Введение к работе
Актуальность темы. В начале XXI века человечество
вступило в так называемую постгеномную эру. Определен код
генома человека и многих других биологических видов.
Современные биотехнологии позволяют наблюдать за
молекулярно-биологическими процессами, происходящими
под контролем генетических механизмов в клетке. Для
обработки оцифрованных данных экспериментов применяется
вычислительная техника. Математическое моделирование
молекулярно-генетических систем становится важной
компонентой исследования. Результаты моделирования имеют
фундаментальное теоретическое значение, позволяют
сэкономить ресурсы на постановке дорогостоящих
экспериментов, численно описать механизмы
функционирования систем. Характерной особенностью задач молекулярной биологии в математической постановке является сложность их формулировок и исследования, поэтому возникает необходимость в разработке методологии моделирования молекулярно-генетических систем.
Молекулярно-генетические системы представляют собой совокупность взаимодействующих молекул, реализующих тот или иной процесс в клетке. Основные участники процессов молекулы-полимеры (ДНК, РНК, белки), как правило, синтезируются самой клеткой в результате цепочек физико-химических реакций. Возникает проблема описания динамики многостадийного синтеза вещества. С одной стороны, учёт деталей протекания реакций на промежуточных стадиях необходим для адекватного описания динамики концентрации продукта синтеза и динамики молекулярно-генетической системы, с другой стороны, учёт всех стадий приводит к сверхбольшим системам уравнений.
Цель работы и задачи исследования. В работе была сформулирована в математических терминах гипотеза (Лихошвай В.А.) о взаимосвязи иерархических уровней в модели многостадийного синтеза вещества. В частном случае гипотеза получила строгое математическое обоснование. Была доказана теорема (Демиденко Г.В.) о предельном переходе от системы дифференциальных уравнений, описывающей процесс синтеза вещества с учётом промежуточных стадий, с ростом размерности системы, к одному уравнению с запаздывающим аргументом относительно продукта синтеза без учёта промежуточных стадий . Указанная работа открыла возможность изучения предельных переходов в моделях многостадийного синтеза вещества.
Целью данной диссертационной работы является изучение свойств моделей синтеза вещества, учитывающих обратимость, стоки и нелинейность на промежуточных стадиях синтеза. В качестве нелинейных функций, описывающих скорости перехода между стадиями и регуляторные связи, были взяты функции, принадлежащие классу функций Хилла . Основное внимание здесь уделяется поиску условий, при которых имеет место предельный переход к уравнению с запаздывающим аргументом. В связи с этим были рассмотрены следующие задачи.
Исследовать свойства автономной системы уравнений, представляющей так называемую «почти линейную» модель синтеза с учетом обратимости реакций и стоков при большом числе промежуточных стадий с линейными функциями скоростей перехода между стадиями. Система имеет вид:
'Лихошвай, В. А. Моделирование уравнением с запаздывающим аргументом многостадийного синтеза без ветвления / В. А. Лихошвай, С. И. Фадеев, Г. В. Демиденко, Ю. Г. Матушкин // Сиб. журн. индустр. математики. - 2004. - Т. 7. - № 1(17). - С. 73-94.
2>Likhoshvai, V. A. Generalized Hill function method for modeling molecular processes I V. Likhoshvai, A. Ratushny II J. of bioinformatics and computational biol. - 2007. - V. 5. - No 2(b). - P. 521-531.
dx, і ч n -1 n -1
-7- =/^J Xi + X2 - *1>
— = (^,--1-^) (^-^+1)-^,-. / = 2,3,...,/-2, (1)
a? Tj т2
i+ — \Xn-2 Xn-\>
at Tj t2
dxn n-\
~t= Хп-1-вХп>
(It Tj
где x., / = 1,2,. ..,w-l - концентрации веществ на промежуточных стадиях, хп - концентрация продукта синтеза, f(xn) - функция инициации синтеза принадлежит классу функций Хилла и имеет вид
/Ы = -^—, а>0,р>0,у>1, (2)
Tj > 0 - среднее время прямого процесса, т2 > 0 - среднее время обратного процесса, со > О - сток, в > О -интенсивность утилизации продукта синтеза.
Обосновать предельный переход в уравнениях «почти линейной» модели синтеза (1) к уравнению с запаздывающим аргументом, описывающему распределение продукта синтеза
^P-=e-f(y(t-T))-ey(t), t>r, т = ^^, (3) с учётом влияния начальных данных.
Рассмотреть обобщение предельного перехода на случай многоэтапного многостадийного синтеза, в котором на каждом из этапов скорости прямого, обратного процессов и стоков одинаковы, а между этапами могут различаться. С учётом обозначений
т} - количество стадий на этапе j = 1,2,...,N,
т1 +т2 +.. mN =п-\,
п-\
п-\
>=^Г> 1і=Тт»
система имеет следующий вид. Уравнения 1-го этапа:
dxx dt
f(Xn)~ 0і! +l)Xl+SlX.
dxt dt
7 = ^,-1 - (kl + Sl + і)Хг + S1X,
/ = 2,3,...,^-1,
+1'
(4i)
hxm-i - (К +si+ i)xm, + 52xm,+i;
dx„
dt Уравнения у -го этапа, j = 2,3,..., N -1
dx,
=*,_,*, -(^. +5; + fi);.)x, +sjXl
1 Й?Ґ г =
dx,
у_
.. dt
— --bjx,^ ~(к} +s}. +co)x +s}.x,
7 = 2,3,...,да; -1,
k]X -(k] +S] +й);> +s;+1x ;
(42)
Уравнения N -го этапа:
V1+1
-KAf_1X/^_i (KN + SN + Од, )^;ж1+1 + SNXlN_1+2 >
l„,+i
: M/„_,+!-l - (^ + SN + аы)Х1„^г + %*
'v-l +2+1 '
z = 2,3,...,/%-1,
—7^ = M„-2 - (^ + SN+N K-l, ufx„
K^n-l-^n-
(4з)
Разработать алгоритм для численного исследования свойств нелинейной модели синтеза с учетом обратимости и стоков с нелинейными функциями скоростей перехода между стадиями:
П-\ Xj п -1 х2
dx
-о X,
Tj l + pXjCT т2 1 + pXj dx, и -1 , X
х, п-\ X,
Ч:
-^-)-0*,-,
-, ^,..., #
й?ґ Tj \ + рх_х \ + рх т2 \ + рх 1 + рхгс+1
/=2,3,...,и-2, (5)
Jxn ч и-1 , х„
(
v-У
Х„-1 ч И"! Хп-1
dt Tj 1 + рх^_2 1 + рд.! т2 1 + рх^ч
15)1,
и-1
dxn _п-\ х;
ufe Tj 1 + р хап_х
где р > 0, сг > 0 - параметры нелинейности.
Организовать численный эксперимент для проверки гипотезы о существовании предельного перехода в уравнениях нелинейной модели (5) к уравнению с запаздывающим аргументом (3) в описании распределения продукта синтеза.
Научная новизна.
1) Доказано, что последняя компонента вектора решения
системы уравнений «почти линейной» модели синтеза (1)
сходится с ростом размерности системы п к решению
уравнения с запаздывающим аргументом (3), если скорость
прямого процесса выше скорости обратного. Найдена
формула для запаздывания
2) Исследованы свойства стационарных решений
уравнений «почти линейной» модели синтеза (1) с учётом (2).
В рамках численного эксперимента определены области
параметров, в которых решение выходит на стационарное
решение и области параметров, в которых возникают
автоколебания. При этом существенную роль при
определении областей играют стоки.
3) Дано обобщение теоремы о предельном переходе на
случай моделирования многоэтапного многостадийного
синтеза (4). Доказано, что предельный переход сохраняется,
если условие превалирования скорости прямого процесса над
скоростью обратного нарушается лишь для ограниченного
числа промежуточных стадий на каких-либо этапах. Найдена
формула для запаздывания.
4) Разработан экономичный численный метод
интегрирования автономных систем уравнений «почти
линейной» и нелинейной моделей синтеза, позволяющий, в
частности, проводить изучение предельных свойств моделей.
Предложенная разностная схема гарантирует
неотрицательность численного решения.
5) В рамках численного эксперимента проведено
исследование свойств решения задачи Коши для системы
уравнений нелинейной модели (5), (2) большой размерности с
нулевыми начальными данными. Результаты численного
эксперимента свидетельствуют в пользу гипотезы о
существовании предельного перехода к решению уравнения с
запаздывающим аргументом (3), описывающему
распределение продукта синтеза.
Научная и практическая ценность результатов состоит в том, что проведено достаточно полное исследование свойств определенного класса моделей многостадийного синтеза вещества в рамках численного эксперимента. Полученные результаты, в частности, указывают на существование предельного перехода к уравнению с запаздывающим аргументом при описании распределения продукта синтеза. При этом часть результатов имеет обоснование в виде доказательства теорем о равномерной сходимости. Таким образом, специалисты по математическому моделированию биологических процессов получают представление о возможности адекватного описания распределения продукта синтеза уравнением с запаздывающим аргументом в зависимости от параметров модели.
Результаты работы являются вкладом в теорию о взаимосвязи систем обыкновенных дифференциальных уравнений большой размерности и уравнений с запаздывающим аргументом, начало которой было положено в работе . Разработанный математический аппарат применим к описанию моделей синтеза не только в биологии, но и в физике, химии.
'Лихошвай, В. А. Задачи теории функционирования генных сетей / В. А. Лихошвай, Ю. Г. Матушкин, С. И. Фадеев // Сиб. журн. индустр. математики. - 2003. - Т. 6. - № 2 (14). - С. 64-80.
Внедрение результатов работы. Результаты работы применяются при моделировании генных сетей в Институте цитологии и генетики СО РАН.
Апробация работы. Результаты работы были представлены на международных научных конференциях Bioinformatics Genome Regulation Structure: BGRS'06, BGRS'08, BGRS'IO, в г. Новосибирск; на Всероссийской конференции «Математика в приложениях», приуроченной к 80-летию академика Годунова С.К., 2009, г. Новосибирск; на международной конференции «Математическая биология и биоинформатика», 2010, г. Пущино; на Российской конференции «Методы сплайн-функций», посвященной 80-летию со дня рождения Завьялова Ю.С., 2011, г. Новосибирск. Результаты были доложены на ряде семинаров в академических институтах СО РАН.
Публикации. Основные результаты диссертации опубликованы в 10 работах, в том числе в 2-х журналах, рекомендованных ВАК.
Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, четырёх глав, заключения и списка литературы. Нумерация формул и рисунков ведётся отдельно для каждой главы. Список литературы содержит 93 наименования. Диссертация изложена на 172 страницах и проиллюстрирована 40 рисунками.
