Введение к работе
Актуальность проблемы. Твердофазный синтез органических соединений позволяет получать и модифицировать широкий спектр веществ в условиях их пластического течения под действием давления и сдвиговых напряжений. Пластическая деформация компонентов реакционной смеси способствует эффективному перемешиванию на молекулярном уровне, а возникающие в процессе деформирования активные центры обеспечивают протекание химических реакций. Возможность исключить в процессе синтеза применение растворителей и катализаторов определяет высокие экономические и экологические показатели метода, а отсутствие токсичных реагентов в полученных материалах важно для синтеза и модифицирования полимеров медицинского назначения. Исследования твердофазного синтеза производных полисахаридов, в т.ч. хитина и продукта его дезацетилирования - хитозана, показали перспективность данного подхода. Благодаря биосовместимости и другим ценным свойствам, эти природные полимеры широко применяются в медицине в качестве систем доставки лекарств и материалов для регенеративной медицины. Химическое модифицирование хитозана, включающее прививку на него различных синтетических полимеров, приводит к улучшению его растворимости, повышению механических характеристик изделий и способствует проявлению новых биологических свойств. Однако модифицирование природных полимеров по классическим технологиям является трудоемким и высокозатратным процессом, осложненным их малой растворимостью в большинстве традиционных растворителей и высокой температурой плавления полисахаридов, превышающей температуру разложения. Литературный поиск показал, что одним из перспективных направлений модифицирования хитозана является прививка на него цепей алифатических сложных полиэфиров различной длины путем взаимодействия с мономерными и полимерными гидроксикарбоновыми кислотами. Таким образом, исследование возможностей твердофазного синтеза в получении производных и привитых сополимеров хитозана с мономерными и полимерными гидроксикарбоновыми кислотами является актуальной задачей, а ее успешное решение позволит получать нетоксичные материалы с широким спектром новых практически значимых свойств.
Целью настоящей работы является разработка и оптимизация синтеза новых производных хитозана и его привитых сополимеров методом твердофазной реакционной экструзии при совместном деформировании с мономерными и полимерными гидроксикарбоновыми кислотами, комплексное исследование их структуры и свойств, а также оценка возможности применения различных форм матриксов для регенеративной медицины на основе модифицированного хитозана. Для достижения цели предстояло решить следующие задачи:
-
Исследовать механизмы взаимодействия хитозана с гидроксикарбоновыми кислотами в условиях твердофазного синтеза на примере модельных объектов - 2,2-бис-(гидроксиметил)пропионовой кислоты и Ь,В-лактида;
-
Изучить влияние условий твердофазного синтеза на структуру и свойства ацилированных производных хитозана;
-
Осуществить прививку на хитозан высокомолекулярных сложных полиэфиров поли(Ь,Ь-лактида) и поли(лактид-со-гликолида), исследовать структуру, физико-химические и физико-механические свойства продуктов;
-
Показать возможность создания различных форм матриксов для тканевой инженерии (пленки, волокна, макропористые системы, сферические микрочастицы) из синтезированных производных и привитых сополимеров хитозана.
Научная новизна. Получены новые полимерные соли и N-ацилированные производные хитозана при его взаимодействии с 2,2-бис- (гидроксиметил)пропионовой кислотой (БГМПК). Исследовано влияние соотношения компонентов и температуры синтеза на выход и структуру целевых продуктов. Впервые исследован механизм взаимодействия хитозана с димером молочной кислоты Ь,Э-лактидом в условиях твердофазного сдвигового деформирования и изучена структура и свойства полученных продуктов. Показано, что в процессе реакционного смешения твердых компонентов в выбранных условиях проведения процесса происходит прививка олигомерных цепей лактида на хитозан в результате реакций аминолиза и алкоголиза сложноэфирных связей дилактона. Полученные бифильные производные растворяются в водных средах и равномерно набухают в органических. Методом твердофазного синтеза впервые получены сополимеры хитозана с высокомолекулярными сложными полиэфирами поли(Ь^-лактидом и поли(лактид-со-гликолидом), обладающие амфифильными свойствами и способные к образованию стабильных микро- и нанодисперсий в органических растворителях.
Практическая значимость работы. Синтезированные производные
хитозана и его привитые сополимеры с полиэфирами обладают улучшенной
растворимостью в водных и органических средах и могут быть использованы
для получения различных форм матриксов для регенеративной медицины с
применением технологий, переработка по которым невозможна для исходного
хитозана. На основе водорастворимых производных хитозана с БГМПК и L,D-
лактидом сформованы термически сшитые макропористые гидрогели.
Методами сухого формования и горячего прессования получены пленочные
материалы из водорастворимых производных хитозана и его сополимеров с
полиэфирами, обладающие повышенными механическими характеристиками
по сравнению с гомополимерами; исследованы их структура и свойства.
Методом электроформования получены биосовместимые микро- и нановолокна
из сополимеров хитозана и полилактида, в т.ч. модифицированных желатином.
Благодаря амфифильной природе синтезированных сополимеров методом
эмульсионного диспергирования впервые удалось получить сферические
микрочастицы без использования эмульгатора в водной фазе. Проведены
исследования морфологии поверхности и структуры объема, механические
испытания. Исследования in vitro ферментативного гидролиза и
биосовместимости с клеточной линией фибробластов мыши L929 показали
перспективность разработанных материалов биомедицинского назначения для создания матриксов с контролируемой скоростью биодеградации.
Апробация работы. Основные результаты работы были доложены автором на Х и ХІ Международных конференциях "Современные перспективы в исследовании хитина и хитозана" (Нижний Новгород, Россия, 2010 и Мурманск, Россия, 2012); XVIII и XX International Conferences on Bioencapsulation (Portugal 2010, Canada 2012); Пятой Всероссийской Каргинской конференции «Полимеры-2010» (Москва, Россия, 2010); IV International Conference on Multi-Component Reactions and Related Chemistry (Ekaterinburg, Russia, 2009); European Live Science Summit "BioMedica-2012" (Liege, Belgium, 2012); 1st, 2nd and 3rd Russian-Hellenic Symposium "Biomaterials and bionanomaterials: Recent Advances and Safety - Toxicology issues" (Heraklion, Crete-Greece, 2010, 2011, 2012); XIII and XIV Annual Conferences "YUCOMAT" (Herceg-Novi, Montenegro, 2011, 2012); VI и VII International conference on Mechanochemistry and mechanical alloying "INCOME 2011" (Herceg-Novi, Montenegro, 2011 и Jamshedpur, India, 2009); III International Conference Fundamental Bases of Mechanochemical Technologies, (Novosibirsk, Russia, 2009); "Polymerfest" (Palermo, Italy, 2009).
Связь работы с научными программами. Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ (гранты №07-03-00812 и 10-03-01022), ОХНМ РАН (программа 3 ОХ) и Университета г. Льеж (Бельгия).
Публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано 36 печатных работ, в том числе 5 статей из списка журналов, рекомендованных ВАК РФ.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части, результатов и их обсуждения, выводов и списка цитируемой литературы из 137 наименований. Работа изложена на 140 страницах машинописного текста, содержит 32 рисунка и 16 таблиц.
