Введение к работе
Актуальность темы диссертационного исследования. Актуальность темы диссертационной работы определяется важностью разработки проблемы кинетики клеточных популяций для теории и практики биологии и медицины. Изучение кинетики популяций необходимо для понимания механизмов регенерации тканей и органов, а также для анализа сложных регуляторных процессов поддержания гомеостаза, нарушения которого приводят к патологиям, развивающимся, в частности, при радиационных поражениях и онкогенезе.
Далеко не все аспекты этой важной проблемы решены методами экспериментальной морфологии. Для выяснения многих вопросов представляется целесообразным применение сбалансированного сочетания натурного эксперимента, математического моделирования и численного эксперимента на ЭВМ.
Для изучения сложных регуляторных механизмов поддержания тканевого гомеостаза прекрасной моделью является кишечный эпителий, относящийся к быстро обновляющимся тканевым системам; он интересен как пример клеточной популяции, самообновляющейся на основе общего предшественника -стволовой клетки. Кроме того, клеточная популяция тонкой кишки обладает мощными механизмами защиты от негативных воздействий. К ним относятся: компенсация погибших клеток в ткани благодаря пролиферации; задержка митоза, дающая время для репарации повреждений в клетках (И.Б.Токин, 1994); изменение механизма дифференцирования клеток, направленное на скорейшее восстановление популяции стволовых клеток; увеличение численности клеток, проявляющих клоногенные свойства.
Кишечный эпителий - тканевая система, обладающая свойствами самовосстановления и выхода в стационарное состояние при возмущениях, т.е. свойством целостности и устойчивого самосохранения. Структура и функции кишечною эпителия детально изучены, что облегчает интерпретацию экспериментальных данных. В качестве повреждающего агента чаще всего использовали ионизирующее излучение, однако, механизмы, вовлеченные в процесс репарации после лучевого повреждения, остаются не до конца выясненными.
Настоящее исследование посвящено разработке математической модели популяции эпителия тонкой кишки в нормальном и пертурбационном состоянии. Подбор параметров модели произведен нами на основе полученных к настоящему времени экспериментальных данных (C.S.Potten, 1983, 1994; N.A.Wright, 2000 a. oth.) построенная математическая модель исследована качественно и количественно.
Математическая модель кинетики кишечного эпителия может иметь не только теоретическое, но и прикладное значение; возможно ее применение для изучения действия различных режимов фракционного облучения на клеточную популяцию эпителия при рентгено-радиологических процедурах и аварийных ситуациях, связанных с облучением организма.
Цель работы. Целью данной работы было создание и исследование математической модели пострадиационного восстановления быстро обновляющейся клеточной популяции эпителия тонкой кишки. Для достижения данной цели были поставлены следующие задачи:
-
Построение математической модели динамики клеточной популяции в нормальном и пертурбационном состоянии с учетом процессов пролиферации, дифференциации и апоптоза.
-
Подбор параметров модели на основе экспериментальных данных, полученных для кишечного эпителия лабораторной мыши.
-
Качественное и количественное исследование построенной модели.
-
Обоснование возможного применения построенной модели для изучения действия различных режимов фракционного облучения на клеточную популяцию эпителия.
Методы исследования. В работе использованы методы теории дифференциальных уравнений, теории устойчивости, математической статистики и различные численные методы.
Положения, выносимые на защиту:
-
Математическая модель дозово-временной зависимости динамики клеточной популяции эпителия тонкой кишки в нормальном и пертурбационном состоянии, построенная на основе кинетического подхода с использованием аппарата дифференциальных уравнений.
-
Качественное и количественное исследование построенной модели. Решение задачи идентификации параметров модели на основе экспериментальных данных, полученных для кишечного эпителия лабораторной мыши.
-
Возможность применения построенной модели для изучения действия различных режимов фракционного облучения на клеточную популяцию эпителия.
Научная новизна работы. В отличие от уже существующих моделей в построенной модели учтены два механизма обратной связи (регуляция на уровне стволовых и зрелых клеток), что дает лучшее соответствие экспериментальным кривым. Кроме того, учтено наличие в криптах клоногенных клеток - транзитные клеіки 1-го поколения рассматриваются как клетки, способные проявлять клоногенные способности. Установлена связь между длительностью митотиче-ской задержки и уровнем выживаемости делящихся клеток. Построенная модель позволяет исследовать дозово-временную динамику апоптических и некротических клеток. Все результаты, изложенные в оригинальной части работы получены впервые и являются новыми.
Достоверность и обоснованность полученных результатов работы базируется на строгом аналитическом исследовании модели, а также на проведении проверки адекватности построенной модели на основе сопоставления с экспериментальными данными.
. і 4
Теоретическая и практическая значимость. Хотя работа носит теоретический характер, ее результаты имеют как теоретическую, так и практическую ценность.
Рассматриваемые проблемы представляют интерес для специалистов в области цитологии, гистологии, клеточной биологии, управления в медико-биологических системах (на клеточном и тканевом уровнях); специалистов, работающих в области клеточной и тканевой инженерии. Моделирование процессов, регулирующих клеточное деление и тканевый рост необходимо для понимания биофизических процессов в живой материи, а затем и в медицинской технике и клинической практике.
Опубликованные работы. По теме диссертации автором опубликованы 5 научных работ [1-5], список которых представлен в конце автореферата.
Апробация результатов. Основные итоги диссертационных исследований докладывались и обсуждались на 3-й Российской университетско-академической научно-практической конференции (Ижевск, 1997г.) и на XXXII научной конференции «Процессы управления и устойчивость» факультета ПМ-ПУ СПбГУ (Санкт-Петербург, 2001г.).
Структура и объем работы. Диссертационная работа состоит из введения, четырех глав, заключения и списка использованной литературы. Общий объем работы 138 страниц машинописного текста, 36 иллюстраций, 11 таблиц. Библиография включает 137 наименований.
