Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Литературный обзор .12
1.1 Введение 12
1.1.1 Нано и микрочастицы – общие представления, особенности поведения 12
1.1.2 Полимерные микросферы и микрокапсулы и их применение 14
1.1.3 Контролируемое высвобождение из полимерных микрочастиц 16
1.2 Исходные материалы для получения полимерных микрочастиц 18
1.2.1 Натуральные полимеры, как основа для получения нано- и микрочастиц .18
1.2.2 Синтетические полимеры как основа для получения микрочастиц .24
1.3 Основные методы получения полимерных микро- и наночастиц, загруженных активными веществами 32
1.3.1Формирование полимерных нано- и микрочастиц через эмульсии 34
1.3.1.1 Получение полимерных микро- и наночастиц методом испарения растворителя из эмульсии 36
1.3.1.2 Метод эмульсии – диффузии растворителя .41
1.3.1.3 Метод эмульсии – обратного высаливания .42
1.3.1.4 Получение нано и микрочастиц методом образования геля в капле эмульсии 42
1.3.2 Образование полимерных микро- и наночастиц методом полимеризации in - situ 43
1.3.2.1. Макроэмульсионная, миниэмульсионная, микроэмульсионная т.д .43
1.3.2.2 Дисперсионная полимеризация .47
1.3.2.3 Суспензионная полимеризация .47
1.3.2.4 Седиментационная полимеризация 47
1.3.2.5 Получение нано-и микрокапсул реакцией поликонденсации .49
1.3.3 Методы на основе самоорганизации макромолекул 50
1.3.3.1 Получения наносфер методом наноосаждения полимера 50
1.4 Определение эффективности загрузки 54
1.5 Факторы, влияющие на скорость высвобождения лекарства 55
1.5.1 Пористость частиц 56
1.5.2 Молекулярная масса полимера .56
1.5.3 Смесь полимеров различной структуры 57
1.5.4 Кристалличность полимеров 57
1.5.5 Влияние природы загруженного лекарства 58
1.5.6 Распределение по размерам частиц 59
1.5.7 Высвобождение из микросфер со структурой ядро – оболочка. .59
1.5.8 pH контролируемое высвобождение 59
1.6 Деградация полимера .60
1.6.1 Механизм деградации полимеров и эрозия 60
1.6.2 Факторы, влияющие на деградацию полимера 63
1.7 Физико-химические методы изучения деградации полимеров 64
1.8 Заключение 65
Глава 2 Экспериментальная часть. Объекты и методы 67
2.1 Исходные материалы и реагенты 67
2.2 Синтез полимеров 70
2.2.1 Синтез поли D, L –лактида 70
2.2.2 Синтез олигомерной полимолочной кислоты .71
2.3 Процедуры получения микро и наночастиц полилактида и полистирола 71
2.3.1 Типичная процедура получения микрочастиц ПМК и ПС методом испарения растворителя из эмульсии 71
2.3.2 Типичная процедура получения микрочастиц ПМК и ПС методом диффузия растворителя из эмульсии 72
2.3.3 Типичная процедура получения микрочастиц ПМК, загруженных рифампицином 73
2.3.4 Типичная процедура получения наночастиц ПС при использовании комбинированного подхода «наноосаждение–миниэмульсионнаяполимеризация» 73
2.4 Методы анализа .74
2.4.1 Измерение высвобождения рифампицина из загруженных микрочастиц 74
2.4.2 Эффективность загрузки рифампицина в наночастицы ПС 74
2.4.3 Определение характеристической вязкости 75
2.4.4 Молекулярно-массовое распределение (ММР) .75
2.4.5 Спектрофотомерия .75
2.4.6 Диспергирование .75
2.4.7 Определение размера и распределения по размерам (РПР) нано- и микрочастиц .75
2.4.8 Измерение дзета-потенциала наночастиц ПС 76
2.4.9 Измерение межфазного натяжения на границе раздела двух фаз (по форме капли) 76
2.4.10 Анализ морфологии частиц (СЭМ) .77
CLASS Глава 3 Результаты работы и их обсуждение 7 CLASS 8
3.1 Изучение физико-химических аспектов формирования микрочастиц полимолочной кислоты, полистирола и комбинированных частиц ПМК и ПС методами экстракции (диффузии или испарения) растворителя из эмульсии .79
3.1.1 Обоснования выбора объектов и методов исследования 79
3.1.2 Синтез и характеристики полимеров 81
3.1.2.1 Олигомерная полимолочная кислота и высокомолекулярная полимолочная кислота.. 81
3.1.3 Процедуры образования микрочастиц .83
3.1.4 Измерение и анализ межфазного натяжения на границе раздела двух фаз .86
3.1.5 Исследование характеристик микрочастиц ПС и ПМК методом СЭМ 92
3.1.6 Изучение композитных микрочастиц ПМК/ ПС .94
3.1.7 Заключение .98
3.2 Изучение влияния использования смеси высокомолекулярной и олигомерной полимолочной кислоты на характеристики микрочастиц ПМК, и эффективность загрузки рифампицина в них .99
3.2.1 Процедуры получения микрочастиц и влияние параметров процесса на эффективность загрузки рифампицина 100
3.2.2 Влияние олигомерной ПМК на эффективность загрузки рифампицина в микрочастицах 102
3.2.3 Результаты анализа СЭМ 104
3.2.4 Результаты изучения профиля высвобождения рифампицина из микрочастиц .106
3.2.5 Заключение 107
3.3 Синтез наночастиц полистирола комбинированным подходом наноосаждения – мини эмульсионной полимеризации 108
3.3.1 Процедура получения наночастиц ПС методом наноосаждения - миниэмульсионной полимеризации 109
3.3.2 Изучение влияния о-ПМК как со-ПАВ 110
3.3.3 Изучение влияния первоначальной концентрации стирола .112
3.3.4 Контроль размера наночастиц ПС при использовании персульфата калия в качестве инициатора 114
3.3.5 Влияние природы спирта на характеристики наночастиц .115
3.3.6 Изучение использования ААУ-Na+ в качестве эмульгатора 116
3.3.7 Предлагаемый механизм образование наночастиц ПС методом наноосаждения – миниэмульсии .117
3.3.8 Загрузка рифампицина в наночастицы ПС, получаемые методом наноосаждения-миниэмульсионной полимеризации 119
3.3.9 Заключение 121
Выводы 122
Список сокращений 123
Список литературы 124
Благодарность 142
- Получение полимерных микро- и наночастиц методом испарения растворителя из эмульсии
- Исходные материалы и реагенты
- Измерение и анализ межфазного натяжения на границе раздела двух фаз
- Загрузка рифампицина в наночастицы ПС, получаемые методом наноосаждения-миниэмульсионной полимеризации
Введение к работе
Актуальность проблемы
Актуальность темы диссертации определяется постоянно растущим интересом к разработке новых методов получения полимерных нано- и микрочастиц и к их использованию в самых разнообразных областях современной науки, техники и технологии.
За последние десятилетия появились тысячи работ по созданию новых полимерных нано- и микрочастиц (ПНМЧ) и их использованию в разработке принципиально новых технических решений: от создания электронной бумаги, “спейсеров” для жидкокристаллических дисплеев, тонеров для принтеров, фотонных кристаллов до получения косметических средств от морщин и гримирования кожи. Одним из важнейших применений ПНМЧ является иммобилизация или загрузка в них активных функциональных веществ. Такие частицы могут быть применены, например, в медицине в качестве систем доставки лекарств с контролируемым высвобождением.
Вместе с тем, чем больше появляется информации о синтезе и использовании полимерных ПНМЧ, тем больше возникает вопросов. Это относится к созданию новых низкоэнергетических процессов получения ПНМЧ, к изучению тонкой зависимости их характеристик от условий получения, к изучению особенностей взаимодействия функциональных веществ и материала ПНМЧ. Именно эти вопросы составляют основное содержание настоящей работы, что и определяет ее актуальность.
Настоящая диссертация посвящена изучению способов получения ПНМЧ, главным образом, исследованию влияния параметров процесса на комплекс характеристик получающихся частиц.
Цель работы
Целью диссертации является отработка условий формирования полимерных нано- и микрочастиц различными методами их получения; определение влияния условий синтеза на характеристики получающихся частиц. Поставленная в работе цель достигается решением следующих самостоятельных, но взаимосвязанных задач и подзадач, сформулированных в соответствии с выбранными методами получения частиц:
1. Изучение физико-химических аспектов получения и морфологии
микрочастиц полимолочной кислоты (ПМК), полистирола (ПС) и композитных
ПМК/ПС микрочастиц, приготовленных методом экстракции растворителя из
эмульсии.
Исследование влияния ряда параметров (природа эмульгатора, вязкость раствора, скорость перемешивания, молекулярно-массовое распределение полимера) на размер микрочастиц и их распределение по размерам;
Изучение влияния межфазного натяжения на характеристики получаемых частиц;
-Изучение структуры композитных микрочастиц ПМК/ПС, полученных методом экстракции растворителя из эмульсии.
2. Изучение влияния использования смеси высокомолекулярной и
олигомерной ПМК на характеристики микрочастиц ПМК и эффективность
загрузки рифампицина в них.
- Влияние концентрации исходных веществ и природы растворителя на
загрузку рифампицина в микрочастицы;
- Олигомерная ПМК как агент совместимости рифампицина и
высокомолекулярной ПМК и ее влияние на загрузку рифампицина;
- Изучение высвобождения рифампицина из микрочастиц и влияние
олигомерной ПМК на профиль высвобождения
3. Разработка нового подхода к синтезу наночастиц ПС: комбинированный метод наноосаждения-миниэмульсионной полимеризации.
- Изучение влияния ряда параметров таких, как присутствие олигомерной
ПМК, концентрация стирола, природа инициатора и соотношения органической
и водной фазы на характеристики наночастиц, получаемых методом
наноосаждения – миниэмульсионной полимеризации;
- Загрузка рифампицина в наночастицы ПС, полученных методом
наноосаждении – миниэмульсионной полимеризаций.
Научная новизна
Сформулированные в работе проблемы и вытекающие из них задачи, а также полученные результаты имеют комплекс элементов новизны, отличающих настоящую работу от многочисленных опубликованных в литературе данных:
-
Изучены зависимости размера и распределения по размерам (РПР) микрочастиц полимолочной кислоты и полистирола, полученных методом испарения растворителя из эмульсии при одинаковых условиях приготовления. Впервые показано, что РПР частиц полистирола (полимодальное) существенно отличается от РПР частиц полимолочной кислоты (унимодальное), но не зависит от ММР образцов полистирола.
-
Впервые для получения загруженных рифампицином микрочастиц полимолочной кислоты были использованы смеси высокомолекулярной и олигомерной полимолочной кислоты, при этом последняя играла роль агента совместимости, увеличивая совместимость рифампицина с полимерной матрицей за счет образования водородных и ионных связей. При этом удалось получить образцы с эффективностью загрузки 80% и контролируемым профилем высвобождения препарата.
-
Впервые для получения исходной миниэмульсии стирола для полимеризации был использован энергонезатратный метод наноосаждения (метод замещения растворителя); были получены полимерные наночастицы с контролируемым размером
4. Впервые в методе наноосаждения-миниэмульсионной полимеризации были
использованы добавки олигомерной полимолочной кислоты, играющей роль агента
подавления Оствальдовского созревания, что увеличивало стабильность эмульсии и
выход реакции.
Практическая значимость
- Разработан подход, позволяющий контролировать степень загрузки
лекарственного вещества в микрочастицы за счет химического взаимодействия с
полимерной матрицей.
- Отработаны условия и принципы контролируемого выделения рифампицина из
микрочастиц.
- Разработан подход к получению исходной миниэмульсии стирола для последующей полимеризации, требующий минимальных затрат труда и энергии для синтеза наночастиц контролируемого размера.
Положения, выносимые на защиту
1. Влияние химической структуры полимерного материала для изготовления
микрочастиц методом экстракции растворителя из эмульсии на их характеристики:
размер, распределение по размерам, морфологию поверхности, агрегативную
устойчивость, на примере сопоставления полистирола и полимолочной кислоты.
2. Олигомерная полимолочная кислота в качестве эффективного агента
совместимости рифампицина с полимерной матрицей высокомолекулярной
полимолочной кислоты при получении загруженных рифампицином микрочастиц
методом испарения растворителя из эмульсии.
3. Новый подход к получению узкодисперсных нано- и микрочастиц полистирола,
основанный на получении первичной миниэмульсии стирола методом замещения
растворителя (наноосаждения).
4. Олигомерная полимолочная кислота в качестве эффективного средства уменьшения Оствальдоваского созревания крупных капель.
Обоснованность и достоверность полученных результатов.
Обоснованность и достоверность полученных в работе результатов обеспечивается
высоким уровнем оборудования и инструментов, комбинированием различных
методов исследования, корректным планированием и многократным
воспроизведением экспериментов, корреляцией полученных результатов с литературными данными.
Личный вклад автора состоит в непосредственном получении экспериментальных данных, выработке методологии исследования и интерпретации полученных результатов, а также в активном участии в формулировке цели и задач данной работы.
Апробация работы. По результатам проведенных исследований опубликованы 3 статьи в изданиях, входящих в наукометрические базы данных РИНЦ, Scopus, Web of Science. По материалам диссертации опубликованы тезисы 4 докладов на научных конференциях.
Объём и структура работы
Работа состоит из введения, 3 глав (обзор литературы, экспериментальная часть,
результаты и их обсуждение), заключения, выводов, списка цитируемой литературы
(210 наименование) и списка сокращений. Литературный обзор состоит из 7 частей,
включая:1--Введение, 2-Исходные материалы для получения полимерных
микрочастиц, 3-Основные методы приготовления полимерных нано- и микрочастиц,
загруженных активными веществами, 4-Определение эффективности
инкапсулирования, 5-Факторы, влияющие на скорость высвобождения лекарства, 6-Деградация полимера, 7-Физико-химические методы изучения деградации полимеров. Работа изложена на 136 страницах, содержит 54 рисунка и 15 таблиц.
Получение полимерных микро- и наночастиц методом испарения растворителя из эмульсии
Метод испарения растворителя из эмульсии является первым методом, который был использован для получения микро- и наночастиц из уже синтезированных полимеров [87]. В этом методе в качестве растворителя обычно используются дихлорметан или хлороформ. Превращение эмульсии в суспензию происходит в результате диффузии растворителя через непрерывную фазу эмульсии и его испарения из раствора [88, 89]. В случае загрузки гидрофильных веществ, таких, как белки, используется подход двойной эмульсии – испарения растворителя [90].
Iosif Rosca с соавторами детально изучали механизм образования микрочастиц методом одинарной и двойной эмульсии – испарения растворителя из эмульсии [91]. Они проследили образование микрочастиц сополимера молочной и гликолевой кислоты (ПЛГК) при испарении растворителя из капель раствора ПЛГА в дихлорметане (ДХМ) под микроскопом. Первоначальные микрокапли раствора ПЛГА/ДХМ и конечные микрочастицы показаны на рисунке 15.
Stphanie Desgouilles и коллеги также широко исследовали механизм образования наночастиц ПМК и этилцеллюлозы методом испарения растворителя из эмульсии [92]. Их исследование было проведено на основе изменения поверхностного заряда и среднего размера капель и наночастиц в процессе испарения растворителя из эмульсии. Они выбрали несколько полимеров, таких как этилцеллюлоза (EC) с разной молекулярной массой, ацетилцеллюлоза и ацетобутират целлюлозы и приготовили изовязкие растворы из этих полимеров в этилацетате.
После эмульгирования этих растворов в насыщенной этилацетатом воде, выпарили растворитель из эмульсии на роторном испарителе, проводили отбор образцов в течение 120 мин и анализировали эти образцы.
Было показано, что для определённого полимера, при условии изовязкости, средний размер капель не зависит от молекулярной массы полимера. Однако природа полимера сильно влияет на средний размер капель. Так что средний размер капель раствора ПМК/этилацетат был значительно больше, чем средний размер капель этилцеллюлозы (рисунок 16).
Поскольку значение гидродинамического объёма (Rh3) для макромолекул ПМК было значительно меньше, чем для этилцеллюлозы (при почти одинаковой молекулярной массе), это означает, что структура макромолекул ПМК является более компактной. Авторы объяснили, что разрыв капли раствора ПМК в процессе образования эмульсии происходит сложнее, и поэтому размер капли эмульсии для раствора ПМК увеличивается.
Был также исследован механизм превращения капель раствора полимера в полимерные наночастицы в ходе испарения этилацетата. Для этого было определено изменение размера и дзета-потенциала капли эмульсии в ходе образования наночастиц.
Как было показано на рисунке 17 в случае этилцеллюлозы в течение начальных 30 минут размер наночастиц значительно уменьшался, а потом увеличивался и достигал постоянной величины. Однако, диаметр наночастиц ПМК постоянно уменьшался, и, наконец, достигал размера 147 нм.
Анализ дзета-потенциала также показал значительные различия между ПМК и этилцеллюлозой. Дзета-потенциал наночастиц этилцеллюлозы в течение 30 минут с начала испарения этилацетата был -58±10 мв, потом в течение 35-80 минут стремился к нулю и потом опять вернулся в районе -60 мв. В случае ПМК такого явления не было обнаружено, и дзета-потенциал наночастиц ПМК с начала до конца процесса испарения был постоянным со значением -67±10 мВ.
На основе вышеуказанных фактов авторы предполагали, что увеличение размера и дзета-потенциала наночастиц этилцеллюлозы в промежуточном времени (35-80 мин), связано с временным истощением додецилсульфат (ДДС) натрия на поверхности капли эмульсии и протеканием агломерации. Такого явления не происходит для наночастиц ПМК, и растворитель испаряется прямо из капли без агломерации, рисунок 18.
На основе этих данных было показано, что в методе испарения растворителя из эмульсии, равновесные конформации полимерных цепей в растворителе сильно влияют на механизм образования полимерных наночастиц. Другим словам, механизм образования и структура наночастиц, полученных методом испарения растворителя из эмульсии, определяется природой полимера и поведением полимера в растворе.
Исходные материалы и реагенты
Два вида ПС со следующими характеристиками были использованы: ПС1 (Мn= 74000 и молекулярно-массовое распределение (ММР) = Мw/Мn = 4.6, полученный свободно-радикальной полимеризацией стирола), ПС2 любезно предоставлен профессором Л.В. Виноградовой (ИВС РАН) (Мn= 66000 и ММР = 1,18, полученный анионной полимеризацией стирола) D, L-лактид (3 ,6-диметил-1,4-диоксан-2,5-дион)
Синтезировали из D,L-молочной кислоты (дальше в пункте 2.1.1., стр. 62 подробно объяснено) перекристаллизовывали из этилацетата, затем из бензола, высушили в вакуумном эксикаторе над парафиновой стружкой.
Додецилсульфат натрия (ДДС) Merck, Германия, использовали без предварительной очистки. 11-аминоундекановая кислота (ACROS organic, США), Т.пл. 188-191.
Акрилоил хлорид (Мерк, Германия) Акрилоиламиноундеканоат натрия (ААУ-Na+) Полиакрилоиламиноундеканоат натрия (ПААУ-Na+) (Мw=8000, ММР=1.2). Получали по разработанной ранее методике полимеризацией мономера ААУ-Na+ [188].
Лактат цинка, (Zn(Lact)2), [CH3CH(OH)COO]2Zn Фирма «Sigma Aldrich» использовали без предварительной очистки. Динитрилазо-бис-изомасляной кислоты, (ДАК) Перекристаллизовали из метанола, хранили в холодильнике при температуре +4С.
Пероксодисульфат калия, (K2S2O8) Перекристаллизовали из воды, промыли этанолом, высушили при 20 С на воздухе, затем в вакууме. Хранили в холодильнике при температуре +4 С. (ПВС),
Поливиниловый спирт, ПВС (фирма JAPAN VAM& POVAL) с Мn = 80000 и 87 – 89 % степень гидролиза.
Хлороформ Фирма «Вектон», перегоняли над P2O5 при атмосферном давлении (Ткип=61С), хранили в холодильнике.
Дихлорметан (ДХМ) Фирма «Вектон», перегоняли над CaCl2 при атмосферном давлении (Ткип = 40С).
Бензол Бензол, фирма «Вектон», перегоняли над натрием при атмосферном давлении (Ткип=80С).
Этилацетат Фирма «Вектон», перегоняли над CaCl2 при атмосферном давлении (Ткип=76,5С).
Этанол, н-пропанол, н-бутанол: Спирты фирмы «Вектон», перед использованием перегоняли при атмосфером довлении. Этанол – (Ткип= 78.2 С), н-пропанол – (Ткип= 97 С), н-бутанол – (Ткип= 117.7 С).
Рифампицин, (РИФ) Фирма «Sigma Aldrich», использовали без предварительной очистки.
Измерение и анализ межфазного натяжения на границе раздела двух фаз
Роль эмульгаторов в образовании полимерных микрочастиц методом экстракции растворителя из эмульсии реализуется за счет способности ПАВ, даже в незначительных концентрациях, понижать межфазное натяжение на границе раздела фаз. Кроме эмульгатора, на значения межфазного натяжения влияет и полимерная составляющая четырёхкомпонентной (вода, ДХМ, ПАВ, полимер) системы. Поэтому рассмотрение влияния всех компонентов на состояние системы представляет определенный интерес с точки зрения формирования и дальнейшего поведения эмульсии. Работ такого рода в литературе не было найдено.
В качестве точки отсчета было принято значение межфазного натяжения на границе раздела двух растворителей – воды и ДХМ. Далее были определены концентрационные зависимости для каждого эмульгатора на границе растворов ПАВ в системе вода–ДХМ. Кроме того, были определены значения межфазного натяжения на границе раствор полимера в ДХМ и вода и в реальных четырехкомпонентных системах, а также зависимости изменения межфазного натяжения во времени.
Измерение межфазного натяжения на границе раздела двух фаз было произведено методом анализа профиля капли, находящейся в гравитационном поле.
Первоначально были получены результаты для системы ДХМ-вода (все измерения проводились с насыщенным водой ДХМ), затем было исследовано влияние ДДС, ААУ-Na+ и ПААУ-Na+ на значение межфазного натяжения на границе раздела двух фаз: органической (ДХМ) и водной.
Поверхностное натяжение на границе раздела двух фаз дихлорметан–вода было в среднем 28 мН/м как показано на рисунке 34. Этот результат согласуется с литературными данными [194].
Была исследована величина межфазного натяжения для системы ДХМ–вода с ААУ-Na+ и ДДС с весовыми концентрациями 0,01%, 0,05%, 0,1% в водной среде. На рисунках 35 и 36 видно, что межфазное натяжение в обоих случаях уменьшается с повышением концентрации ПАВ, но ДДС является более активным.
Далее было исследовано влияние природы полимеров (ПС1 и ПМК1) на межфазное натяжение на границе раздела двух фаз ДХМ-вода. Зависимость межфазного натяжения от времени представлена на рисунке 37.Из данных рисунка 37 видно, что полимеры сами по себе в отсутствие дополнительных ПАВ снижают межфазное натяжение на границе вода – дихлорметан по сравнению с той же системой, но без полимеров. При этом для полистирола эффект снижения межфазного натяжения выражен незначительно сильнее.
Как видно из данных таблицы 6, ААУ-Na+ И ПААУ- Na+ по сравнению с ДДС являются намного менее активными в снижении межфазного натяжения (особенно в случае раствора полимеров). Значительное отличие активности ДДС и (П)ААУ-Na+ в снижении межфазного натяжения может быть отнесено к отличию их индексов гидрофильно - лиофильного баланса (HLB) по Гриффину.
Следует отметить, что, когда ДДС был использован для получения микрочастиц, в случае ПМК 96% и в случае ПС 87% из исходного полимера превратились в микрочастицы (таблица 7). Но с другими используемыми эмульгаторами часть исходного полимера не превратилась в микрочастицы и кроме микрочастиц ещё наблюдались большие агрегаты. В случае ПС, выход микрочастиц был значительно меньше чем выход микрочастиц ПМК
Для сравнения размера частиц и получения численных значений РПР, приведенных в таблице 7, был использован общепринятый для лазерного светорассеяния метод расчета с использованием параметров D10, D50 и D90, которые соответствуют диаметрам частиц для 10, 50 и 90% объема частиц на кривые распределения.
На основе этих данных, при одинаковых условиях получения микрочастиц РПР зависит от природы полимера. Несмотря на различия в активности ПАВ, на основании результатов ЛСР можно сказать, что в случае ПМК природа используемых эмульгаторов сильно не влияла на размер и распределение по размерам микрочастиц. Но для ПС можно отметить, что применение ДДС приводит к частицам большего размера. Для ПМК РПР получается более узким чем ПС.
Все исследования, описанные выше, проводили для частиц, полученных при скорости перемешивания эмульсии равной 10000 об/мин. На рисунке 38 показано влияние скорости перемешивания на размеры частиц. В этих опытах использовали ДДС.
Видно, что в результате изменения скорости перемешивания средний размер и РПР микрочастиц ПМК и ПС изменились разительно. Таким образом, скорость перемешивания оказалась самым важным параметром, влияющим на характеристики микрочастиц ПС и ПМК. С повышением скорости перемешивания размер микрочастиц значительно уменьшается как ПМК, так и для ПС.
Загрузка рифампицина в наночастицы ПС, получаемые методом наноосаждения-миниэмульсионной полимеризации
Была изучена возможность применения предлагаемого подхода для загрузки рифампицина (в качестве модельного вещества) в наночастицах. Для этого растворили рифампицин вместе со стиролом и о-ПМК в спирте и синтезировали наночастицы методом нано-осаждения-миниэмульсионной полимеризации. В таблице 15 представлены условия синтеза и влияние инициатора, спирта и о-ПМК на характеристики наночастиц.
Как видно, когда в качестве инициатора был использован персульфат калия, полимеризация не прошла и наночастицы не получились. На самом деле рифампицин в этом случае играл роль ингибитора. Однако с ДАК полимеризация благополучно прошла и рифампицин независимо от количества о-ПМК с высокой эффективностью загрузился в наночастицы. Этот факт можно отнести к различию между механизмом инициирования для K2S2O8 и ДАК. Диссоциация K2S2O8 происходит в водной фазе, где концентрация рифампицина превышает концентрацию стирола примерно на один порядок величины (растворимость рифампицина в воде = 2,5 мг/мл при рН 7,3 при 25 С и растворимость стирола при таких условиях = 0,3 мг/мл). Поскольку молекула рифампицина содержит фенольные группы, подобные гидрохиноновым, она способна к реакции с зарождающимися свободными радикалами и ингибирует полимеризацию. В случае ДАК диссоциация преимущественно происходит в каплях стирол-ПМК рифампицин, где концентрация стирола намного выше, чем рифампицина, поэтому реакции инициирования и роста цепи являются более предпочтительными по сравнению с ингибированием. Далее будем обсуждать только результаты опытов с ДАК. Таким образом, в случае K2S2O8, реакции ингибирования происходит с более высокой скоростью, и выход получается низкий.
Рассмотрим влияние о-ПМК на характеристики наночастиц и результат загрузки. Рифампицин независимо от количества о-ПМК с высокой эффективностью (более 80%) загрузился в наночастицы. Увеличение количества о-ПМК в 2 раза не оказало влияния на выход полимеризации. Самый высокий выход (78%) был в опыте с 5% о-ПМК при применении бутанола. С увеличением количества о-ПМК растет средний размер частиц (110125151 для пропанола и уширяется РПР. РПР в опытах с рифампицином значительно шире, чем без него (сравнивая данные таблиц 13 и 14), и изменяется в среднем от 0.6 до 1.4. Как и в опытах без рифампицина замещение н-пропанола н-бутанолом значительно уменьшало размер наночастиц - средний размер наночастиц при 5% о-ПМК уменьшался с 125 до 70 нм (таблица 14, ряды 3 и 5). Результаты измерения дзета-потенциала подтверждают стабильность систем. Численные значения практически не зависят от количества о-ПМК и природы спирта.
Однако на основе СЭМ изображения (рисунок 43), о-ПМК значительно уменьшал агломерацию наночастиц после высушивания.