Введение к работе
Актуальность проблемы.
Одной из наиболее важных проблем, связанных с управлением сложными химическими и биохимическими процессами, является избирательное концентрирование одного растворенного соединения из сложных многокомпонентных растворов. К таким соединениям могут относиться катализатор, исходный реагент или продукт реакции, удаление которых может изменить скорость реакции или даже ее направление. Частным и наиболее слоншым случаем указанной проблемы является направленный транспорт лекарств - концентрирование лекарственного вещества в определенном органе-мишени живого организма. Необходимость решения этой задачи определяется, во-первых, экономическими соображениями, поскольку в условиях обычного терапевтического применения до 90 лекарства не попадает в очаг поражения, а, во-вторых, тем обстоятельством, что многие высокоактивные препараты, такие как ферменты, цитостатики и т.д., токсичны по отношению к здоровым тканям.
Несмотря на то. что к настоящему времени предложено достаточно много конкретных систем для направленного транспорта, до сих пор отсутствуют универсальные и простые подходы к решению этой проблемы.
Постановка задачи.
В основе большинства подходов к созданию препаратов направленного действия лежит совместная иммобилизация на водорастворимом полимере-носителе активного начала и молекулы-вектора, специфически связывающейся с пораненным органом. Концентрирование препарата может Сыть достигнуто также с использованием внешнего магнитного поля; при этом лекарственное вещество иммобилизуют на носителе, обладающем ферромагнитными свойствами.
В качестве движущей силы процесса транспорта лекарства к пораженному органу представляется перспективным использование термоактивации,, поскольку, во-первых, в очагах воспаления нередко наблюдаем , локальное повышение температуры, а, во-вторых, почти всегда существует возможность нагревания пораженного органа и принудительный транспорт в него лекарственного вещества.
В этой связи целью работы явился поиск общего подхода к созданию универсальной системы направленного транспорта различных веществ и лекарственных препаратов на основе термочувствительных систем полимер-растворитель, имеющих нижнюю критическую температуру смешения (НКТС).
В качестве таких систем в работе использованы водорастворимые сополимеры на основе N-изопропилакриламида и N.N-диэтилакриламида, гомополимеры которых имеют НКТС в физиологической области температур, а в качестве модельных транспортируемых соединений выбраны протеолитичесний фермент тртсин и пероксидаза хрена. Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:
-
Синтезировать ряд сополимеров N-алкилзамещенных ак-риламидов и изучить их поведение в области температур, лежащих выше и ниже НКТС.
-
Разработать методы активации сополимеров введением в их состав реакционноспособных групп,'. с помощью которых молекулы транспортируемых веществ могут быть ковалентно связаны с носителем.
-
Изучить физико-химические свойства модифицированных сополимеров и их физиологическую активность.
4.Выявить особенности процесса направленного термоактивированного транспорта с использованием синтезированных полимерных систем в условиях фазового расслоения. Научная новизна и практическая ценность работы.
Предложен и экспериментально проверен новый подход к .термоактивированному транспорту химических агентов и физиологически активных соединений, заключающийся в иммобилизации этих веществ на водорастворимых полимерах с НКТС и нагревании места локализации выше критической температуры. В работе впервые синтезирован ряд активированных сополимеров на основе N-алкилзамещенных акриламидов и осуществлена ковалентная иммобилизация физиологически активных соединений на этих со-; полимерах. Показано, что изученные макромолекулярные системы способны к скачкообразному изменению конформации и плотности полимерных клубков в области НКТС. При этом характер изменения физиологической активности синтезированных систем определяется природой иммобилизованного соединения.
Автор защищает:
-закономерности процессов получения и активации водорастворимых сополимеров на основе ы-алкилзамещенных акрил-амидов с НКТС в области физиологических температур;
-обнаруженные зависимости физиологической активности иммобилизованных соединений ог температуры и химического строения полимера-носителя;
-новый подход к созданию систем направленного транспорта лекарственных препаратов и других химических соединений.
Апробация работы. Отдельные результаты работы были доложены на IX Всесоюзном симпозиуме "Синтетические полимеры медицинского назначения" (Звенигород, 1991), I Международной конференции "Современные подходы к разработке эффективых перевязочных средств и полимерных имплантатов" (Москва, 1992) и Юбилейной научной сессии, посвященной 60-летию основания Института нефтехимического синтеза им.А.В.Топчиева РАН (Москва, 1994).
Публикации. По материалам диссертации получено два положительных решения по заявкам на выдачу патентов Российской Федерации, опубликовано 3 статьи и 3 тезисов докладов.
Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, экспериментальной части, результатов исследования и их обсуждения, выводов и списка цитированной литературы. __