Введение к работе
Актуальность работы. Водорастворимые полимеры-медицинского назначения привлекают широкое внимание, в том числе в качестве компонентов лекарственных средств парентерального введения - кровезаменителей гемодинамического и дезинтоксикационного действия, депонированных лекарственных форм, компонентов липосомальных оболочек, иммунокорректоров и других препаратов с собственной биологической активностью.
Специфические физиологические свойства таких полимеров, определяющиеся их макромолекулярной природой, позволяют создавать препараты с улучшенными, а в некоторых случаях, уникальными характеристиками.
В то же время, существенным ограничением практического использования этих полимеров является трудность выведения из организма их высокомолекулярных фракций. В первую очередь это относится к карбо-цепным высокомолекулярным соединениям, являщихся основой ряда препаратов, нашедших практическое применение, в частности, к полимерам N-винилпирролидона. Их аккумуляция в тканях и органах может вызвать тяжелые осложнения, связанные с аллергическими и онкологическими заболеваниями.
Поэтому разработка методов создания водорастворимых карбоцеп-ных полимеров медицинского назначения, обладающих хорошей выводимостью из организма, является чрезвычайно актуальной.
Одним из путей решения этой задачи является создание производных карбоцепных полимеров, содержащих в основной цепи функциональные группы, способные к распаду в организме, в первую очередь за счет гидролиза, с образованием более низкомолекулярных продуктов с улучшенной способностью к выведению или включению в процессы метаболизма .
Создание таких биодеградируемых полимеров позволило бы значительно расширить возможности разработки новых высокоэффективных типов лекарственных препаратов.
Целью работы является разработка и оптимизация метода синтеза биодеструктируемых водорастворимых макромолекулярных систем путем модификации низкомолекулярных реакционноспособных сополимеров N-винилпирролидона, исследование способности синтезированных полимеров к химическому и ферментативному гидролизу и выведению их из орга-
-4-низма после парентерального введения в опытах на животных, а также изучение возможности использования их в качестве носителей лекарственных веществ.
Научная новизна. В работе исследован процесс взаимодействия низкомолекулярных сополимеров N-винилпирролидона с аллильными мономерами, содержащих в боковой цепи эпоксидную или аминную группу, с бифункциональными агентами (себациновой кислотой и ее дихлорангид-ридом).
Выявлены условия, исключащие при проведении этих реакций ге-леобразование и возводящие получать водорастворимые полимеры увеличенной молекулярной массы, содержащие в основной цепи амидные и сложные эфирные группы.
Показано,что такие полимеры распадаются при гидролизе на фрагменты, соответствующе исходным низкомолекулярным сополимерам.
Впервые на основе гидролизуемых полимеров N-винилпирролидона с увеличенной молекулярной массой получены полимерные соли биологически активных аминов (атропина, аминостигмина, пралидоксима) и полимерные производные аминокислот (глицина, р-аланина, 7-аминомасля-ной кислоты), способные к образованию комплексов с переходными металлами.
Практическая ценность работы. В работе синтезированы способные к гидролитическому распаду на олигомерные фрагменты водорастворимые низкотоксичные полимеры N-винилпирролидона с увеличенной молекулярной массой, показавшие в опытах на животных хорошую выводимость из организма после инъекционного введения, что определяет потенциальную возможность их использования в качестве компонентов лекарственных систем.
В опытах на животных показано, что полученные на основе этих полимеров соли биологически активных аминов обладают антидотными свойствами, а полимерные производные аминокислот могут быть использованы для получения полимерных комплексов переходных металлов с гемостимулируицей активностью.
Апробация работы. Результаты работы докладывались и обсуждались на Седьмой международной конференции молодых ученых и студентов по химии и химической технологии "МКХТ"-93 (Москва 1993) и на Международных конференциях по модификации полимеров (Варшава, і 993) и контролируемому выделению биологически активных веществ(Ница,1994).
Публикации. По материалам диссертации опубликованы 4 печатные работы.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на НО страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов,списка литературы, содержит{$ табл.,ІЧ рис., 134 библиографических ссылки.
