исследования расширили представления о патогенетических компонентах нарушений пищевого поведения, развития ожирения и метаболического синдрома среди детей и подростков, родившихся недоношенными (рисунок 18).