Введение к работе
Актуальность темы. Достижения полимерной науки в последнее десятилетие широко используются для решения ряда актуальных проблем медицины и сельского хозяйства. Результатом этого явилось создание полимерных форм с рядом преимуществ: низкой токсичностью, высокой активностью и продолжительным сроком действия. Поиск и создание полимерных форм известных биологически активных веществ для увеличения их эффективности и продолжительности действия относится к числу актуальных проблем. В связи с этим весьма перспективно для синтеза таких полимеров использование производных 2,5-диметилпиперидона-4: 1-аллил-2,5-диметил-4-бензоилоксипипери-дин гидрохлорид (АДМБП ГХ), 1-(3-изонитрозо-1-пропенил)-2,5-диметил-4-бензоилоксипиперидин гидрохлорид (ИПДБП ГХ), 1-бутил-2,5-диметил-4-этинил-4-(2,3-диоксипропокси)пиперидин
(Б/ГЭДП) и 1-[Р-окси- у -(Ы,М-бисоксиэтиламино)пропил]-2,5-диме-тил-4-оксипиперидин (ОБПДОП), обладающих местноанестезирую-щим, противосудорожным, антиаритмическим и фунгицидным действием.
Полимеры на их основе могут быть получены радикальной полимеризацией метакрилоильных производных или модификацией широко используемых и доступных макромолекул : натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы (Na-КМЦ) и полиакриловой кислоты (ПАК).
Целью настоящей работы является синтез и исследование новых мономеров и полимеров биологически активных производных 2,5-диметилпиперидона-4 и изучение физиологической активности полученных полимерных форм.
Для достижения указанной цели были выдвинуты следующие задачи:
синтез новых мономеров - метакрилоильных производных на основе 2,5-димегилпиперидона-4;
синтез новых полимеров методом радикальной полимеризации и изучение закономерностей процесса их образования и гидролиза;
иммобилизация производных 2,5-диметилпиперидона-4 на водорастворимые полимеры Na-КМЦ, ПАК и изучение кинегических и термодинамических параметров процесса их взаимодействия и высвобождения;
— 4 —
исследование физико-химических свойств и структуры мономеров и полимерных производных 2,5-диметилпипери-дона-4;
изучение физиологической активности полученных полимерных форм для применения в медицине и сельском хозяйстве.
Диссертационная работа выполнена в соответвии с планами научно-исследовательских работ кафедры химии высокомолекулярных соединений Казахского государственного университета им. Аль-Фараби по госбюджетной теме: "Разработка методов получения новых полимеров с различными функциональными группами, изучение кинетики и механизма их образования", номер госрегистрации 8108739 и "Синтез и исследование свойств новых химически и биологически активных полимеров", номер госрегистрации 01860114621, выполненных по координационному плану АН Республики Казахстан.
Научная новизна. В работе впервые получены полимерные формы АДМБП ГХ, ИПДБП ГХ, БДЭДП, ОБПДОП с сохранением всех функциональных групп, определяющих биологическую активоегь, полимеризацией их метакрилоильных производных и модификацией макромолекул Na-КМЦ, ПАК.
Мономеры пиперидиновых производных синтезированы ацилированием низкомолекулярных веществ (НМВ) хлор-ангидридом метакриловой кислоты (ХМАК) с использованием "вставки".
Впервые осуществлен синтез метакрилового эфира 1-бутил-2,5-диметил-4-этинил-4-(2,3-диоксипропокси)пиперидин гидрохлорида (БДЭМП ГХ) и изучены закономерности его радикальной полимеризации в растворе.
Синтезирован новый полимер 1-аллил-2,5-диметил-4-бешо-илоксипиперидин-2'-гидрокси-3'-(М-оксиэтил-К-полиметакрило-илоксиэтиламшю)-пропил-Г дихлорид (АДМБП ПМПХ) на основе четвертичной соли АДМБП.
Исследовано влияние природы исходных НМВ, вставки, условий проведения реакции на процесс образования мономеров и полимеров, идентифицированных методами ИК-, ПМР- спектроскопии и элементного анализа. Изучение гидролиза полученных полимеров показало, что на степень гидролиза влияет рН среды, ионная сила и температура раствора.
— 5 —
Иммобилизацией АДМБП ГХ и ИПДБП ГХ на Na-КМЦ и ПАК получены водорастворимые полимерные комплексы, структура и свойства которых изучены методами вискозиметрии, УФ- и ИК- спектроскопии, потенциометрического титрования и равновесного диализа. Показано, что образование полимерных комплексов протекает по механизму ионного обмена.
При изучении динамики высвобождения НМВ из комплексов показано, что степень высвобождения и термодинамические параметры зависят от природы макромолекул, мольных соотношений НМВ/полимер и рН среды. Полученные результаты находятся в хорошем соответствии с данными исследования физиологической активности полученных полимеров.
Практическая значимость работы показана проведенными на кафедре фармакологии Кубанской медицинской государственной академии исследованиями (к.м.н. Люфи А.Я., д.м.н. проф. Га-ленко-Ярошевский П.А.) которые позволили выявить соединения, обладающие противосудорожной, местноанестезирующей и антиаритмической активностью, наряду с малой токсичностью, высокой эффективностью и более продолжительным сроком действия: АДМБП ГХ / Na-КМЦ и ИПДБП ГХ / Na-КМЦ. АДМБП ГХ, ИПДБП ГХ и их полимерные формы не вызывают каких-либо изменений (отека, некроза) со стороны кожи животных и привыкания.
Проведенные в лаборатории защиты растений КазНИИ сельского хозяйства ВО ВАСХНИЛ исследования (к.б.н. Абильда-евой Ж. совместно с автором) показали, что ростстимулирующая и антинекротическая активность БДЭДП МИ / Na-КМЦ и ОБПДОП / Na-КМЦ повышает урожайность риса, способствуя устойчивости культуры к вирусам и повреждению.
Изучение ростстимулирующей и фунгицидной активности полимерных пиперидиновых производных в отделе семеноводства и технологии картофеля КазНИИ КОХ (с.н.с. Тлеубаевой А. с участием автора) показало, что АДМБП ГХ / Na-КМЦ, обладая ростстимулирующей и фунгицидной активностью, способствует клубпеобразованию и повышает урожайность картофеля, повышая содержание в нем витамина "С" и крахмала, что положительно влияет на качество и питательные свойства картофеля.
Апробация работы. Основные результаты работы доложены на Всесоюзной конференции "Химия и технология пиперидинсодержащих пестицидов" (Черноголовка, 1988 г.); Всесоюзном семинаре "Химия
— 6 —
физиологически активных соединений" (Черноголовка, 1989); I Республиканской конференции молодых ученых и специалистов ВУЗов Казахстана "Разработка теоретических основ и создание ресурсосберегающих экологически чистых технологий, методов и материалов" (Алма-Ата, 1991 г.); II Всесоюзном совещании "Биологически активные полимеры и полимерные реагенты для растениеводства" (Звенигород, 1991 г.); IX Всесоюзном научном симпозиуме "Синтетические полимеры медицинского назначения" (Звенигород, 1991 г.)
Публикации. По результатам работы опубликованы 3 статьи, тезисы 7 докладов. В ВНЦ БАВ Минмедпром СССР зарегистрировано 13 новых соединений.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 149 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, выводов и списка литературы, включающего 188 наименований, содержит приложение, 20 рисунков и 27 таблиц.